GLP-1-legemidler, graviditet, amming, prevensjon og fertilitet

Sammendrag

Legemidler basert på glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) (semaglutid, tirzepatid, liraglutid) skal ikke brukes under graviditet, og vektreduksjonen kan gjenopprette eggløsningen hos kvinner med fedme og polycystisk ovariesyndrom (PCOS). Rådgivning om prevensjon, planlagt opphold og beredskap for utilsiktet eksponering hører derfor med til enhver forskrivning til fertile kvinner.

• Opphold før planlagt graviditet: preparatomtalen for Wegovy og Ozempic (semaglutid) angir minst 2 måneder, for Mounjaro (tirzepatid) minst 1 måned. Saxenda (liraglutid) angir seponering når graviditet ønskes, uten angitt intervall. Forskjellen følger halveringstidene (omtrent 1 uke, 5 dager henholdsvis 13 timer) [1-4].
• Prevensjon: semaglutid og liraglutid påvirker ikke orale prevensjonsmidler klinisk relevant. Tirzepatid reduserte i en engangsdosestudie maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) for etinylestradiol med 59 prosent, men arealet under kurven (AUC) med bare 20 prosent. EU-preparatomtalen krever ingen tiltak, mens den britiske legemiddelmyndigheten Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), det britiske selskapet Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare (FSRH) og de amerikanske preparatomtalene anbefaler ikke-oral prevensjon eller tillegg av barrieremetode i 4 uker etter oppstart og etter hver doseøkning [4-8, 10].
• Utilsiktet eksponering: kohortstudier og en systematisk oversikt viser ingen konsistent økning av store medfødte misdannelser, men estimatene er upresise og kontrollgruppene er ulike [11-16]. Behandlingen skal avbrytes umiddelbart ved positiv graviditetstest. Etter en tolkning av datagrunnlaget er eksponeringen i seg selv ingen indikasjon for å fraråde graviditeten.
• Etter seponering: vektgjenvinning er forventet (omtrent to tredjedeler av tapt vekt innen ett år etter semaglutid). I to observasjonelle kohortstudier hadde kvinner som sluttet før eller tidlig i graviditeten større vektøkning og mer svangerskapsdiabetes enn matchede kontroller uten GLP-1. Hypertensive svangerskapskomplikasjoner var vanligere i den ene studien (Maya) og keisersnitt i den andre (Yu) [17, 18, 34, 35].
• Fertilitet: vektreduksjon før graviditet øker sjansen for spontan graviditet, men effekten på levendefødte etter in vitro-fertilisering (IVF) er usikker, og for eldre pasienter må gevinsten veies mot tiden som går med [28-33].
• Amming: preparatomtalene for semaglutid og liraglutid fraråder, mens EU-teksten for tirzepatid angir at bruk kan vurderes. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) anbefaler delt beslutning og fraråder ved for tidlig fødte og nyfødte [1-4, 9, 19].

Bakgrunn: hvorfor spørsmålet oppstår

Bruken av inkretinbaserte legemidler har økt raskt blant kvinner i fertil alder, ved fedme, type 2-diabetes og PCOS, og utilsiktet eksponering tidlig i graviditeten blir stadig vanligere [15, 21]. Tre mekanismer gjør at reproduksjonsspørsmål oppstår allerede ved oppstart:

1. Legemidlene reduserer vekten kraftig og dermed ofte anovulasjonen. Oversikter beskriver uplanlagte graviditeter hos kvinner som tidligere hadde oligomenoré og ufrivillig barnløshet [20]. Kvinner og forskrivere kan derfor feilvurdere behovet for prevensjon.
2. Legemidlene kan påvirke absorpsjonen av orale legemidler gjennom forsinket magesekktømming, og oppkast og diare er svært vanlige bivirkninger, særlig under doseøkning [1, 4, 7].
3. Halveringstidene er lange. Semaglutid finnes fortsatt i sirkulasjonen omtrent 7 uker etter siste dose på 2,4 mg [1]. Oppholdet før unnfangelse må derfor planlegges i måneder, ikke dager.

Forskrivning av vektbehandling er beskrevet i legemiddelbehandling av fedme, fedme og medisinsk vektbehandling og i søsterartikkelen om oppstart av GLP-1-behandling. Legemidlene er beskrevet i monografiene for semaglutid, tirzepatid og liraglutid.

Hva preparatomtaler og retningslinjer sier

Substansene sammenlignet

Tabellen oppsummerer de reproduksjonsrelevante opplysningene i de gjeldende EU-preparatomtalene. Legemidlene er sentralt godkjent og dermed gyldige i Sverige.

Preklinisk bakgrunn: dyredata utelukker ikke fosterskade, men er vanskelige å tolke. Semaglutid ga embryotoksisitet og skjelett- og karmisdannelser hos rotte ved klinisk relevante eksponeringer. Forklaringen antas å være forstyrret næringstilførsel via plommesekken, en mekanisme som vurderes som usannsynlig hos mennesker og primater, men direkte fostereffekt kan ikke utelukkes. Hos kanin og cynomolgusape økte fostertapet noe ved samtidig vekttap hos moren på opptil 16 prosent, og preparatomtalen lar det stå åpent om redusert matinntak eller selve substansen lå bak [1]. Tirzepatid ga veksthemming og misdannelser hos rotte ved eksponeringer under høyeste humane dose, bare ved doser som var toksiske for moren [4].

