Kvalme, oppkast, forstoppelse og diaré ved GLP-1-behandling: forebygging og håndtering

Sammendrag

Mage-tarmbivirkninger er den vanligste bivirkningen av semaglutid, tirzepatid og liraglutid og en vanlig årsak til dosereduksjon og seponering [2, 3, 4]. I de pivotale fedmestudiene (STEP for semaglutid, SURMOUNT for tirzepatid) fikk 72,9 prosent av dem som ble behandlet med semaglutid 2,4 mg minst én mage-tarmbivirkning, sammenlignet med 47,1 prosent med placebo [2]. Med tirzepatid var tilsvarende andel omtrent 56-61 prosent mot 30 prosent [4, 6]. Kvalme, oppkast, diaré og forstoppelse dominerer. De fleste episodene er lette til moderate og inntreffer under doseopptrappingen [2, 3, 4].

Ved semaglutid 2,4 mg varer enkeltepisoder av kvalme i median 8 dager, oppkast 2 dager og diaré 3 dager, mens forstoppelse varer i median 47 dager [2, 3]. Permanent seponering på grunn av mage-tarmbivirkninger skjer hos 4,3 prosent med semaglutid 2,4 mg [2] og hos 1,9-4,4 prosent med tirzepatid i SURMOUNT-1 [4].

Det viktigste i håndteringen:

• Forebygg gjennom doseringen. Trapp opp langsomt, bli værende på en dose eller gå tilbake ett trinn ved plager, og aksepter en lavere vedlikeholdsdose enn måldosen. Studiene tillot lavere vedlikeholdsdose, og blant dem som reduserte dosen på grunn av mage-tarmbivirkninger fullførte 74 prosent behandlingen [2, 3, 7].
• Kostråd (små måltider, lite fett, langsom spising, drikke mellom måltidene) bygger på ekspertkonsensus. Randomiserte sammenligninger mangler [1, 14].
• Symptomatisk behandling kortvarig: domperidon eller metoklopramid mot kvalme (begge med tydelige kontraindikasjoner), makrogol mot forstoppelse, loperamid mot diaré først når infeksjon og ileus er utelukket [1, 24, 25, 26, 28].
• Dehydrering med risiko for forverret nyrefunksjon er en velkjent, men sjelden alvorlig følge [3, 4, 5]. Vanligere alvorlige hendelser er gallesteinssykdom (1,6-2,0 prosent) [3, 4]. Ved dehydrering: pause dosen, gi væske og anvend sykedagsregler for hemmere av renin-angiotensinsystemet, diuretika, NSAID (ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler), SGLT2-hemmere og metformin [3, 4, 5, 23].
• Alarmsymptomer som krever akutt vurdering: sterke vedvarende smerter i øvre del av buken (pankreatitt, galleveier), oppspent buk uten avføring eller luft (ileus), oppkast som hindrer væskeinntak, tegn på ketoacidose hos pasienter med diabetes [3, 4, 29] samt mistanke om doseringsfeil eller overdosering [3, 4].

Bakgrunn: hvorfor plagene oppstår

Mekanisme

Mage-tarmbivirkningene sees med daglige og ukentlige injeksjonspreparater og med peroral semaglutid, altså uavhengig av halveringstid og administrasjonsvei [1]. Mekanismen er ikke fullt klarlagt. Forsinket magetømming bidrar sannsynligvis, men forklarer ikke alt [2, 17]. Kvalmen antas hovedsakelig å være sentralt formidlet, med støtte i dyrestudier av GLP-1-reseptorer i hjernen, mens endret tarmpassasje antas å ligge bak diaré og forstoppelse. Grunnlaget for den siste koblingen er svakt [2].

Magetømmingen bremses først og fremst ved behandlingsstart. Preparatomtalen for semaglutid angir at det ikke ble sett noen klinisk relevant effekt på tømmingshastigheten med 2,4 mg, sannsynligvis på grunn av toleranseutvikling, mens effekten av 7,2 mg ikke er undersøkt [3]. Tirzepatids effekt på absorpsjon av perorale legemidler er størst ved behandlingsstart og etter doseøkning [4]. Konsensusdokumentet fra 2022 mener at en omhyggelig gjennomført doseopptrapping kan bidra til å utvikle denne toleransen [1]. Det er en hypotese, ikke en prøvd sammenheng.

Langtidsvirkende preparater har i tidligere sammenstillinger vært forbundet med mindre kvalme og oppkast, men mer diaré enn korttidsvirkende [1].

