Interaksjoner og dosejustering av øvrige legemidler ved GLP-1-behandling

Sammendrag

Liraglutid har ifølge preparatomtalen svært lavt potensial for interaksjoner via CYP-enzymer (cytokrom P450). For semaglutid og tirzepatid beskriver preparatomtalene først og fremst effekter via forsinket ventrikkeltømming, og interaksjoner via CYP-enzymer eller transportproteiner er ikke studert [1, 2, 7]. Øvrig legemiddelbehandling påvirkes i hovedsak av fem mekanismer: forsinket ventrikkeltømming (lavere maksimal plasmakonsentrasjon, Cmax, og senere tid til topp, tmax, oftest uendret totaleksponering, størst ved oppstart og doseøkning), additiv glukosesenkning, additiv blodtrykkssenkning med volumeffekt, væsketap ved oppkast og diaré, samt vekttap med redusert matinntak [1, 2, 3].

Beslutningsregler som veier tyngst:

• Insulin og sulfonylurea: vurder behov og dose på nytt ved oppstart (ADA 2026, grad A) [4]. Preparatomtalene angir dosereduksjon og trinnvis insulinreduksjon. Klinisk signifikant hypoglykemi ble sett hos 10-14 prosent når tirzepatid ble lagt til sulfonylurea og hos 14-19 prosent når det ble lagt til basalinsulin [2]. I SUSTAIN 5 (randomisert studie av semaglutid som tillegg til basalinsulin ved type 2-diabetes) ble basalinsulin redusert med 20 prosent ved HbA1c på høyst 8,0 prosent [5]. Insulin må aldri seponeres raskt hos insulinavhengige pasienter (ketoacidose) [6, 7].
• Blodtrykkslegemidler og diuretika: semaglutid 2,4 mg senket systolisk blodtrykk med 4,95 mmHg mot placebo og tirzepatid med 7,4-10,6 mmHg ved døgnregistrering; dosen av loopdiuretika ved hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF) ble redusert med 17 prosent [8, 9, 10]. Planlegg nedtrapping, diuretika først.
• Levotyroksin: oral semaglutid økte total T4-eksponering med 33 prosent [11, 12]. Vekttap reduserer dessuten behovet [13, 14]. Kontroller TSH etter oppstart og ved større vektendring.
• Warfarin og digoksin: tettere kontroll av INR (international normalized ratio) ved oppstart (tirzepatid: også etter doseøkning); tilfeller med senket INR er rapportert for acenokumarol [3, 6].
• Litium: kasuistikker og en liten kohort viser toksisitet i enkelttilfeller; kontroller s-litium ved oppstart og dosetrinn [15, 16, 17].
• P-piller: tirzepatid senket Cmax for etinylestradiol med 59 prosent, men totaleksponeringen (AUC, areal under konsentrasjonskurven) med 20 prosent; EU-omtalen krever ingen justering [2]. Den britiske legemiddelmyndigheten MHRA anbefaler likevel tillegg av ikke-oral metode eller barrieremetode i fire uker etter oppstart og doseøkning [37].
• SGLT2-hemmere: dosen endres ikke, men risikoen for volumtap og ketoacidose øker når matinntaket faller [6, 18]. DPP-4-hemmere seponeres ved oppstart [4].

Bakgrunn: fem måter GLP-1-legemidlene påvirker øvrig behandling på

Produktinformasjonen for alle tre substansene beskriver at forsinket ventrikkeltømming kan påvirke opptaket av legemidler som gis peroralt [2, 6, 7]. En systematisk oversikt over 22 rapporter og seks preparatomtaler fant at Cmax sank og tmax ble forsinket for warfarin, p-piller, paracetamol, ACE-hemmere, statiner og digoksin, men at AUC og kliniske effektmål i hovedsak var uendret [1]. Oversikten tar utgangspunkt i at GLP-1-legemidler ikke gir interaksjoner via CYP-enzymer eller transportproteiner, og gransker derfor bare legemiddelopptaket, og de fleste studiene ble gjort på friske forsøkspersoner med engangsdoser [1]. Forkortelsene brukes i resten av teksten: Cmax er maksimal plasmakonsentrasjon, tmax er tiden til maksimal konsentrasjon og AUC er arealet under konsentrasjonskurven, det vil si totaleksponeringen.

Hvor lenge varer effekten på ventrikkeltømmingen?

Tirzepatid 5 mg som engangsdose senket Cmax for paracetamol med 50 prosent og forsinket tmax med én time. Etter fire ukedoser (5, 5, 8 og 10 mg) ble det ikke sett noen effekt på Cmax eller tmax, og AUC ble ikke påvirket [2]. Preparatomtalen angir at effekten er dose- og tidsavhengig og mest uttalt ved oppstart [2]. For semaglutid 2,4 mg ble det ikke sett noen klinisk relevant effekt på tømmingshastigheten etter 20 ukers behandling, noe som sannsynligvis skyldes toleranseutvikling; effekten av 7,2 mg er ikke undersøkt [3]. Liraglutid gir ifølge preparatomtalen en liten forsinkelse uten klinisk relevant forsinket opptak [7].

En gjennomgang av amerikanske etiketter i 2026 påpeker at ingen studie siden eksenatidprogrammet har prøvd et legemiddel med snever terapeutisk bredde ved mer enn ett doseringsskjema, at retningen på effekten ikke er ensartet (eksponeringen for tyroksin, atorvastatin og ramipril er i enkelte studier rapportert å øke), og at redusert eksponering derfor ikke bør forutsettes [21]. I praksis er den sikreste holdningen å behandle oppstart og hver doseøkning som kontrollpunkter.

Hvor mange kontrollpunkter gir opptrappingen?

Detaljert dosering og håndtering av glemte doser finnes i titrering og dosejustering av GLP-1-legemidler og oppstart i praksis.