Myndigheter og selskaper sammenlignet

EU-teksten for tirzepatid skiller seg altså fra britisk og amerikansk tekst i spørsmålet om orale prevensjonsmidler. En gjennomgang av farmakokinetiske interaksjoner konkluderer med at tirzepatid er den eneste substansen i gruppen med et klinisk signal på absorpsjonen av orale prevensjonsmidler [23]. Det er ikke identifisert noen svensk nasjonal retningslinje spesifikk for GLP-1 og graviditet i gjennomgangen. Janusmed fosterpåverkan og Janusmed amning (Region Stockholm) er de svenske oppslagsverkene for enkeltsubstanser, og klassifiseringen av semaglutid, tirzepatid og liraglutid bør kontrolleres der ved forskrivning.

Prevensjon under behandling

Farmakokinetikk

Den eneste interaksjonsstudien for tirzepatid og p-piller som FSRH-gjennomgangen identifiserte, ga en engangsdose tirzepatid 5 mg sammen med en kombinasjons-p-pille (etinylestradiol 0,035 mg og norgestimat 0,25 mg). Studien omfattet 40 kvinner med kroppsmasseindeks (BMI) minst 18,5 [4, 7].

Kilde: EU-preparatomtale for Mounjaro, avsnitt 4.5 [4]. FSRH oppgir AUC-reduksjonen som 20 prosent for etinylestradiol og 21 prosent for norgestimat [7].

Kommentar: Cmax faller kraftig, men den samlede eksponeringen (AUC) bare med omtrent en femdel, og et kombinasjonspreparat tas daglig. Studien målte ikke eggløsningshemming, så den kliniske betydningen av topp-dempingen og forsinkelsen er uprøvd. Tre forhold tilsier likevel at forsiktighet er rimelig:

1. Studien gjelder en engangsdose. Doseøkning og gjentatte doser er ikke studert for p-piller. For paracetamol avtok derimot effekten med dose og tid: etter en dose på 5 mg sank Cmax med 50 prosent, men etter fire ukedoser (5/5/8/10 mg) ble det ikke sett noen effekt på Cmax eller tmax [4]. Det tyder på at effekten på magesekktømmingen avtar ved gjentatt dosering, og er en tolkning som stemmer med at risikovinduet knyttes til oppstarten og til hver doseøkning.
2. Gastrointestinale (GI) bivirkninger (kvalme, oppkast, diare) er svært vanlige under doseøkning og kan i seg selv redusere opptaket av p-piller [7].
3. Britiske og amerikanske tilsynsmyndigheter og FSRH har valgt den forsiktige linjen [5-8].

En rimelig praktisk holdning er derfor å tilby alle kvinner på tirzepatid med oral prevensjon enten bytte til ikke-oral metode eller barrieremetode i 4 uker etter oppstart og etter hver doseøkning, selv om EU-teksten ikke krever det. Det er en ekspertvurdering, ikke et krav i svensk preparatomtale. Risikovinduene gjentas ved hver doseøkning:

Fullstendig dosering og effekt ved fedme er beskrevet i semaglutid ved fedme og tirzepatid ved fedme.

Semaglutid og liraglutid

Semaglutid endret ikke eksponeringen av etinylestradiol og økte eksponeringen for levonorgestrel ved steady state med 20 prosent, med uendret Cmax for begge [1]. I FSRH-gjennomgangen beskrives studier på 25 postmenopausale kvinner (oralt semaglutid) og 39 kvinner (subkutant semaglutid) uten forsinket tmax for levonorgestrel [7]. Liraglutid reduserte Cmax for etinylestradiol og levonorgestrel med henholdsvis 12 og 13 prosent og forsinket tmax med 1,5 timer uten relevant effekt på total eksponering [3]. For Wegovy 2,4 mg ble det ikke sett noen klinisk relevant effekt på magesekktømmingen, trolig på grunn av toleranseutvikling, mens effekten av 7,2 mg ikke er undersøkt [1].

Oppkast og diare

Oppkast og diare kan være viktigere enn selve substansen. Mounjaro og Wegovy har oppkast og diare som svært vanlige bivirkninger (minst 1 av 10), mest under doseøkningen [7]. FSRH-rådene for oral prevensjon gjelder [7]:

• bruk reglene for glemt tablett dersom oppkast inntreffer innen noen timer etter inntak, eller dersom kraftig diare varer mer enn 24 timer
• vurder ikke-oral prevensjon ved vedvarende oppkast eller diare
• anbefal konsekvent kondombruk i perioden

Pasientmateriell om hvordan man håndterer kvalme, kosthold og varselsignaler finnes i å leve med GLP-1-behandling, som kan deles ut.

Valg av metode

Valg av metode ved fedme, kontraindikasjoner for østrogen og tromboserisiko er beskrevet i antikonsepsjon og rådgivning om prevensjon. Generell legemiddelgjennomgang hører til under legemiddelinteraksjoner.