Mage-tarmbivirkningene forklarer ikke vektnedgangen

Hos personer som fikk semaglutid 2,4 mg i STEP 1-3 var vektnedgangen lik hos dem med og uten mage-tarmbivirkninger (9,6-17,1 prosent henholdsvis 11,4-17,7 prosent). En medieringsanalyse fant at mindre enn 1 prosentpoeng av den ekstra vektnedgangen sammenlignet med placebo ble formidlet av mage-tarmbivirkningene [2]. Analysen var post hoc og bør leses som eksplorativ. Konklusjonen for praksis er likevel at en pasient med uttalte plager ikke trenger å "tåle" dem for å få effekt.

Frekvens per legemiddel og dose

Tabellen oppsummerer andelen som rapporterte den enkelte bivirkningen i placebokontrollerte fedmestudier uten diabetes. Tallene stammer fra ulike studier og sammenstillinger og er ikke direkte sammenlignbare mellom preparater. Bindestrek betyr at tallet ikke er oppgitt i den leste kilden.

Variasjonsbredden for liraglutid er spennet mellom de ulike SCALE-studiene i konsensusdokumentet fra 2022 [1]. Den primære SCALE-studien rapporterte kvalme og diaré som de vanligste bivirkningene, lette eller moderate [9]. Preparatomtalen for liraglutid angir at mage-tarmreaksjoner totalt ble rapportert hos 67,9 prosent i de fem dobbeltblinde studiene [5].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Andel (prosent) med kvalme, oppkast, diaré og forstoppelse: semaglutid 2,4 mg (STEP 1-3 sammenstilt, 68 uker) og tirzepatid 15 mg (to sammenstilte fedmestudier) mot respektive placebo.",
  "data": {
    "values": [
      {"symtom": "Kvalme", "grupp": "Semaglutid 2,4 mg", "procent": 43.9, "etikett": "43,9"},
      {"symtom": "Kvalme", "grupp": "Placebo (STEP)", "procent": 16.1, "etikett": "16,1"},
      {"symtom": "Kvalme", "grupp": "Tirzepatid 15 mg", "procent": 28, "etikett": "28"},
      {"symtom": "Kvalme", "grupp": "Placebo (tirzepatidstudiene)", "procent": 8, "etikett": "8"},
      {"symtom": "Oppkast", "grupp": "Semaglutid 2,4 mg", "procent": 24.5, "etikett": "24,5"},
      {"symtom": "Oppkast", "grupp": "Placebo (STEP)", "procent": 6.3, "etikett": "6,3"},
      {"symtom": "Oppkast", "grupp": "Tirzepatid 15 mg", "procent": 13, "etikett": "13"},
      {"symtom": "Oppkast", "grupp": "Placebo (tirzepatidstudiene)", "procent": 2, "etikett": "2"},
      {"symtom": "Diaré", "grupp": "Semaglutid 2,4 mg", "procent": 29.7, "etikett": "29,7"},
      {"symtom": "Diaré", "grupp": "Placebo (STEP)", "procent": 15.9, "etikett": "15,9"},
      {"symtom": "Diaré", "grupp": "Tirzepatid 15 mg", "procent": 23, "etikett": "23"},
      {"symtom": "Diaré", "grupp": "Placebo (tirzepatidstudiene)", "procent": 8, "etikett": "8"},
      {"symtom": "Forstoppelse", "grupp": "Semaglutid 2,4 mg", "procent": 24.2, "etikett": "24,2"},
      {"symtom": "Forstoppelse", "grupp": "Placebo (STEP)", "procent": 11.1, "etikett": "11,1"},
      {"symtom": "Forstoppelse", "grupp": "Tirzepatid 15 mg", "procent": 11, "etikett": "11"},
      {"symtom": "Forstoppelse", "grupp": "Placebo (tirzepatidstudiene)", "procent": 5, "etikett": "5"}
    ]
  },
  "facet": {
    "column": {"field": "symtom", "type": "nominal", "sort": ["Kvalme", "Oppkast", "Diaré", "Forstoppelse"], "header": {"title": null, "labelOrient": "bottom", "labelFontSize": 13}}
  },
  "spec": {
    "width": 56,
    "height": 220,
    "layer": [
      {
        "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2},
        "encoding": {
          "x": {"field": "grupp", "type": "nominal", "axis": null, "sort": ["Semaglutid 2,4 mg", "Placebo (STEP)", "Tirzepatid 15 mg", "Placebo (tirzepatidstudiene)"]},
          "y": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 50]}, "title": "Andel (%)"},
          "color": {
            "field": "grupp",
            "type": "nominal",
            "scale": {"domain": ["Semaglutid 2,4 mg", "Placebo (STEP)", "Tirzepatid 15 mg", "Placebo (tirzepatidstudiene)"], "range": ["#2a6f9e", "#a9bfd1", "#b0442c", "#e3b0a4"]},
            "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 12}
          },
          "tooltip": [
            {"field": "symtom", "type": "nominal", "title": "Symptom"},
            {"field": "grupp", "type": "nominal", "title": "Gruppe"},
            {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Andel (%)"}
          ]
        }
      },
      {
        "mark": {"type": "text", "dy": -6, "fontSize": 11},
        "encoding": {
          "x": {"field": "grupp", "type": "nominal", "axis": null},
          "y": {"field": "procent", "type": "quantitative"},
          "text": {"field": "etikett"}
        }
      }
    ]
  }
}