Hva preparatomtalene angir for enkeltsubstanser

Tallene nedenfor stammer fra avsnitt 4.5 i de europeiske preparatomtalene; opplysningen om at dosen av metformin og SGLT2-hemmere kan fortsette uendret står i avsnitt 4.2. Preparatomtalene graderer ikke interaksjonene etter klinisk betydning. Legemiddelkortene for semaglutid, tirzepatid og liraglutid har egne interaksjonsavsnitt som utfyller sammenstillingen.

Legemidler med svært lav biotilgjengelighet (omkring 1 prosent) er ikke vurdert sammen med oral semaglutid [12]. Preparatomtalen for tirzepatid peker på legemidler der rask effekt er viktig, fordi risikoen for forsinket effekt da kan være betydelig [2].

Glukosesenkende legemidler

Sulfonylureaer og insulin: hypoglykemi

Samtlige preparatomtaler advarer mot økt hypoglykemirisiko når GLP-1-legemidler kombineres med sulfonylurea eller insulin, og angir at dosereduksjon bør vurderes ved oppstart [2, 6, 7, 22]. Ozempic, Rybelsus, Victoza og Mounjaro tilføyer at blodglukosemåling er nødvendig for å justere dosen av sulfonylurea og insulin, og at insulin bør reduseres trinnvis [2, 6, 12, 22].

Saxenda-studien viser at hypoglykemifrekvensen kan være høy selv med placebo hos insulinbehandlede, og derfor bør relative og absolutte tall ikke sammenlignes mellom studier. Studiene hadde ulike protokoller for insulintitrering og dosereduksjon.

Hva sier studiene om hvor mye insulin som bør reduseres?

I SUSTAIN 5 ble basalinsulinet redusert med 20 prosent ved oppstart hvis HbA1c ved screening var høyst 8,0 prosent, med mulig opptitrering fra uke 10 til 16. Sluttdosen i forhold til utgangsnivået var 0,90 for semaglutid 0,5 mg, 0,85 for 1,0 mg og 0,96 for placebo [5]. Blant pasienter med HbA1c på høyst 8,0 prosent var frekvensen av alvorlig eller bekreftet hypoglykemi 15,7, 46,5 og 9,9 hendelser per 100 pasientår for henholdsvis 0,5 mg, 1,0 mg og placebo. Hos dem med HbA1c over 8,0 prosent var frekvensene sammenlignbare (22,9, 21,2 og 18,6) [5]. Forfatterne mener at en større forebyggende insulinreduksjon enn 20 prosent kan være begrunnet ved overgangen fra 0,5 til 1,0 mg [5].

I SURPASS-5 ble tirzepatid lagt til titrert insulin glargin i 40 uker, og insulinet ble titrert mot målverdi under studien [23]. I en eksplorativ samlet subgruppeanalyse av SURPASS-5 og SURPASS-6 ble glargindosen redusert i alle undergrupper (alder, diabetesvarighet, HbA1c og glargindose ved oppstart) med lav forekomst av hypoglykemi, og hypoglykemien var vanligst hos yngre med HbA1c over 8,5 prosent og diabetesvarighet på minst ti år [24]. Noen forhåndsbestemt prosentvis insulinreduksjon ved oppstart er ikke redegjort for i de leste kildene.

I en retrospektiv journalgjennomgang fra en veteranklinikk (136 pasienter, gjennomsnittsalder 70,7 år, 97 prosent menn) fikk 57,3 prosent av insulinbrukerne minst én insulindosereduksjon og 14,6 prosent seponerte insulinet innen tolv måneder. Av sulfonylureabrukerne fikk 29,6 prosent en dosereduksjon og 38,9 prosent seponerte sulfonylureaen [25]. Materialet er lite og mangler kontrollgruppe, men viser at reduksjon og seponering er vanlig i praksis.

Arbeidsmodell for dosejustering (ekspertvurdering)

Preparatomtalene angir ingen eksakt prosentsats. Tabellen oppsummerer en rimelig praktisk holdning som bygger på studiene ovenfor og på preparatomtalenes generelle råd.

Retningslinjenivå: ADA anbefaler (grad A) at behovet for og dosen av legemidler med høyere hypoglykemirisiko, det vil si sulfonylureaer, glinider og insulin, vurderes på nytt når et nytt glukosesenkende legemiddel settes inn [4]. Preparatomtalene angir at dosereduksjon bør vurderes og at insulin bør reduseres trinnvis [2, 6]. Prosentsatsene i tabellen er ekspertvurdering. Opplysningen om at måltidsinsulindosen bør reduseres der inntaket er redusert følger av klinisk logikk og er ikke belagt i noen studie som er lest til denne teksten.

Behandlingsmålet må ses i forhold til pasientens situasjon. Hypoglykemi hos voksne og hurtigveiledningen for akutt håndtering beskriver utredning og behandling når hypoglykemi likevel oppstår. Pasienten bør få vite at risikoen er størst de første ukene og ved hver doseøkning, og at sykedagsregler gjelder (se nedenfor).

Type 1-diabetes og insulinavhengighet

Semaglutid, liraglutid og tirzepatid er ikke godkjent ved type 1-diabetes. Wegovy er ikke studert ved type 1-diabetes [3]. Preparatomtalene advarer om at ketoacidose er rapportert hos insulinavhengige pasienter etter rask seponering eller dosereduksjon av insulin når GLP-1-legemidler er startet, og semaglutid erstatter ikke insulin [6, 7]. Insulin må aldri seponeres for å «gi plass» til et GLP-1-legemiddel. Ved ketoacidose gjelder diabetisk ketoacidose: diagnostikk og behandling.

Metformin

Metformin kan fortsette uendret, og semaglutid endret ikke eksponeringen for metformin [2, 6]. Både metformin og GLP-1-legemidler gir gastrointestinale plager, og bivirkningene kan forventes å være additive; hvis plagene blir belastende, kan metformindosen reduseres midlertidig (ekspertvurdering). Metformin skal pauses ved dehydrering [26]; se gastrointestinale bivirkninger ved GLP-1-behandling for sykedagsregler.