Nødprevensjon ved fedme

I en samlet analyse av to randomiserte studier var risikoen for graviditet etter nødprevensjon drøyt tredoblet hos kvinner med fedme sammenlignet med normalvekt (oddsrate, OR, 3,60; 95 % konfidensintervall, KI, 1,96-6,53). Risikoen var størst med levonorgestrel (OR 4,41; 95 % KI 2,05-9,44) og ikke statistisk sikret med ulipristalacetat (OR 2,62; 95 % KI 0,89-7,00). Forfatterne anbefalte kobberspiral til kvinner som hadde hatt samleie rundt eggløsning, kobberspiral eller ulipristalacetat ved BMI over 25, og at effektiv prevensjon startes umiddelbart etter nødprevensjonen [38]. Det er relevant fordi pasienter på vektbehandling oftest har BMI over 25. Analysen er fra 2011 og gjelder ikke GLP-1-behandling spesifikt.

Planlagt graviditet

Hvor langt opphold

Oppholdet bygger på halveringstid. Fem halveringstider gir omtrent 97 prosent eliminasjon, noe som med de angitte halveringstidene gir omtrent 5 uker for semaglutid, omtrent 25 dager for tirzepatid og omtrent 3 dager for liraglutid. Beregningen er en utledning og stemmer godt med preparatomtalenes henholdsvis 2 måneder og 1 måned. Semaglutids eksponering i sirkulasjonen beskrives av produsenten som omtrent 7 uker etter siste dose på 2,4 mg [1]. En oversikt angir 8 uker for både semaglutid og tirzepatid og 2-4 uker for kortvirkende substanser [22].

Merk at prevensjon skal fortsette under oppholdet [5, 6, 7].

Vekt og glukose i oppholdet

Seponering fører som regel til vektgjenvinning, og det gjelder i høy grad også etter forsiktig seponering:

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Vektendring i løpet av omtrent ett år etter seponering eller fortsatt behandling (STEP 1-forlengelsen, Wilding 2022, og SURMOUNT-4, Aronne 2024).",
  "width": "container",
  "height": 220,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "Semaglutid 2,4 mg seponert (STEP 1, 52 u)", "forandring": 11.6, "typ": "Seponert"},
      {"grupp": "Placebo (STEP 1, 52 u)", "forandring": 1.9, "typ": "Placebo"},
      {"grupp": "Tirzepatid seponert, placebo (SURMOUNT-4, 52 u)", "forandring": 14.0, "typ": "Seponert"},
      {"grupp": "Tirzepatid fortsatt (SURMOUNT-4, 52 u)", "forandring": -5.5, "typ": "Fortsatt"}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "grupp", "type": "nominal", "sort": ["Semaglutid 2,4 mg seponert (STEP 1, 52 u)", "Placebo (STEP 1, 52 u)", "Tirzepatid seponert, placebo (SURMOUNT-4, 52 u)", "Tirzepatid fortsatt (SURMOUNT-4, 52 u)"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 12, "labelLimit": 260}},
    "x": {"field": "forandring", "type": "quantitative", "title": "Vektendring i prosent av kroppsvekt", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
      "encoding": {
        "color": {
          "field": "typ",
          "type": "nominal",
          "scale": {"domain": ["Seponert", "Placebo", "Fortsatt"], "range": ["#b0442c", "#9a9a9a", "#149e61"]},
          "legend": null
        },
        "tooltip": [
          {"field": "grupp", "type": "nominal", "title": "Gruppe"},
          {"field": "forandring", "type": "quantitative", "title": "Endring (%)"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12},
      "encoding": {"text": {"field": "forandring", "type": "quantitative", "format": ".1f"}}
    }
  ]
}

Figur: Vektendring i løpet av ett år etter seponering sammenlignet med fortsatt behandling. STEP 1 angir gjenvunne prosentenheter i forhold til uke 68, SURMOUNT-4 prosentvis endring fra uke 36 til uke 88 [34, 35].

Konsekvenser for planleggingen:

• Vektgjenvinningen inntreffer akkurat i tiden før unnfangelse og tidlig graviditet. Hvis målvekten er avgjørende for fertiliteten (for eksempel anovulasjon ved PCOS), kan det være rimelig å fortsette til målet er nådd og deretter ta oppholdet, i stedet for å slutte tidlig.
• Kosthold, aktivitet og atferdsstøtte bør forsterkes under oppholdet. Se livsstilsbehandling ved fedme og vektgjenvinning og vedlikeholdsbehandling ved fedme.
• Pasienter med type 2-diabetes trenger en plan for glukosekontrollen før unnfangelse, ettersom hyperglykemi under organogenesen i seg selv er teratogen. Se type 1- og type 2-diabetes under graviditet [20].
• Folsyre og øvrig rådgivning før graviditet i henhold til svangerskapsomsorgen gjelder som vanlig, se folsyre. Ved preeksisterende diabetes og ved kraftig fedme anbefaler internasjonale retningslinjer høyere dose, 5 mg daglig, fra omtrent tre måneder før unnfangelse til svangerskapsuke 12; den sveitsiske retningslinjen angir BMI over 35 som grense [39], og søsterartikkelen om type 1- og type 2-diabetes under graviditet angir samme dose ved diabetes. Grensen for fedme varierer mellom retningslinjer, og svensk anbefaling fra svangerskapsomsorgen og doseringen bør kontrolleres lokalt før dosen fastsettes.