Figur: Andel med kvalme, oppkast, diaré og forstoppelse ved semaglutid 2,4 mg (STEP 1-3 sammenstilt, 68 uker [2, 3]) og tirzepatid 15 mg (to sammenstilte fedmestudier [6]) sammenlignet med respektive placebo. Studiene har ulik utforming og populasjoner og er ikke en direkte sammenligning.

Hva tallene betyr

• Doseavhengig. Mage-tarmbivirkningene øker med dosen, men kurven flater ut. I STEP 2 var andelen med noen mage-tarmbivirkning 63,5 prosent med 2,4 mg og 57,5 prosent med 1,0 mg til tross for mer enn fordoblet dose [2]. I STEP UP var den 70,8 prosent med 7,2 mg [10]. En dose-responsanalyse fant at risikoen for kvalme, oppkast, diaré og forstoppelse steg raskest ved de laveste dosene og flatet ut ved de høyeste [12].
• Fedme gir høyere frekvens enn type 2-diabetes. Dosene er høyere i fedmeprogrammene. Med tirzepatid ble mage-tarmbivirkninger sett hos 37,1-43,6 prosent (placebo 20,4 prosent) i diabetesstudiene og hos 55,6-60,8 prosent (placebo 30,3 prosent) i fedmestudien SURMOUNT-1 [4]. Kvalme forekom hos 12,2-18,3 prosent i diabetesstudiene mot 24,6-33,3 prosent ved fedme [4].
• Placebogruppen har selv høye tall. Nesten halvparten av placebogruppen i STEP 1-3 rapporterte noen mage-tarmbivirkning [2]. Kostomlegging, kaloribegrensning og underliggende sykdom bidrar, og det må tas hensyn til når et nytt symptom hos en enkelt pasient tilskrives legemidlet.
• Forskjeller mellom preparater. I et nettverksmetaanalytisk grunnlag på 39 studier (33 354 personer uten diabetes) var relativ risiko for kvalme sammenlignet med placebo 2,95 for semaglutid, 3,09 for liraglutid og 2,90 for tirzepatid. For oppkast var den 13,23 for tirzepatid med svært vidt konfidensintervall, noe som gjenspeiler få studier [12]. Sammenligningene er indirekte.
• Direkte sammenligning. I SURMOUNT-5 (tirzepatid mot semaglutid, åpen studie, maksimalt tolerert dose) var mage-tarmbivirkninger vanligst i begge grupper, oftest lette til moderate og hovedsakelig under doseopptrappingen. Sammendraget i den leste kilden oppgir ingen kvantitativ forskjell [11].
• Effekt og toleranse henger ikke sammen. I en analyse av 38 placebokontrollerte studier hos personer med type 2-diabetes var oddsratene for kvalme, oppkast og diaré like mellom substansene til tross for store forskjeller i effekt på HbA1c og vekt. Mer effektive preparater ga altså ikke systematisk flere mage-tarmbivirkninger [13].

Relativ risiko for de fire vanligste plagene hos voksne uten diabetes (nettverksmetaanalyse, sammenligning med placebo) [12]:

Relative risikoer oppgis med 95 prosents konfidensintervall. Forfatterne rangerte substansene etter risiko, men grunnlaget består av indirekte sammenligninger med få studier for tirzepatid, og en rangering skal ikke brukes som beslutningsregel for enkeltpasienter.

Preparatene for type 2-diabetes (Ozempic, Victoza, Rybelsus og Mounjaro i diabetesindikasjonen) har samme bivirkningsprofil, men lavere frekvenser ved lavere doser. I konsensusdokumentet fra 2022 var spennet for semaglutid 1 mg (SUSTAIN) kvalme 15-24 prosent, oppkast 7-15 prosent, diaré 7-19 prosent og forstoppelse 4-7 prosent [1].

Tidsforløp

Plagene følger doseopptrappingen. Det mest nyttige for rådgivningen er at de fleste episodene er korte og at det er mulig å si på forhånd når det er verst.

Den kumulative insidensen av første mage-tarmbivirkning flatet ut etter uke 20. Flertallet av dem som fikk plager, fikk sin første episode under doseopptrappingen. Den forhøyede prevalensen mot placebo etter opptrappingen skyldes derfor hovedsakelig nye episoder hos dem som allerede hadde hatt plager [2].