DPP-4-hemmere

ADA fraråder (grad B) samtidig behandling med DPP-4-hemmere, for eksempel sitagliptin eller linagliptin, og GLP-1-legemidler eller tirzepatid, fordi DPP-4-hemmeren ikke gir noen ytterligere glukosesenkning utover den GLP-1-baserte behandlingen [4]. Ved oppstart av GLP-1-legemiddel er det derfor rimelig å seponere gliptinet (tidspunktet er ekspertvurdering).

SGLT2-hemmere

Preparatomtalene for Ozempic og Mounjaro angir at nåværende dose av SGLT2-hemmer kan fortsette uendret [2, 6]. Kombinasjonen er likevel farmakodynamisk additiv. Jardiance-omtalen angir at empagliflozin kan forsterke den diuretiske effekten av tiazid- og loopdiuretika og øke risikoen for dehydrering og hypotensjon, og at personer fra 75 år har større risiko for volumtap [18]. Samme omtale regner pasienter med begrenset matinntak eller alvorlig dehydrering og pasienter hvis insulindose reduseres blant dem som har høyere risiko for ketoacidose, og angir at behandlingen bør avbrytes midlertidig ved sykdom med væsketap [18].

Det betyr at en pasient som starter semaglutid eller tirzepatid og dermed reduserer både insulin og matinntak samtidig, står med tre risikofaktorer for euglykemisk ketoacidose. Se normoglykemisk ketoacidose. Praktiske tiltak er ketonmåling ved kvalme, oppkast eller magesmerter uavhengig av glukoseverdi og midlertidig seponering av SGLT2-hemmeren ved væsketap [18, 26].

Da GLP-1-legemidler ble lagt til SGLT2-hemmer i SUSTAIN 9, var ADA-klassifisert hypoglykemi 11,3 prosent mot 2,0 prosent med placebo (alvorlig hypoglykemi 0,7 prosent mot 0) [6]. Kardiovaskulær og renal nytte av GLP-1-legemidler var likeartet uavhengig av SGLT2-hemmer i en metaanalyse av tre studier, og alvorlige bivirkninger og alvorlig hypoglykemi skilte seg ikke [27]. Kohortstudier antyder lavere risiko for kardiovaskulære hendelser med kombinasjonen enn med bare den ene substansen, men evidensen har lav sikkerhet [28]. Kombinasjonen kan derfor beholdes når det foreligger indikasjon for begge, med en plan for væske og ketoner. Se også diabetesmedisiner utenom insulin og legemiddelbehandling ved type 2-diabetes.

Nedtrapping når vekten går ned

ADA angir at legemiddelbehandlingen kan måtte trappes ned ved vekttap eller bedrede levevaner, og at man i så fall først bør trappe ned de legemidlene som oftest gir bivirkninger, hypoglykemi og behandlingsbyrde og som mangler kardiovaskulær, renal eller metabol nytte [4]. Hit hører sulfonylureaer og i mange tilfeller insulin. Legemidler med dokumentert hjerte- og nyrenytte, som GLP-1-legemidler og SGLT2-hemmere, bør beholdes [4]. Remisjon av type 2-diabetes beskriver kriterier for når all glukosesenkende behandling kan seponeres.

flowchart TD
A["Planlagt oppstart av<br>GLP-1-legemiddel"] --> B["Behandles pasienten med<br>insulin eller sulfonylurea?"]
B -->|Ja| C["Reduser dosen ved oppstart<br>Trinnvis insulinreduksjon<br>Mål glukose daglig"]
B -->|Nei| D["Behandles pasienten med<br>blodtrykkslegemidler?"]
C --> D
D -->|Ja| E["Mål blodtrykk hjemme<br>ved hvert dosetrinn<br>Planlegg nedtrapping"]
D -->|Nei| F["Behandles pasienten med<br>litium, warfarin, digoksin,<br>levotyroksin eller<br>takrolimus?"]
E --> F
F -->|Ja| G["Ta baselineprøver<br>Kontroller oftere under<br>opptrappingen"]
F -->|Nei| H["Standard oppfølging<br>etter hvert dosetrinn"]
G --> H
H --> I["Gi sykedagsregler<br>for RAS-hemmere, diuretika,<br>NSAID, SGLT2-hemmere<br>og metformin"]

Figur: Legemiddelgjennomgang ved oppstart av GLP-1-legemiddel.

Blodtrykkslegemidler og diuretika

Hvor stor er blodtrykkseffekten?

Vektreduksjonen gir en blodtrykkssenkning som i flere studier har vært større enn det vekten alene tilsier. Preparatomtalen for semaglutid noterer at substansen senker systolisk blodtrykk i kliniske studier [3]. Tabellen oppsummerer de studiene som er mest nyttige for beslutninger om nedtrapping.

Studiene var ikke utformet for å prøve nedtrapping, så ingen studie angir hvilket blodtrykk som bør utløse en dosereduksjon. Deltakerne i SURMOUNT-1-delstudien hadde kontrollert blodtrykk ved oppstart [9]. Effekten på døgnblodtrykket var uavhengig av om deltakeren ble behandlet for hypertensjon [9], og Kennedy et al. fant at effekten ved hypertensjon var likeartet den i hele gruppen [8]. Forfatterne anfører at funnet delvis kan skyldes at blodtrykkslegemidler samtidig ble trappet ned [8].

Praktisk nedtrapping (ekspertvurdering)

Rekkefølgen som beskrives her er ikke en retningslinje, men en rimelig anvendelse av preparatomtalenes advarsler om hypotensjon, svimmelhet og dehydrering og av ADA-prinsippet om å trappe ned det som gir mest bivirkninger og minst nytte utover symptomkontroll [2, 4].