flowchart TD
A["Ønsket graviditet hos<br>kvinne med pågående<br>GLP-1-behandling"] --> B["Er vektnedgang<br>nødvendig for å<br>bli gravid?"]
B -->|Ja| C["Fortsett behandling og<br>prevensjon til<br>målvekt er nådd"]
B -->|Nei| D["Sett dato<br>for seponering"]
C --> D
D --> E["Semaglutid minst<br>2 måneder<br>Tirzepatid minst<br>1 måned<br>Liraglutid ved<br>planlagt graviditet"]
E --> F["Fortsett prevensjon<br>under hele oppholdet"]
F --> G["Styrk kosthold, aktivitet og<br>atferdsstøtte, kontroller<br>vekt under oppholdet"]
G --> H["Type 2-diabetes?"]
H -->|Ja| I["Bytt før unnfangelse til<br>insulin, ved behov<br>metformin etter<br>individuell vurdering"]
H -->|Nei| L["Prediabetes eller<br>fedme: kosthold, aktivitet<br>og tidlig screening for<br>svangerskapsdiabetes"]
I --> J["Slutt med prevensjon<br>når oppholdet<br>er gjennomført"]
L --> J
J --> K["Tidlig kontakt med<br>svangerskapsomsorgen, plan<br>for vektøkning<br>i graviditeten"]

Figur: Planlegging av graviditet hos kvinne med pågående GLP-1-behandling. Intervallene følger EU-preparatomtalene [1-4].

Fertilitetsbehandling og IVF

Preparatomtalene advarer mot lungeaspirasjon ved generell anestesi eller dyp sedering hos pasienter som behandles med GLP-1-agonister, fordi forsinket magesekktømming kan gi gjenværende mageinnhold [1, 4]. Det er relevant ved eggplukking under sedering. Aktuell veiledning fra flere selskaper og britisk konsensus anbefaler fortsatt behandling med individuell vurdering av aspirasjonsrisikoen i stedet for generelt opphold; ved forhøyet risiko kan flytende kost i omtrent 24 timer vurderes, og ved gjenværende innhold eller tvil utsettes inngrepet eller pasienten håndteres som om magesekken var full [40, 41]. Detaljene er beskrevet i GLP-1-legemidler før operasjon og sedering. Det viktige er at pasienten opplyser om behandlingen før eggplukking og at planleggingen skjer i samråd med anestesiavdelingen og fertilitetsklinikken. For perioperativ håndtering ved diabetes, se diabetes ved faste og før operasjon.

Oppholdet før IVF bør følge samme intervaller som ved planlagt spontan graviditet (se tabellen ovenfor), ettersom embryooverføring og tidlig graviditet ellers skjer under legemiddeleksponering. Embryooverføring under pågående behandling er ikke evaluert i de gjennomgåtte kildene.

Fertilitet ved fedme og PCOS

Vektnedgang før graviditet

Fedme er forbundet med anovulasjon og lengre tid til graviditet, se fedme og medisinsk vektbehandling og fedmerelatert komorbiditet. Evidensen for at vektnedgang øker andelen levendefødte er imidlertid svakere enn intuisjonen tilsier:

Tolkning: vektnedgang før behandling øker sannsynligvis sjansen for å bli gravid spontant, men det finnes ingen sikker gevinst i levendefødte etter IVF, og effekten kan komme på bekostning av tid. Den største randomiserte studien (Mutsaerts) hadde lavere andel vellykkede fødsler i intervensjonsgruppen, noe som tyder på at utsatt behandling kan være en ulempe. Legro-sammenligningen er ikke en direkte randomisering og har derfor lavere evidensverdi. Resultatene gjelder livsstilsintervensjoner; randomiserte data for GLP-1-legemidler som forberedelse før fertilitetsbehandling mangler i de gjennomgåtte kildene. Hos eldre pasienter eller ved nedsatt ovarialreserve koster en forsinkelse for vektreduksjon tid, noe som taler for individuell vurdering av om fertilitetsbehandlingen bør vente [29, 30].

PCOS

Den internasjonale PCOS-retningslinjen fra 2023 angir at kombinasjons-p-piller er førstevalg ved menstruasjonsforstyrrelser og hyperandrogenisme, at letrozol er førstevalg for eggløsningsinduksjon, at legemidler mot fedme og bariatrisk kirurgi kan vurderes i tråd med retningslinjer for befolkningen generelt, og at PCOS bør betraktes som en høyrisikotilstand i graviditet [24]. Retningslinjen anbefaler ingen bestemt GLP-1-substans. Se søsterartikkelen PCOS: diagnostikk og behandling og hirsutisme.