STEP 4 gir et nyttig perspektiv på prognosen. Av 902 personer som startet semaglutid og ble trappet opp over 20 uker, fikk 71,4 prosent noen mage-tarmbivirkning under opptrappingen, og 44 personer (4,9 prosent) sluttet permanent på grunn av dem. Etter randomisering til fortsatt 2,4 mg avbrøt bare to personer på grunn av mage-tarmbivirkninger. Den som klarte opptrappingen, klarte altså som regel vedlikeholdsbehandlingen [2].

Blant alle som i STEP 1-3 fikk semaglutid krevde mage-tarmbivirkninger dosereduksjon eller midlertidig opphold hos 12,5 prosent (placebo 1,7 prosent). Av disse 265 personene fullførte 74,0 prosent studien på behandling, 60,2 prosent med dosen 1,7 mg eller høyere og 36,7 prosent med full dose 2,4 mg [2]. En midlertidig dosereduksjon fører derfor sjelden til at behandlingen går tapt, og en lavere vedlikeholdsdose kan fortsatt være virksom.

I virkeligheten er etterlevelsen dårligere enn i studiene. Konsensusdokumentet fra 2022 redegjør for behandlingspersistens på 40-60 prosent etter 180 dager og 34-67 prosent etter 360 dager for GLP-1-reseptoragonister, med bedre tall for ukepreparater, men grunnlaget stammer hovedsakelig fra diabetesbehandling [1].

Forebygge: dosestrategi

Opptrapping i henhold til preparatomtalene

Doseringsopplysningene stammer fra preparatomtalene [3, 4, 5]. Glemte doser, bytte mellom preparater og omstart etter opphold behandles i artikkelen om titrering og dosejustering av GLP-1-legemidler, og utgangspunktet før første dose i artikkelen om oppstart av GLP-1-behandling ved fedme.

Tilpass skjemaet etter pasienten

Studiene selv tillot avvik. I STEP 1 fikk deltakere med uakseptable bivirkninger en lavere vedlikeholdsdose [7], noe som støtter å behandle med den høyeste tolererte dosen i stedet for å kreve måldosen. Preparatomtalene gir bare delvis veiledning, og resten er ekspertvurdering fra et tverrfaglig konsensusdokument [1, 3, 5]:

Hos eldre og skrøpelige kan en mellomdose fungere som vedlikeholdsdose, siden effekt på vekt og glukose er sett i pivotale studier uten at høyeste dose er nådd [1]. Samme dokument angir at risikoen for sarkopeni skal vurderes før og under behandling hos eldre, siden vektnedgangen delvis kan skje på bekostning av muskelmasse, se underernæring hos voksne.

Preparatbytte som strategi ved mage-tarmbivirkninger er beskrevet, men ikke belagt (sammenligning av preparatene finnes i valg av GLP-1-legemiddel ved fedme). Konsensusdokumentet konstaterer at studier og registerserier ikke viser entydige forskjeller mellom preparatene, men at toleranseprofilen kan variere, og foreslår at det nye preparatet startes på laveste dose. Bytte mellom subkutan og peroral semaglutid nevnes som alternativ [1].

Kostråd før og under opptrappingen

Kostrådene hviler på ekspertkonsensus og oversiktsartikler [1, 17]. I en systematisk oversikt over 16 randomiserte studier reduserte ikke livsstilsintervensjoner mage-tarmbivirkningene, men de studerte intervensjonene ble ikke sammenlignet med manglende rådgivning, og ingen studie testet kostrådene som sådan [14]. Rådene er altså rimelige og uskyldige, men uprøvde. De kan grupperes etter fire prinsipper:

Mer utfyllende kost- og livsstilsråd finnes i artikkelen om livsstilsbehandling ved fedme. Pasientinstruksjon å dele ut: Å leve med GLP-1-behandling: mat, bivirkninger og når du skal kontakte helsetjenesten.

Håndtering

Håndteringen følger symptomer, dehydreringsstatus og alarmsymptomer. Skjemaet er en syntese av preparatomtaler og konsensus og utgjør ekspertvurdering [1, 3, 4, 5].