1. Mål hjemmeblodtrykk (liggende og stående hos eldre) før oppstart, ved hvert dosetrinn og etter hvert vekttap på 5-10 prosent.
2. Spør om svimmelhet ved oppreising, kollapsfølelse og redusert væskeinntak.
3. Reduser eller pause diuretika først hvis blodtrykket er lavt, væskeinntaket lite eller det forekommer oppkast og diaré.
4. Deretter reduseres legemidler som ikke har annen indikasjon enn hypertensjon, og til sist de med sterk indikasjon.
5. Behold legemidler med annen sterk indikasjon (etter hjerteinfarkt, ved hjertesvikt, albuminuri eller atrieflimmer) så lenge blodtrykket tillater det.

flowchart TD
A["Hjemmeblodtrykk ved<br>hvert dosetrinn"] --> B["Under individuelt mål<br>eller svimmelhet ved oppreising?"]
B -->|Nei| C["Behold regimet<br>Mål igjen ved neste dosetrinn"]
B -->|Ja| D["Er væskeinntaket lavt<br>eller er det oppkast<br>og diaré?"]
D -->|Ja| E["Pause diuretika,<br>RAS-hemmere og NSAID<br>midlertidig<br>Kontroller kreatinin"]
D -->|Nei| F["Reduser diuretika<br>i første rekke"]
E --> G["Gjeninnfør etter<br>24-48 timer<br>når inntaket er normalt"]
F --> H["Vedvarer lave verdier?"]
H -->|Ja| I["Reduser legemidler uten<br>annen sterk indikasjon"]
H -->|Nei| J["Kontroller etter<br>to til fire uker"]
I --> J

Figur: Forslag til håndtering av blodtrykkslegemidler under opptrapping.

Målverdier og valg av legemidler ved diabetes beskrives i hypertensjon ved diabetes og generell håndtering i hypertensjon. Hjertesviktbehandling beskrives i farmakologisk behandling ved hjertesvikt og diuretika.

Sykedagsregler

PAUSE-konsensus (26 klinikere) var enig om at RAS-hemmere, diuretika, NSAID, SGLT2-hemmere og metformin skal pauses midlertidig ved tegn til volumtap, at insulin, sulfonylurea og glinider bare skal pauses ved lav glukose (med 10-20 prosent mer insulin ved høy glukose), og at legemidlene gjeninnsettes 24-48 timer etter at symptomene har gått over og spisingen er normal [26]. Hos pasienter på GLP-1-legemidler kan oppkast, diaré og lavt væskeinntak ved gastrointestinale bivirkninger gjøre at sykedagsreglene må brukes. Hele håndteringen finnes i gastrointestinale bivirkninger ved GLP-1-behandling, og pasientinstruksen som kan deles ut finnes i glemt dose, sykdom og operasjon. Beregn eGFR med CKD-EPI 2021 ved mistanke om nyrepåvirkning. Se også akutt nyreskade.

Skjoldbruskkjertelhormon: levotyroksin

To uavhengige mekanismer påvirker levotyroksinbehandlingen. Den første er farmakokinetisk og gjelder oral semaglutid. Den andre er vekttap og gjelder alle GLP-1-legemidler.

Oral semaglutid øker tyroksineksponeringen

Preparatomtalen for Rybelsus og Wegovy tabletter angir at total tyroksineksponering (AUC, justert for endogene nivåer) økte med 33 prosent etter en engangsdose levotyroksin, mens Cmax var uendret. Overvåking av tyreoideaparametere bør vurderes når oral semaglutid gis sammen med levotyroksin [3, 12]. Resultatet stammer fra en studie på 45 friske personer som fikk levotyroksin 600 µg som engangsdose, alene eller sammen med absorpsjonsforsterkeren SNAC (et natriumkaprylatderivat) 300 mg eller oral semaglutid 14 mg ved steady state. SNAC alene påvirket ikke total T4-eksponering, så effekten skyldes semaglutid og ikke hjelpestoffet [11]. Resultatet er fra friske forsøkspersoner som tok én enkelt dose levotyroksin, og det mangler studier av pasienter med behandlet hypotyreose. Injeksjonspreparatene (Ozempic, Wegovy-penn, Mounjaro, Saxenda, Victoza) har ingen tilsvarende opplysning i avsnitt 4.5 [2, 6, 7].

Oral semaglutid skal tas fastende med høyst et halvt glass vann, med minst 30 minutters ventetid før mat, drikke eller andre legemidler [12]. Fordi levotyroksin også tas fastende, oppstår et praktisk dilemma, og rekkefølgen mellom preparatene er ikke studert. Et konkret forslag (ekspertvurdering): ta oral semaglutid fastende med høyst 120 mL vann, vent minst 30 minutter og ta deretter levotyroksin etter dets egne anvisninger. Et alternativ er å flytte levotyroksin til kvelden, på et fast tidspunkt alle dager. Uansett skjema bør tidspunktet holdes konstant, og TSH måles etter 6-8 uker.

Vekttap reduserer levotyroksinbehovet

Levotyroksindosen følger fettfri masse bedre enn total kroppsvekt: hos 75 pasienter med differensiert tyreoideakreft var korrelasjonen med fettfri masse r = 0,667 og med fettmasse r = 0,26 [13]. Etter fedmekirurgi sank gjennomsnittsdosen fra 130,6 til 116,2 µg/dag hos 93 hypotyreosepasienter. Dosen ble redusert hos 47, var uendret hos 34 og ble økt hos 12 med autoimmun tyreoiditt, der resterende tyreoideafunksjon avtok parallelt [14]. I en større prospektiv kohort (1 030 pasienter) reduserte 56,1 prosent av dem som hadde gjennomgått sleeve-operasjon (gastric sleeve) dosen sin etter tre år [20].

For GLP-1-legemidler finnes det få direkte data. En kasuistikk viser TSH-suppresjon som krevde 25 prosents reduksjon av levotyroksindosen etter oppstart av semaglutid hos en pasient som hadde fått fjernet skjoldbruskkjertelen [29]. En kohortstudie på 5 370 matchede pasienter (gjennomsnittsalder 73,2 år) på stabil levotyroksindose fant at TSH ble kontrollert hos cirka 83 prosent innen ett år etter oppstart av GLP-1-legemiddel og at tidspunktet (130,5 dager) var det samme som etter oppstart av SGLT2-hemmer. Forfatterne konkluderer med at TSH-oppfølgingen ikke tilpasses forventet vektrelatert doseendring [30]. Tidspunktet for kontroll er dermed ikke innarbeidet.