Det trengs studier med reproduktive effektmål og oppfølging av graviditetsutfall. Inntil da er GLP-1 ved PCOS et vektlegemiddel som kan gi menstruasjonsregelmessighet og eggløsning som bivirkning, ikke et fertilitetslegemiddel. Det innebærer to praktiske konsekvenser:

• Kvinner med PCOS som er amenorroiske kan ovulere spontant når vekten faller. Prevensjon bør diskuteres og forskrives før vektnedgangen er betydelig.
• Eggløsningsinduksjon (letrozol som førstevalg, deretter gonadotropiner eller IVF) [24] bør påbegynnes først når GLP-1-legemidlet er seponert i henhold til tabellen ovenfor. Det er en slutning fra preparatomtalene, ikke en opplysning i PCOS-retningslinjen.

Menstruasjonssyklusens fysiologi er beskrevet i kvinnelig reproduksjonsfysiologi og menstruasjonssyklusen, og utredning av blødningsforstyrrelser i unormal uterin blødning.

Menn

Hos mennesker er effekten av semaglutid og tirzepatid på mannlig fertilitet ukjent ifølge preparatomtalene. Semaglutid påvirket ikke fertiliteten hos hannrotter [1, 4]. Utredning av mannlig infertilitet er beskrevet i mannlig infertilitet.

Utilsiktet eksponering under graviditet

Hva data viser

Tolkning:

• Ingen studier viser en stor risikoøkning, og punktestimatene ligger nær 1. Konfidensintervallene er imidlertid brede (Dao-studiens KI 0,16-5,82), eksponeringstiden er kort og ofte avsluttet i første trimester, og eksponeringen er definert via reseptuttak.
• Kontrollgruppene er ulike. Studiene med diabetesmatchede kontroller (insulin) kan ikke skille legemiddeleffekt fra glykemisk kontroll [20]. Brown-studien sammenligner fortsettelse med ikke-fortsettelse, begge blant tidligere eksponerte, og kan derfor ikke si noe om risikoen sammenlignet med ueksponerte.
• Fedme øker i seg selv risikoen for visse misdannelser og graviditetskomplikasjoner, og disse kan ikke skilles fra legemiddeleffekt uten egnede kontroller.
• Den høyere andelen avbrutte graviditeter i Dao-studien (18 prosent) kan gjenspeile rådgivning og bekymring, noe studien ikke kan avgjøre. Det understreker verdien av et saklig budskap.
• Resultatene viser ikke at legemidlene er trygge i graviditet, og rådene om å seponere før planlagt graviditet gjelder uendret [9, 20].

For tirzepatid er det ikke identifisert noen sammenlignende kohortstudier i gjennomgangen. Slutninger om tirzepatid bygger derfor på klassedata og på dyrestudier [4, 15].

Håndtering av utilsiktet eksponering

flowchart TD
A["Positiv graviditetstest<br>under GLP-1-behandling"] --> B["Seponer GLP-1<br>umiddelbart"]
B --> C["Type 2-diabetes?"]
C -->|Ja| D["Bytt til insulin, ved<br>behov metformin etter<br>vurdering, tett<br>oppfølging"]
C -->|Nei| E["Ingen legemiddel-<br>behandling mot vekten:<br>kosthold, aktivitet og tidlig<br>screening for<br>svangerskapsdiabetes"]
D --> F["Dater graviditeten<br>med ultralyd"]
E --> F
F --> G["Samtale om data: ingen<br>konsistent økning av<br>misdannelser, men<br>upresise estimater"]
G --> H["Tidlig besøk i<br>svangerskapsomsorgen, plan<br>for vektøkning<br>og glukose"]
H --> I["Forberedelse til<br>amming og fremtidig<br>vektbehandling"]

Figur: Håndtering ved positiv graviditetstest under GLP-1-behandling. Seponeringen følger preparatomtalene [1-4], øvrige trinn er ekspertvurdering basert på kohortdata [11-16].

Trinnene i praksis:

1. Umiddelbar seponering. Preparatomtalene angir at behandlingen skal avbrytes når graviditet inntreffer [1-4]. Halveringstiden innebærer at eksponeringen fortsetter i uker.
2. Glukose. Hos pasienter med type 2-diabetes forårsaker hyperglykemi under organogenesen diabetisk embryopati [20], så seponering skal følges av annen glukosesenkende behandling. Insulin er basisbehandling i graviditet, metformin kan brukes etter individuell vurdering, og GLP-1-legemidler, SGLT2-hemmere og DPP-4-hemmere er ikke aktuelle; se type 1- og type 2-diabetes under graviditet. Ved prediabetes er det ingen indikasjon for glukosesenkende legemidler; kosthold, aktivitet og tidlig screening for svangerskapsdiabetes gjelder.
3. Rådgivning. Saklig budskap basert på dataene ovenfor. De gjennomgåtte studiene gir ingen støtte for å fraråde graviditeten utelukkende på grunn av eksponeringen; det er en tolkning av datagrunnlaget, ikke en formell retningslinjeanbefaling.
4. Oppfølging. Vurdering av fostervekst, tidlig screening for svangerskapsdiabetes og vektoppfølging bør følge svangerskapsomsorgens rutiner ved fedme. ACOG anbefaler livsstilstiltak og oppfølging av gestasjonell vektøkning [9].