flowchart TD
A["Mage-tarmplager under<br>GLP-1-behandling"] --> B["Alarmsymptomer?<br>Sterke magesmerter,<br>oppspent buk uten luft,<br>gallerelaterte smerter,<br>feber eller oppkast<br>uten opphold"]
B -->|Ja| C["Pause legemidlet<br>Akutt vurdering<br>lipase, CRP, kreatinin,<br>leverprøver og<br>bildediagnostikk"]
B -->|Nei| D["Kan pasienten drikke<br>og mangler tegn<br>på dehydrering?"]
D -->|Nei| E["Kreatinin, natrium,<br>kalium og glukose<br>Pause dosen og gi væske<br>sykedagsregler"]
D -->|Ja| F["Dominerende symptom"]
F --> G["Kvalme eller oppkast<br>Små fettfattige måltider<br>kort kur domperidon<br>eller metoklopramid"]
F --> H["Diaré<br>Utelukk infeksjon<br>reduser fiber og<br>sukkeralkoholer<br>loperamid ved behov"]
F --> I["Forstoppelse<br>Væske og bevegelse<br>makrogol<br>trinnvis intensivering"]
F --> J["Refluks eller raping<br>Mindre måltider<br>kort kur med<br>protonpumpehemmer"]
G --> K["Vedvarende plager<br>etter 1-2 uker<br>eller ved ny dose?"]
H --> K
I --> K
J --> K
K -->|Nei| L["Fortsett etter skjema"]
K -->|Ja| M["Bli på dosen<br>2-4 uker eller gå<br>tilbake ett trinn"]
M --> N["Fortsatt plager<br>eller behov for legemiddel<br>i mer enn en måned?"]
N -->|Ja| O["Reduser vedlikeholdsdosen<br>vurder annet preparat<br>ved vedvarende problemer"]
N -->|Nei| L

Figur: Håndtering av mage-tarmplager ved GLP-1-behandling. Inndelingen i symptomer etter at alarmsymptomer og dehydrering er vurdert, gjenspeiler advarslene i preparatomtalene.

Kvalme og oppkast

Første trinn er kostråd og en gjennomgang av doseringsskjemaene (se ovenfor). Kvalme som oppstår først med en doseøkning hos en pasient som tidligere har tolerert behandlingen, er oftest doserelatert (ekspertvurdering). Kvalme som kommer med smerter, feber, ikterus eller endret avføring krever en annen utredning, se kvalme og oppkast og akutt abdomen hos voksne.

Tenk på differensialdiagnoser som ikke skyldes legemidlets normale bivirkningsprofil: gastroenteritt, graviditet hos fertil kvinne, galleveissykdom, pankreatitt, legemiddelinteraksjon og, hos pasienter med diabetes, ketoacidose (ekspertvurdering). Doseringsfeil eller overdosering gir kraftige mage-tarmsymptomer og er en klinisk felle. Spør om antall injeksjoner, styrke og tidspunkt, særlig etter bytte av penn eller preparat. Preparatomtalene angir støttende behandling etter symptomer, og forlenget observasjon kan være nødvendig på grunn av den lange halveringstiden (omtrent 1 uke for semaglutid, omtrent 5 dager for tirzepatid). For tirzepatid finnes det ingen spesifikk motgift. Overdosering av semaglutid kan gi mage-tarmsymptomer med dehydrering [3, 4]. Den svenske Giftinformationscentralen kan kontaktes for rådgivning.

Randomiserte studier av antiemetika ved GLP-1-indusert kvalme mangler, og anbefalingene i konsensusdokumentet er ekspertvurderinger [1]. Hvis støtte er nødvendig lenger enn en måned ved vedlikeholdsdose, bør dosen ifølge samme dokument reduseres heller enn at legemiddelstøtten forlenges [1].

Kommentar til tabellen: Domperidon og metoklopramid har begge godkjent indikasjon for symptomatisk behandling av kvalme og oppkast. Felles er at kontraindikasjonene deres gjelder mekanisk obstruksjon eller blødning. Siden ileus er en rapportert, men sjelden komplikasjon til GLP-1-behandling (se avsnittet om alvorlige bivirkninger nedenfor), skal en pasient med oppspent buk, manglende avføring eller luftavgang og oppkast ikke få prokinetika uten bildediagnostikk.

Legemidler som i seg selv bremser magetømmingen bør unngås eller minimeres når pasienten har plager: opioider og antikolinergika nevnes sammen med GLP-1-reseptoragonister i oversikten om gastroparese [20]. Antihistaminer brukes som antiemetika ved gastroparese, men den antikolinerge og sederende effekten gjør dem mindre egnet hos eldre (ekspertvurdering).

Pasienter som tar peroral semaglutid, skal ifølge konsensusdokumentet vente 30 minutter mellom den og antiemetika [1]. Gjentatt oppkast kan dessuten svekke opptaket av andre perorale legemidler, blant annet p-piller, se avsnittet om spesielle situasjoner.

Dehydrering, nyrefunksjon og sykedagsregler

Preparatomtalene advarer enstemmig mot dehydrering som følge av kvalme, oppkast og diaré, med risiko for forverret nyrefunksjon [3, 4, 5].