Se hypotyreose, tyreoideastatus: prøvepanel, tyreoideafarmakologi og levotyroksin.

Legemidler med snever terapeutisk bredde

Mounjaro-omtalen anbefaler overvåking av pasienter på perorale legemidler med snever terapeutisk bredde, særlig ved oppstart og etter doseøkning, med warfarin og digoksin som eksempler [2]. Samme prinsipp gjelder i praksis for semaglutid, der omtalene også angir tettere INR [6]. Grunnlaget er svakt: studiene er små og oftest gjort med engangsdoser på friske [1].

Warfarin

Semaglutid endret ikke AUC eller Cmax for R- og S-warfarin etter en engangsdose på 25 mg, og INR ble ikke klinisk relevant påvirket. Tilfeller med senket INR er likevel rapportert ved samtidig behandling med acenokumarol og semaglutid, og tettere INR anbefales ved oppstart av semaglutid hos pasienter på warfarin eller andre kumariner [6, 12]. For liraglutid finnes det ingen interaksjonsstudie, og interaksjon med legemidler med dårlig løselighet eller snever terapeutisk bredde kan ikke utelukkes, så INR bør kontrolleres oftere ved oppstart [7]. For tirzepatid angis overvåking etter oppstart og doseøkning [2]. Den systematiske oversikten konkluderer med at dosejustering trolig ikke er nødvendig [1].

I tillegg til absorpsjonen påvirkes INR av forhold GLP-1-legemidlene endrer indirekte: matinntak og dermed K-vitamintilførsel, oppkast og diaré, samt vekttap (ekspertvurdering). Praktisk forslag: kontroller INR én og to uker etter oppstart og etter hver doseøkning til verdiene er stabile, deretter etter vanlig rutine. Se warfarinbehandling og warfarin. For direktevirkende orale antikoagulantia, for eksempel apixaban, redegjør de leste preparatomtalene ikke for noen interaksjon, og ingen studier er identifisert; dosering og nyrefunksjon beskrives i antikoagulantia: hurtigveiledning.

Digoksin

Semaglutid endret ikke eksponeringen for digoksin [6, 12]. Liraglutid senket digoksin-AUC med 16 prosent og Cmax med 31 prosent etter engangsdose [7], og alle studerte konsentrasjoner lå innenfor det terapeutiske området [1]. Oversikten foreslår konsentrasjonskontroll ved oppstart, særlig ved nedsatt nyrefunksjon [1]. Dehydrering med nyrepåvirkning og hypokalemi ved oppkast øker risikoen for digitalistoksisitet; se digitalis: arytmier og toksisitet, S-digoksin og digoksin.

Litium

Det finnes ingen kontrollerte data eller farmakokinetiske studier. Grunnlaget er kasuistikker og en liten retrospektiv kohort.

• Al-Soleiti et al. beskriver tre pasienter på stabil behandling med depotlitium som startet semaglutid. To fikk litiumforgiftning (litiumkonsentrasjon 1,8 og 2,1 mmol/L) uten endring av nyrefunksjonen eller annen medisinering; hos den tredje reduserte en forebyggende dosereduksjon toksisiteten, men konsentrasjonene ble likevel høyere enn forventet. Mekanismene er uklare. Dehydrering og redusert inntak forelå hos den første pasienten, men serumnatrium og urea var normale hos to [15].
• Burson og Leung rapporterer litiumforgiftning (1,7 mEq/L, tilsvarende 1,7 mmol/L) etter bytte fra semaglutid til tirzepatid, uten endring av nyrefunksjon, hydrering eller annen medisinering. Forfatterne vurderer interaksjonen som sannsynlig ifølge Drug Interaction Probability Scale og påpeker at tirzepatid kanskje øker litiumabsorpsjonen [16].
• Al-Soleiti et al. angir litiums terapeutiske område til 0,6-1,2 mmol/L, med toksisitet vanligvis fra 1,3 mmol/L. Intervallet stammer fra en amerikansk kasuistikkserie og er bredere enn vedlikeholdsmålet som er angitt i S-litium (vanligvis 0,4-0,8 mmol/L); målnivået avgjøres av behandlende enhet og lokale retningslinjer, og svenske målnivåer ifølge FASS eller Janusinfo inngår ikke i grunnlaget. Volumtap, natriummangel og redusert glomerulær filtrasjon øker konsentrasjonen, det samme gjør NSAID, ACE-hemmere, angiotensinreseptorblokkere og tiaziddiuretika [15]. Oppkast, diaré og redusert væskeinntak under GLP-1-behandling kan gi volum- og natriumtap (ekspertvurdering).
• Rescalli et al. fulgte 23 litiumbehandlede voksne etter oppstart av tirzepatid. Etter 12 uker hadde litiumkonsentrasjonen økt med i gjennomsnitt 0,08 mmol/L (p = 0,030), kreatinin og eGFR var uendret, to pasienter hadde litium over 1,2 mmol/L og én av dem fikk symptomgivende toksisitet og avbrøt tirzepatid [17]. Materialet er retrospektivt, fra ett enkelt senter og uten kontrollgruppe.
• En oversikt fra 2026 teller seks separate rapporter siden 2025 om litiumstigning eller toksisitet etter oppstart, bytte eller doseøkning, og angir at sikkerhetskomiteen PRAC i Det europeiske legemiddelbyrået i juni 2026 åpnet et signal om en interaksjon som gir økte litiumkonsentrasjoner. Oversikten vurderer at forsinket ventrikkeltømming endrer absorpsjonshastigheten, men ikke er vist å endre totaleksponeringen, at vekttap gir en varig, men kvantitativt utilstrekkelig reduksjon av litiumclearance, og at mønsteret delvis kan skyldes rapporteringsskjevhet, det vil si at tilfeller rapporteres oftere når oppmerksomheten er høy [31].
• Jardiance-omtalen angir motsatt retning for SGLT2-hemmere: empagliflozin kan øke renal litiumutskillelse og senke litiumkonsentrasjonen, og litium skal kontrolleres oftere etter oppstart og doseendring [18]. Hos en pasient som bruker både GLP-1-legemiddel og SGLT2-hemmer kan litiumkonsentrasjonen derfor bevege seg i begge retninger (ekspertvurdering).