Vektgjenvinning, gestasjonell vektøkning og svangerskapskomplikasjoner etter seponering

To store kohortstudier har undersøkt hva som skjer når kvinner slutter før eller tidlig i graviditeten:

Begge studiene er observasjonelle. I Yu-studien skilte de som hadde fortsatt inn i graviditeten seg ikke fra dem som hadde sluttet før, noe forfatterne tolker som at risikoene snarere henger sammen med vektgjenvinningen etter seponering enn med intrauterin eksponering [18]. Det er en hypotese, ettersom også de som hadde sluttet før graviditeten hadde forhøyede risikoer sammenlignet med ikke-brukere, og ettersom brukere skiller seg fra ikke-brukere på en rekke umålte måter. En dansk registerstudie fant høyere risiko for for tidlig fødsel bare ved diabetesindikasjon [14].

Praktisk konklusjon: pasienter som planlegger graviditet etter GLP-1-behandling trenger proaktiv oppfølging av gestasjonell vektøkning og tidlig screening for svangerskapsdiabetes og hypertensjon, se svangerskapsdiabetes og svangerskapshypertensjon og preeklampsi. ACOG anbefaler livsstilstiltak og vektoppfølging etter seponering [9]. Det finnes ingen randomiserte data om hvilke tiltak som reduserer risikoene.

Amming

Preparatomtalene er ulike:

• Semaglutid (Wegovy, Ozempic): ble utskilt i melk hos diegivende rotter, risiko for barnet kan ikke utelukkes, skal ikke brukes under amming [1, 2].
• Liraglutid (Saxenda): ukjent om stoffet går over i morsmelk, nedsatt vekst hos diegivende rottunger, skal ikke brukes under amming [3].
• Tirzepatid (Mounjaro): i en engangsdosestudie var melkekonsentrasjonen så lav at den knapt kunne måles, og peptidet forventes å brytes ned i barnets mage-tarmkanal i stedet for å tas opp intakt. Effekter på melkens sammensetning av morens reduserte inntak er ikke studert, og teksten tillater at behandling kan vurderes [4]. Den amerikanske preparatomtalen redegjør nærmere for studien: 11 kvinner fikk 5 mg, tirzepatid var ikke påvisbart (grense 4 ng/ml) i 164 av 171 prøver, og i de øvrige prøvene tilsvarte den samlede mengden under 0,02 prosent av morens dose. Data om effekter på det ammede barnet eller på melkeproduksjonen mangler [8, 10].

En studie av åtte ammende kvinner som ble behandlet med subkutant semaglutid, påviste ikke legemidlet i noen melkeprøve (kvantifiseringsgrense 5,7 ng/ml), og et verste tilfelle for relativ barnedose ble beregnet til høyst 1,26 prosent, langt under 10-prosentgrensen [19]. Studien måler ikke barnas utfall. ACOGs rådgivning fra oktober 2026 beskrives i sekundær rapportering som delt beslutningstaking, tett oppfølging av barnets vektøkning og avrådning ved for tidlig fødte og nyfødte [9].

I praksis, som ekspertvurdering: hvis pasienten ammer, kan gjenoppstart av vektbehandling ofte vente til amningen er avsluttet eller redusert. Der behandling vurderes som nødvendig under amming, er tirzepatid den eneste substansen der preparatomtalen åpner for vurdering [4], og ACOG anbefaler delt beslutning og oppfølging av barnets vektøkning [9]. Wegovy-omtalen angir at en lavere startdose bør vurderes etter flere glemte doser [1]; anvendelse ved gjenoppstart etter graviditet og amming er en tolkning, se titrering og dosejustering av GLP-1-legemidler. Ammingens fysiologi er beskrevet i fødselens og laktasjonens fysiologi.

Graviditet etter fedmekirurgi

Fedmekirurgi er den andre veien til vektnedgang før graviditet, og de reproduktive konsekvensene skiller seg fra legemiddelveien.

Sammenligningen må leses med forsiktighet fordi populasjonene er ulike. Johansson-studien er svensk registermateriale (627 693 graviditeter, 670 etter kirurgi) matchet på BMI før kirurgien [36]. Heusschen-studien (196 graviditeter) fant at graviditet innen 12 måneder etter operasjonen hadde kortere svangerskapslengde, lavere gestasjonell vektøkning (i gjennomsnitt -0,9 kg mot omtrent +10 kg) og lavere fødselsvekt (2 979 g mot 3 161 henholdsvis 3 211 g) [37]. Se fedmekirurgi: metoder og indikasjoner og oppfølging og komplikasjoner etter fedmekirurgi for ernæringsoppfølging, absorpsjon av prevensjonsmidler og særskilte risikoer i graviditet.

Kombinasjonen av kirurgi og GLP-1 ved vektgjenvinning er ikke studert med hensyn til graviditetsutfall i de gjennomgåtte kildene.