• Semaglutid: oppkast og diaré kan forårsake dehydrering som i sjeldne tilfeller forverrer nyrefunksjonen. Særlig oppmerksomhet ved nedsatt nyrefunksjon. Pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (estimert glomerulær filtrasjonshastighet, eGFR, 30-59 mL/min/1,73 m²) kan få flere mage-tarmbivirkninger [3].
• Tirzepatid: dehydrering kan føre til forverret nyrefunksjon, inkludert akutt nyresvikt. Det gjelder særlig eldre, som kan være mer følsomme for slike komplikasjoner. Elektrolyttforstyrrelser skal forebygges [4]. Den amerikanske etiketten anbefaler kontroll av nyrefunksjonen hos pasienter som får symptomer som kan føre til volumtap, særlig ved oppstart og doseøkning, og angir at akutt nyreskade, i enkelte tilfeller med behov for dialyse, er rapportert etter markedsintroduksjon [6].
• Liraglutid: akutt nyresvikt og nedsatt nyrefunksjon er sjeldne bivirkninger. De fleste rapporterte tilfellene forekom hos pasienter med kvalme, oppkast eller diaré med volumtap [5].

Det som oftest mangler i praksis, er en tydelig plan for pasientens øvrige legemidler. Prosjektet PAUSE sammenstilte i 2023 en Delphi-konsensus (26 klinikere) om sykedagsregler. Panelet var enig i at behandling med hemmere av renin-angiotensinsystemet (RAS-hemmere), diuretika, NSAID, SGLT2-hemmere og metformin midlertidig skal pauses ved tegn på volumtap, at insulin, sulfonylurea og meglitinider bare skal pauses hvis blodglukosen er lav (og insulin økes med 10-20 prosent hvis glukosen er høy), og at legemidlene tas i bruk igjen 24-48 timer etter at symptomene har gått over og normalt mat- og drikkeinntak er gjenopptatt. Panelet mente at oppkast som ikke opphører, nedsatt bevissthetsnivå, lavt blodtrykk, ketoner, takykardi og feber skal føre til umiddelbar kontakt med helsetjenesten [23]. Grunnlaget er ekspertkonsensus fra høykostnadsland, hovedsakelig Canada.

Preparatomtalen for dapagliflozin angir at behandlingen midlertidig skal avbrytes ved volumtap til det er korrigert, og at risikoen for ketoacidose skal vurderes ved kvalme, oppkast, anoreksi og magesmerter [29]. Se også normoglykemisk ketoacidose og diabetisk ketoacidose.

Praktisk vurdering ved oppkast eller diaré som har vart mer enn et døgn (ekspertvurdering, tilpasset etter advarslene i preparatomtalene [3, 4, 5, 6]):

1. Spør om væskeinntak, urinmengde, svimmelhet ved oppreisning, om pasienten bor alene og samtidig medisinering i henhold til tabellen ovenfor.
2. Mål blodtrykk liggende og stående, puls og temperatur.
3. Ta kreatinin (beregn eGFR med CKD-EPI 2021), natrium, kalium og glukose. Ta ketoner ved diabetes eller SGLT2-hemmer. Ta lipase, ALAT (alaninaminotransferase), ALP (alkalisk fosfatase) og bilirubin ved magesmerter.
4. Pause neste dose ved tegn på dehydrering eller nyrepåvirkning. Væske per os hvis det er mulig, ellers intravenøst, se væske- og elektrolyttbalanse og kalkulatoren for vedlikeholdsvæske.
5. Gjenta kreatinin innen 24-48 timer ved påvirket nyrefunksjon. Håndter i henhold til akutt nyreskade og akutt nyreskade: huskeliste.
6. Korriger kalium og magnesium før QT-forlengende antiemetika vurderes, se hypokalemi.

Hvor stor er den kausale risikoen? Evidensen peker i ulike retninger. En oversikt fra 2026 oppsummerer at randomiserte studier, metaanalyser og observasjonsstudier ikke viser økt risiko for akutt nyreskade med GLP-1-reseptoragonister og at behandlingene til og med kan gi nyrebeskyttelse hos høyrisikopasienter. Kasuistikker og legemiddelbivirkningsregistre beskriver likevel tilfeller [16]. En nettverksmetaanalyse av 67 randomiserte studier (199 877 personer) fant derimot økt risiko for akutt nyreskade bare med høydose tirzepatid (10-15 mg per uke), absolutt risikoforskjell 0,28 prosent, number needed to harm 357 [22]. Funnet er enkeltstående og bør bekreftes. Det kliniske budskapet er at risikoen er liten på gruppenivå, men reell hos den enkelte som blir dehydrert.