Kombinasjonen kan være rimelig med forsiktighet [15]. Kasuistikkserien foreslår baselinemåling av nyrefunksjon, natrium og litium før oppstart, tettere litiumkontroll ved oppstart og doseendring, informasjon til pasienten om toksisitetssymptomer og væskeinntak, og forebyggende dosereduksjon hos pasienter med høye konsentrasjoner [15]. Al-Soleiti et al. påpeker at alle studiene i den systematiske oversikten [1] gjaldt hurtigfrisettende preparater og at depotpreparater kan ha annen farmakokinetikk, og at det er uklart hvordan en forsinket tmax påvirker tolkningen av den standardiserte 12-timersprøvetakingen; i kasuistikkserien var samtlige pasienter på depotlitium [15]. Et praktisk forslag (ekspertvurdering): s-litium før oppstart, etter én og to uker, og etter hver doseøkning til stabil dose; vær spesielt oppmerksom ved bytte mellom ulike GLP-1-legemidler. Se litiumforgiftning, S-litium og bipolar sykdom.

Antiepileptika

Ingen enkeltstudie har prøvd farmakokinetikken for antiepileptika sammen med GLP-1-legemidler i de kildene som er lest. En scoping-oversikt fra 2026 angir at forsinket ventrikkeltømming kan endre tidspunktet for opptak av antiepileptika, men at totaleksponeringen i de fleste tilfeller ser ut til å være uendret, og at data om legemiddelbivirkninger ikke viser økt risiko for forverret anfallskontroll [32]. En retrospektiv kohortstudie (8 688 matchede par) fant lavere risiko for anfallsresidiv med GLP-1-legemidler mot andre glukosesenkende legemidler (HR 0,82; 95 % KI 0,78-0,86), men forfatterne understreker at funnet er hypotesegenererende [33]. I en mindre kohort (610 matchede pasienter med epilepsi, type 2-diabetes og fedme) var oppstart av GLP-1-legemidler ikke forbundet med dårligere anfallskontroll (HR 0,92; 95 % KI 0,68-1,23) [34].

Praktisk (ekspertvurdering): kontroller serumkonsentrasjonen av antiepileptika der det er etablert, for eksempel karbamazepin, ved oppstart og dosetrinn. Vær særlig oppmerksom på oppkast som fører til at doser ikke blir tatt opp. Depotpreparater av antiepileptika er ikke studert sammen med GLP-1-legemidler i de leste kildene (ekspertvurdering). Se antiepileptika og epileptiske anfall og epilepsi hos voksne.

Takrolimus og andre immunsuppressiver

I en liten studie på fem nyretransplanterte fikk pasientene liraglutid. Takrolimus-AUC ble redusert, mens dalverdiene var uendret, og det ble ikke notert endringer av takrolimusdoser eller avstøting [1]. Oversikten anbefaler konsentrasjonskontroll til flere data foreligger [1].

Hormonelle legemidler

P-piller

For kombinerte p-piller og tirzepatid ble Cmax for etinylestradiol senket med 59 prosent, men AUC med 20 prosent, med tmax forsinket 4 timer. Norelgestromins Cmax sank 55 prosent og AUC 23 prosent. EU-omtalen vurderer at reduksjonen etter en engangsdose ikke er klinisk relevant og krever ingen dosejustering [2]. Semaglutid og liraglutid påvirket ikke kombinerte p-piller klinisk relevant [6, 7]. Siden resultatene gjelder én enkelt dose, er kunnskapen om forholdene ved gjentatt dosering begrenset.

Den britiske legemiddelmyndigheten MHRA har gått lenger enn EU-omtalen og anbefaler for kvinner som behandles med Mounjaro i Storbritannia ikke-oral metode eller tillegg av barrieremetode, særlig i de fire ukene etter oppstart og etter hver doseøkning av tirzepatid [37]; detaljene, inkludert gestagenpreparater, ikke-orale alternativer og planlagt graviditet, står i GLP-1-legemidler, graviditet, prevensjon og fertilitet. Oppkast og alvorlig diaré gjør opptaket av p-piller usikkert uavhengig av substans. Generell prevensjonsveiledning finnes i antikonsepsjon og rådgivning om prevensjon.

Menopausal hormonbehandling, gestagener og kortikosteroider

En hypotesegenererende oversikt fra 2026 om tirzepatid og orale gestagener konstaterer at farmakokinetiske data mangler for gestagener som brukes ved gynekologiske sykdommer eller som endometriebeskyttelse ved menopausal hormonbehandling, at funn med én p-pillesammensetning ikke automatisk kan overføres, og at risikoen, hvis den finnes, ville være størst ved oppstart og opptrapping. Interaksjonen vurderes som biologisk rimelig, men ubevist [35].

Legemidler som krever rask eller nøyaktig tidsstyrt absorpsjon kan påvirkes. To små observasjoner med eksenatid tyder på at tidsstyrte steroider kan påvirkes: en pasient på hydrokortison fikk symptomer på hypokortisolisme etter oppstart, og hydrokortisons Cmax og tmax normaliserte seg først da eksenatid ble flyttet til 1,5 timer etter måltidet; hos to av sju pasienter på GLP-1-legemidler ble deksametasonhemmingstesten falsk positiv [1]. Ved mistanke om Cushings syndrom bør testen derfor gjøres om uten GLP-1-legemiddel, eller tolkes med forsiktighet når den forhåndsvurderte sannsynligheten er lav [1]. Begge observasjonene er svært små materialer med eldre GLP-1-legemidler.