Omstridte punkter og kunnskapshull

• Tirzepatid og p-piller: EU-teksten og de britiske og amerikanske tekstene gir ulike råd for det samme farmakokinetiske grunnlaget, en eneste engangsdosestudie [4-8]. Studier av gjentatt dosering og doseøkning mangler.
• Tirzepatid og amming: den eneste substansen der produsentens tekst tillater vurdering, på grunnlag av en enkelt dosestudie [4]. Barnas utfall er ikke undersøkt.
• Oppholdets lengde: 1 måned (tirzepatid), 2 måneder (semaglutid) og 8 uker ifølge en oversikt er utledet fra halveringstider, ikke fra utfallsstudier [1, 4, 22]. Høyere doser (semaglutid 7,2 mg) mangler spesifikk opplysning.
• Årsak til forverrede utfall etter seponering: legemiddeleffekt, vektgjenvinning eller underliggende sykdom lar seg ikke skille i observasjonsstudiene [17, 18].
• Effekt på levendefødte ved fertilitetsbehandling: randomiserte data for GLP-1-legemidler som forberedelse før IVF mangler; livsstilsstudiene er heterogene [29].
• Liraglutid og semaglutid ved PCOS: små, kortvarige studier uten reproduktive effektmål [25, 27].
• Langtidsoppfølging av barn: nevrologisk og metabolsk utvikling etter eksponering er ikke undersøkt i de gjennomgåtte kildene.

Tilgjengelighet i Sverige

Wegovy, Ozempic, Mounjaro og Saxenda har sentralt godkjente preparatomtaler i EU som gjelder i Sverige. Tilgjengelighet, indikasjoner for subsidiering og forskrivningsvilkår endres ofte; kontroller gjeldende status hos Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) og Läkemedelsverket. Substansspesifikk svensk rådgivning om graviditet og amming finnes i Janusmed fosterpåverkan og Janusmed amning. Forskrivere som møter fertile kvinner bør ha rutine for graviditetstest før oppstart (se oppstart av GLP-1-behandling), for dokumentert prevensjonsrådgivning og for kontroll når graviditet vurderes. Beregning av BMI og svangerskapslengde gjøres med BMI og kroppsoverflate og graviditetsberegning.