Diaré

• Utelukk infeksjon, særlig ved feber, blod i avføringen, nylig avsluttet antibiotikabehandling (Clostridioides difficile) eller utenlandsreise. Se diaré.
• Gå gjennom andre årsaker: metformin (konsensusdokumentet beskriver at GLP-1-reseptoragonister kan forsterke metformindiaré, særlig ved samtidig omeprazol, og at en reduksjon av metformindosen kan vurderes [1]), sukkeralkoholer, laksantia og orlistat.
• Kostråd i henhold til tabellen ovenfor.
• Loperamid kan prøves når infeksjon og inflammasjon er utelukket. Dose ifølge preparatomtalen ved akutt diaré: 4 mg som startdose, deretter 2 mg etter hver diaréavføring med 2-3 timer mellom første og andre dose, høyst 16 mg per døgn. Preparatet skal ikke brukes som førstevalg ved dysenteri med blod og høy feber, ulcerøs kolitt, pseudomembranøs kolitt eller bakteriell enterokolitt, og skal seponeres hvis forstoppelse, oppspent buk eller ileus utvikles. Behandlingen skal avbrytes hvis effekt uteblir innen to døgn ved akutt diaré [28]. Konsensusdokumentet nevner også probiotika [1].
• Diaré ved kronisk nyresykdom med albuminuri kan være vanskeligere [1].
• Diaré som vedvarer etter at dosen er stabilisert, er atypisk, siden plagene i studiene avtok etter opptrappingen [1, 2]. Utred da som kronisk diaré (ekspertvurdering).

Forstoppelse

Forstoppelse er bivirkningen som varer lengst, med en median på 47 dager per episode, og bidrar mest til vedvarende ubehag [2]. Konsensusdokumentet peker på en mulig sammenheng med redusert væskeinntak på grunn av metthetsfølelse [1].

Randomiserte studier av laksantia ved GLP-1-indusert forstoppelse mangler. Den nærmeste evidensbaserte veiledningen kommer fra retningslinjen fra American Gastroenterological Association og American College of Gastroenterology (AGA-ACG) for kronisk idiopatisk forstoppelse. Den er ikke utarbeidet for legemiddelutløst forstoppelse, og overføringen er en ekstrapolering [24]:

Ved vedvarende forstoppelse: gå gjennom andre forstoppende legemidler (ondansetron, opioider, antikolinergika, jern), kontroller kalsium, kalium og TSH i henhold til kronisk forstoppelse, og vurder å redusere dosen. Avføringsimpaksjon og alvorlig forstoppelse med ileus finnes blant de rapporterte komplikasjonene etter markedsintroduksjon av tirzepatid [6]. Oppspent buk med manglende avføring og luftavgang, oppkast eller kolikkartede smerter er en tilstand som krever akutt utredning, se ileus og tarmobstruksjon.

Refluks, raping og dyspepsi

Gastroøsofageal refluks er vanligere under GLP-1-behandling. I en metaanalyse av 55 randomiserte studier (106 395 personer) var relativ risiko 2,19 (95 prosents konfidensintervall 1,48-3,25), tilsvarende 4 flere tilfeller per 1 000 behandlede [15]. Nettverksmetaanalysen fant økt risiko for refluks bare for semaglutid (relativ risiko 2,43) og for raping med semaglutid (7,88) og liraglutid (3,24) [12]. Dyspepsi, oppspenthet og raping er vanlige bivirkninger ifølge alle tre preparatomtalene [3, 4, 5].

Tiltak: mindre og flere måltider, unngå å ligge nedpå etter maten, unngå sene måltider og de faktorene som slapper av den nedre øsofagussfinkteren (fett, kaffe, alkohol, kullsyreholdige drikker, sjokolade, tomat, mynte). Konsensusdokumentet anbefaler en kort kur med protonpumpehemmer, for eksempel omeprazol, før dosen økes videre, og at doseøkning deretter gjøres med 2 ukers intervall [1]. Det beskrives som et eksempel fra en kasuistikk, ikke som en studert strategi. Plagene avtar ifølge dokumentet med vektnedgang. Alarmsymptomer (dysfagi, anemi, utilsiktet vekttap utover det forventede, blødning) skal utredes i henhold til gastroøsofageal refluks og dyspepsi og ulkussykdom.

Alvorlige bivirkninger og alarmsymptomer

Fordelingen mellom symptomer som kan håndteres på poliklinikken og symptomer som krever akutt vurdering, er et spørsmål om hele bildet. Isolert forhøyede enzymer hos en symptomfri pasient gir ikke grunnlag for tiltak [3, 4]. Lipasestigning sees hos en stor del av dem som behandles. Under tirzepatid steg lipase i gjennomsnitt 31-42 prosent ved type 2-diabetes og 34 prosent i fedmestudiene, mot 0-6 prosent med placebo [4].