Orale preparater av semaglutid

Rybelsus og Wegovy tabletter (fra 1,5 mg til 25 mg) skiller seg fra injeksjonene ved inntaksreglene. Tabletten tas fastende etter minst åtte timer, svelges hel med høyst 120 mL vann, og pasienten skal vente minst 30 minutter før mat, drikke eller andre perorale legemidler. Ved kortere ventetid reduseres opptaket av semaglutid [3, 12]. Semaglutids eksponering sank med 34 prosent (AUC) og 32 prosent (Cmax) når det ble gitt samtidig med fem andre tabletter. Omeprazol endret ikke eksponeringen [12]. Opptaket er svært variabelt, og 2-4 prosent av pasientene får ingen eksponering [12]. Oral semaglutid har dermed flere praktiske konflikter med annen peroral medisinering enn injeksjonene. Nye orale preparater beskrives i nye legemidler mot fedme.

Øvrige kombinasjoner

Særlige situasjoner

Retinopati og insulin

Preparatomtalen for Ozempic angir at risikoen for komplikasjoner av diabetesretinopati er observert hos pasienter med retinopati som behandles med insulin og semaglutid; pasientene skal følges nøye [6]. Se diabetesretinopati: screening, klassifisering og behandling.

Nyresvikt

Dehydrering som følge av kvalme, oppkast og diaré kan i sjeldne tilfeller forverre nyrefunksjonen, og tirzepatidomtalen fremhever særlig eldre [2, 6]. Legemidler som bare delvis utskilles via nyrene kan akkumuleres. Se legemiddeldosering ved nyresvikt og beregn kreatininclearance med Cockcroft-Gault.

Før operasjon

Forsinket tømming kan gi aspirasjonsrisiko ved anestesi eller dyp sedering [2, 6]. Håndteringen, inkludert håndtering av insulin og SGLT2-hemmere, beskrives i GLP-1-legemidler før operasjon og diabetes ved faste og før operasjon.

Avslutning eller opphold

Interaksjonene er reversible, og dosebehovet vender når behandlingen avsluttes. Etter seponering av tirzepatid i SURMOUNT-4 steg systolisk blodtrykk med 6,8-10,4 mmHg og HbA1c med 0,14-0,35 prosentenheter, mer jo større vektøkningen var [36]. Det betyr at tidligere nedtrappet insulin, sulfonylurea og blodtrykkslegemidler ofte må gjeninnføres. Se avslutning og opphold i GLP-1-behandling.

Kunnskapshull og omstridte punkter

• Ingen prospektiv studie har prøvd hvordan insulin og sulfonylurea best trappes ned ved oppstart av GLP-1-legemidler ved fedme; prosentsatser er ekspertvurdering.
• Retningen på endringen i absorpsjon er ikke ensartet [21], og de fleste studiene gjelder friske personer med engangsdose [1].
• Den kliniske betydningen av litiumtilfellene er uklar. Mekanismen kan være dehydrering, men hos flere pasienter fantes ingen slike tegn [15, 16].
• Levotyroksininteraksjonen er bare belagt for oral semaglutid, og det mangler data hos behandlede hypotyreosepasienter [11].
• Interaksjoner med direktevirkende orale antikoagulantia og antiepileptika er i praksis ikke studert, og immunsuppressiver er bare studert i en liten studie på fem nyretransplanterte [1, 32].
• Effekten av semaglutid 7,2 mg på ventrikkeltømmingen er ikke undersøkt [3].
• Klassifiseringen av alvorlighetsgrad i svenske interaksjonsdatabaser inngår ikke i grunnlaget.

Praktisk legemiddelgjennomgang ved oppstart og oppfølging

Tilgjengelighet i Sverige og kilder for interaksjonsvurdering

Wegovy, Ozempic, Mounjaro, Saxenda og Victoza har sentralt godkjente preparatomtaler som gjelder i Sverige. Tilgjengelighet, subsidiering og forskrivningsvilkår endres ofte; kontroller gjeldende status hos det svenske Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) og Läkemedelsverket. Forskrivning og subsidiering beskrives i GLP-1-legemidler i Sverige. Interaksjonsdatabasen SFINX i Janusinfo brukes for den enkelte pasients fullstendige legemiddelliste. Denne sammenstillingen bygger på de europeiske preparatomtalene og publisert litteratur, og SFINX' klassifisering av GLP-1-legemidlene inngår ikke i grunnlaget. Legemiddelkortene for semaglutid, tirzepatid og liraglutid har egne interaksjonsavsnitt som utfyller denne sammenstillingen. Generelle prinsipper finnes i legemiddelinteraksjoner. Valget mellom preparatene beskrives i valg av GLP-1-legemiddel ved fedme, og kontraindikasjoner og øvrige bivirkninger i kontraindikasjoner, forsiktighet og øvrige bivirkninger.