Kilder

1. Novo Nordisk A/S. Wegovy (semaglutid), injektionsvätska och tablett. Produktresumé (EMA), avsnitt 4.2, 4.4, 4.5, 4.6, 5.2, 5.3. Läst 2026-10-29.
2. Novo Nordisk A/S. Ozempic (semaglutid), injektionsvätska. Produktresumé (EMA), avsnitt 4.6. Läst 2026-10-29.
3. Novo Nordisk A/S. Saxenda (liraglutid), injektionsvätska. Produktresumé (EMA), avsnitt 4.5, 4.6, 5.2. Läst 2026-10-29.
4. Eli Lilly Nederland B.V. Mounjaro (tirzepatid), injektionsvätska. Produktresumé (EMA, engelsk och svensk version), avsnitt 4.2, 4.4, 4.5, 4.6, 5.2, 5.3. Läst 2026-10-29.
5. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. MHRA Safety Roundup: June 2025. 2025.
6. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Women on skinny jabs must use effective contraception, MHRA urges in latest guidance. 2025.
7. Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare, Clinical Effectiveness Unit. CEU statement: GLP-1 agonists and contraception. 2025.
8. Eli Lilly and Company. Mounjaro (tirzepatide) prescribing information, avsnitt 7.2, 8.1-8.3. U.S. Food and Drug Administration. Läst 2026-10-29.
9. American College of Obstetricians and Gynecologists. Use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in pregnancy and lactation. Practice Advisory 2026.
10. Eli Lilly and Company. Zepbound (tirzepatide) prescribing information, avsnitt 8.1-8.3. U.S. Food and Drug Administration. Läst 2026-10-29.
11. Cesta CE, Rotem R, Bateman BT et al. Safety of GLP-1 receptor agonists and other second-line antidiabetics in early pregnancy. JAMA Internal Medicine 2024. PMID: 38079178
12. Dao K, Shechtman S, Weber-Schoendorfer C et al. Use of GLP1 receptor agonists in early pregnancy and reproductive safety: a multicentre, observational, prospective cohort study based on the databases of six Teratology Information Services. BMJ Open 2024. PMID: 38663923
13. Brown JP, Huybrechts KF, Straub L et al. Continuing glucagon-like peptide-1 receptor agonists into the first trimester of pregnancy and pregnancy outcomes: a target trial emulation study using claims information. Annals of Internal Medicine 2026. PMID: 42258827
14. Hviid KVR, Banasik K, Mortensen LH et al. Periconceptional GLP-1 receptor agonist exposure and obstetric outcomes: a Danish nationwide cohort study. Human Reproduction Open 2026. PMID: 41852577
15. Ozbek L, Shah E, Al-Shiab R et al. Safety of GLP-1 and dual GLP-1/GIP receptor agonists in preconception, pregnancy, and lactation: a systematic review of maternal, fetal, and neonatal outcomes. Diabetes, Obesity and Metabolism 2026. PMID: 41885132
16. Mandal L, Andersen LU, Luef BM et al. Impact of semaglutide exposure on fetal and neonatal outcomes in pregnant women: a systematic review. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology 2026. PMID: 41313865
17. Maya J, Pant D, Fu Y et al. Gestational weight gain and pregnancy outcomes after GLP-1 receptor agonist discontinuation. JAMA 2025. PMID: 41284263
18. Yu Y, Li X, Groth SW et al. Gestational weight gain and pregnancy outcomes after semaglutide exposure. Obstetrics and Gynecology 2026. PMID: 42208070
19. Diab H, Fuquay T, Datta P et al. Subcutaneous semaglutide during breastfeeding: infant safety regarding drug transfer into human milk. Nutrients 2024. PMID: 39275201
20. Drummond RF, Seif KE, Reece EA. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist use in pregnancy: a review. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2025. PMID: 39181497
21. Koceva A, Janež A, Jensterle M. Preconception use of GLP-1 and GLP-1/GIP receptor agonists for obesity treatment. Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism 2025. PMID: 41015723
22. Dilbaz B, Ateş Ç. The effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on fertility, contraception, and pregnancy: clinical perspectives. European Journal of Contraception and Reproductive Health Care 2026. PMID: 41860479
23. Min JS, Jo SJ, Lee S et al. A comprehensive review on the pharmacokinetics and drug-drug interactions of approved GLP-1 receptor agonists and a dual GLP-1/GIP receptor agonist. Drug Design, Development and Therapy 2025. PMID: 40330819
24. Teede HJ, Tay CT, Laven JJE et al. Recommendations from the 2023 international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Human Reproduction 2023. PMID: 37580037
25. Lu YT, Chang PH, Chen HJ et al. Efficacy of liraglutide on metabolic and reproductive outcomes in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Diabetes, Obesity and Metabolism 2026. PMID: 41508932
26. Yang Z, Xu Y, Du H et al. Short-term combined treatment with tirzepatide and metformin for overweight/obese Chinese women with polycystic ovary syndrome: a prospective, open-label, randomised controlled trial. Diabetes, Obesity and Metabolism 2026. PMID: 42236268
27. Jensterle M, Janez A. Incretin-based anti-obesity medications in polycystic ovary syndrome: the evidence map. Drugs 2026. PMID: 42106472
28. Best D, Avenell A, Bhattacharya S. How effective are weight-loss interventions for improving fertility in women and men who are overweight or obese? A systematic review and meta-analysis of the evidence. Human Reproduction Update 2017. PMID: 28961722
29. Michalopoulou M, Jebb SA, Hobson A et al. The effect of weight loss before in vitro fertilization on reproductive outcomes in women with obesity: a systematic review and meta-analysis. Annals of Internal Medicine 2025. PMID: 40789178
30. Mutsaerts MAQ, van Oers AM, Groen H et al. Randomized trial of a lifestyle program in obese infertile women. New England Journal of Medicine 2016. PMID: 27192672
31. Einarsson S, Bergh C, Friberg B et al. Weight reduction intervention for obese infertile women prior to IVF: a randomized controlled trial. Human Reproduction 2017. PMID: 28854592
32. Kluge L, Bergh C, Einarsson S et al. Cumulative live birth rates after weight reduction in obese women scheduled for IVF: follow-up of a randomized controlled trial. Human Reproduction Open 2019. PMID: 31844684
33. Legro RS, Dodson WC, Kunselman AR et al. Benefit of delayed fertility therapy with preconception weight loss over immediate therapy in obese women with PCOS. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2016. PMID: 27172435
34. Wilding JPH, Batterham RL, Davies M et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: the STEP 1 trial extension. Diabetes, Obesity and Metabolism 2022. PMID: 35441470
35. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB et al. Continued treatment with tirzepatide for maintenance of weight reduction in adults with obesity: the SURMOUNT-4 randomized clinical trial. JAMA 2024. PMID: 38078870
36. Johansson K, Cnattingius S, Näslund I et al. Outcomes of pregnancy after bariatric surgery. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 25714159
37. Heusschen L, Krabbendam I, van der Velde JM et al. A matter of timing: pregnancy after bariatric surgery. Obesity Surgery 2021. PMID: 33432482
38. Glasier A, Cameron ST, Blithe D et al. Can we identify women at risk of pregnancy despite using emergency contraception? Data from randomized trials of ulipristal acetate and levonorgestrel. Contraception 2011. PMID: 21920190
39. Krischer B, Bürki R, Hösli I et al. Clinical practice guideline "preconception care". Archives of Gynecology and Obstetrics 2026. PMID: 42115436
40. Kindel TL, Wang AY, Wadhwa A et al. Multi-society clinical practice guidance for the safe use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the perioperative period. Surgical Endoscopy 2025. PMID: 39370500
41. El-Boghdadly K, Dhesi J, Fabb P et al. Elective peri-operative management of adults taking glucagon-like peptide-1 receptor agonists, glucose-dependent insulinotropic peptide agonists and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors: a multidisciplinary consensus statement. Anaesthesia 2025. PMID: 39781571