Kilder

1. Calvarysky B, Dotan I, Shepshelovich D et al. Drug-Drug Interactions Between Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists and Oral Medications: A Systematic Review. Drug Saf 2024. PMID: 38273155
2. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Mounjaro (tirzepatid), produktresumé. Läst 2026-10-29.
3. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Wegovy (semaglutid, injektion och tabletter), produktresumé. Läst 2026-10-29.
4. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care 2026. PMID: 41358900
5. Rodbard HW, Lingvay I, Reed J et al. Semaglutide Added to Basal Insulin in Type 2 Diabetes (SUSTAIN 5): A Randomized, Controlled Trial. J Clin Endocrinol Metab 2018. PMID: 29688502
6. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Ozempic (semaglutid), produktresumé. Läst 2026-10-29.
7. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Saxenda (liraglutid), produktresumé. Läst 2026-10-29.
8. Kennedy C, Hayes P, Cicero AFG et al. Semaglutide and blood pressure: an individual patient data meta-analysis. Eur Heart J 2024. PMID: 39217502
9. de Lemos JA, Linetzky B, le Roux CW et al. Tirzepatide Reduces 24-Hour Ambulatory Blood Pressure in Adults With Body Mass Index ≥27 kg/m2: SURMOUNT-1 Ambulatory Blood Pressure Monitoring Substudy. Hypertension 2024. PMID: 38314555
10. Shah SJ, Sharma K, Borlaug BA et al. Semaglutide and diuretic use in obesity-related heart failure with preserved ejection fraction: a pooled analysis of the STEP-HFpEF and STEP-HFpEF-DM trials. Eur Heart J 2024. PMID: 38739118
11. Hauge C, Breitschaft A, Hartoft-Nielsen ML et al. Effect of oral semaglutide on the pharmacokinetics of thyroxine after dosing of levothyroxine and the influence of co-administered tablets on the pharmacokinetics of oral semaglutide in healthy subjects. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2021. PMID: 34289755
12. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Rybelsus (oral semaglutid), produktresumé. Läst 2026-10-29.
13. Santini F, Pinchera A, Marsili A et al. Lean body mass is a major determinant of levothyroxine dosage in the treatment of thyroid diseases. J Clin Endocrinol Metab 2005. PMID: 15483074
14. Fierabracci P, Martinelli S, Tamberi A et al. Weight Loss and Variation of Levothyroxine Requirements in Hypothyroid Obese Patients After Bariatric Surgery. Thyroid 2016. PMID: 26895690
15. Al-Soleiti M, Leung JG, Mubaydeen T et al. Lithium Toxicity and Altered Clearance Following Initiation of Semaglutide in Patients With Bipolar Disorder: A Case Series and Literature Review. J Clin Psychopharmacol 2025. PMID: 40999647
16. Burson JR, Leung JG. Lithium toxicity following a change from semaglutide to tirzepatide for weight loss management. Ment Health Clin 2026. PMID: 41646202
17. Rescalli MB, Fagiolini A, Carmellini P et al. Tirzepatide Initiation in Lithium-Treated Bipolar Disorder: Renal Biomarker Trajectories and Lithium Safety Signals Over 12 Months in a Real-World Cohort. Hum Psychopharmacol 2026. PMID: 42803597
18. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Jardiance (empagliflozin), produktresumé. Läst 2026-10-29.
19. Lapi F, Azoulay L, Yin H et al. Concurrent use of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers with non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: nested case-control study. BMJ 2013. PMID: 23299844
20. Barzin M, Molavizadeh D, Mahdavi M et al. Thyroid Hormone Replacement Dosing after Bariatric Surgery in Patients with Primary Hypothyroidism And Severe Obesity: Tehran Obesity Treatment Study. Thyroid 2024. PMID: 39155815
21. Chung JY. Motility-mediated drug interactions with GLP-1 receptor agonists: labeled evidence and a framework for quantitative assessment. Transl Clin Pharmacol 2026. PMID: 42846711
22. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Victoza (liraglutid), produktresumé. Läst 2026-10-29.
23. Dahl D, Onishi Y, Norwood P et al. Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: The SURPASS-5 Randomized Clinical Trial. JAMA 2022. PMID: 35133415
24. Bajaj HS, Billings LK, Sharma P et al. Tirzepatide as an Add-on for Participants with Inadequate Glycemic Control Using Basal Insulin: Pooled Subgroup Analysis of SURPASS-5 and -6. Diabetes Ther 2026. PMID: 41961454
25. Herron E, Cencetti J, Matis J. Reducing or Discontinuing Insulin or Sulfonylurea When Initiating a Glucagon-like Peptide-1 Agonist. Fed Pract 2024. PMID: 38835925
26. Watson KE, Dhaliwal K, Robertshaw S et al. Consensus Recommendations for Sick Day Medication Guidance for People With Diabetes, Kidney, or Cardiovascular Disease: A Modified Delphi Process. Am J Kidney Dis 2023. PMID: 36470530
27. Neuen BL, Fletcher RA, Heath L et al. Cardiovascular, Kidney, and Safety Outcomes With GLP-1 Receptor Agonists Alone and in Combination With SGLT2 Inhibitors in Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Circulation 2024. PMID: 39210781
28. Colombijn JMT, de Leijer JF, Visseren FLJ et al. Effectiveness and safety of combining SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists in individuals with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Diabetologia 2026. PMID: 41117973
29. Wilcox L, Van Dril E. Suppressed thyroid stimulating hormone levels after initiation of a subcutaneous glucagon-like peptide-1 receptor agonist in a post-thyroidectomy patient managed with levothyroxine case report. J Am Pharm Assoc 2024. PMID: 38992739
30. Chen Y, Du F, Singh Ospina NM et al. Patterns of TSH test after GLP-1 RAs initiation in patients on levothyroxine: a trial emulation study. J Clin Endocrinol Metab 2026. PMID: 41902399
31. Cotrik E, da Silva AG, Soares JC. Lithium and GLP-1-based therapies in bipolar disorder: an emerging pharmacovigilance signal and monitoring considerations. Int Clin Psychopharmacol 2026. PMID: 42542974
32. Pinto LF, Guerreiro CAM. GLP-1 receptor agonists in people with epilepsy: A scoping review of clinical data, safety, and therapeutic implications. Seizure 2026. PMID: 42202441
33. AbuAlrob MA, Hussein A, Abdellatif R et al. Seizure recurrence after GLP-1 receptor agonist initiation in adults with epilepsy. Epilepsia 2026. PMID: 41251033
34. Son H, Hwang I, Lee SW, Kim Y. Safety and Efficacy of GLP-1 Receptor Agonists in Adults With Epilepsy, Obesity, and Type 2 Diabetes. Ann Clin Transl Neurol 2026. PMID: 42563258
35. Viana DPDC, Invitti AL, Jacobsen L, Schor E. Tirzepatide and oral progestogens: A hypothesis-generating review of a biologically plausible pharmacokinetic interaction in gynaecologic disease control and menopausal hormone therapy. Maturitas 2026. PMID: 42721915
36. Horn DB, Linetzky B, Davies MJ et al. Cardiometabolic Parameter Change by Weight Regain on Tirzepatide Withdrawal in Adults With Obesity: A Post Hoc Analysis of the SURMOUNT-4 Trial. JAMA Intern Med 2026. PMID: 41284285
37. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). Women on skinny jabs must use effective contraception, MHRA urges in latest guidance. 2025.