Pause, redusere eller avslutte behandlingen

Hvor lenge et opphold kan vare før opptrappingen må gjøres på nytt, oppgir ikke kildene i dager for mage-tarmindikasjonen. Preparatomtalen for semaglutid angir at redusert startdose ved omstart bør vurderes hvis flere doser er glemt [3]. Beslutningen er en vurdering. Se titrering og dosejustering av GLP-1-legemidler.

Spesielle situasjoner

Før planlagte inngrep i sedasjon eller narkose er plager fra øvre mage-tarmkanal et tegn på tilbakeholdt mageinnhold. Langtidsvirkende preparater, høye doser, inngrep under doseøkning og sykdom som bremser magetømmingen øker risikoen for gjenværende innhold ved endoskopi [17]. American Gastroenterological Association (AGA) og de andre selskapene har publisert veiledning om hvordan behandlingen håndteres før endoskopi og operasjon [18, 19]. Se GLP-1-legemidler før operasjon og sedasjon.

Oppfølging og ernæring

Det finnes ikke noe studert kontrollskjema for mage-tarmplager. En rimelig praksis (ekspertvurdering) er at pasienten har en kontaktvei etter hver doseøkning og at plager etterspørres ved hver kontroll. Rask vektnedgang øker risikoen for gallestein, og for tirzepatid var galleblærehendelser positivt assosiert med vektreduksjon [4]. Hos eldre eller skrøpelige med uttalt appetittnedsettelse bør ernæringsstatus vurderes, se MUST og underernæring hos voksne. En systematisk oversikt over 16 randomiserte studier fant at muskelmassen i hovedsak ble bevart i forhold til vektnedgangen og at ingen klinisk relevante næringsmangler ble rapportert, men ingen studier testet kostanbefalinger direkte [14].

Oppfølging av effekt og beslutning ved utilstrekkelig effekt beskrives i oppfølging av GLP-1-behandling ved fedme. Det langsiktige målet ved mage-tarmplager er at pasienten skal kunne fortsette behandlingen på en dose som gir effekt. Vedlikeholdsbehandling og vektøkning etter seponering behandles i vektøkning og vedlikeholdsbehandling ved fedme. For behandlingsvalg, indikasjoner og kontraindikasjoner se farmakologisk behandling av fedme og fedme og medisinsk vektbehandling.

Omstridte punkter og kunnskapshull

Blant begrensningene: nesten alle frekvensdata stammer fra sponsede studier med strukturert oppfølging og med eksklusjon av personer med alvorlig mage-tarmsykdom [2]. Reell bruk gir sannsynligvis både flere plager hos eldre, skrøpelige og multisyke og dårligere persistens [1].

Svensk tilgjengelighet og produktinformasjon

Wegovy, Mounjaro og Saxenda er sentralt godkjent i EU, og opplysningene om dosering og bivirkninger ovenfor stammer fra de europeiske preparatomtalene [3, 4, 5]. Domperidon, metoklopramid, ondansetron og loperamid har svenske preparatomtaler hos Läkemedelsverket [25, 26, 27, 28]. Tilgjengelighet, pakninger og subsidiering endres ofte. Kontroller gjeldende preparatomtale i FASS og gjeldende vedtak hos TLV og Läkemedelsverket.

Pasientinstruksjon å dele ut: Å leve med GLP-1-behandling: mat, bivirkninger og når du skal kontakte helsetjenesten. Utgangspunktet før første dose finnes i oppstart av GLP-1-behandling ved fedme. BMI-beregning: BMI og kroppsoverflate.

Kilder

1. Gorgojo-Martínez JJ, Mezquita-Raya P, Carretero-Gómez J et al. Clinical Recommendations to Manage Gastrointestinal Adverse Events in Patients Treated with Glp-1 Receptor Agonists: A Multidisciplinary Expert Consensus. J Clin Med 2022. PMID: 36614945
2. Wharton S, Calanna S, Davies M et al. Gastrointestinal tolerability of once-weekly semaglutide 2.4 mg in adults with overweight or obesity, and the relationship between gastrointestinal adverse events and weight loss. Diabetes Obes Metab 2022. PMID: 34514682
3. European Medicines Agency. Wegovy (semaglutid): produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
4. European Medicines Agency. Mounjaro (tirzepatid): produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
5. European Medicines Agency. Saxenda (liraglutid): produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
6. U.S. Food and Drug Administration. Zepbound (tirzepatide): prescribing information. DailyMed. Hämtad 2026-10-29.
7. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med 2021. PMID: 33567185
8. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med 2022. PMID: 35658024
9. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med 2015. PMID: 26132939
10. Wharton S, Freitas P, Hjelmesæth J et al. Once-weekly semaglutide 7.2 mg in adults with obesity (STEP UP): a randomised, controlled, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2025. PMID: 40961952
11. Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW et al. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity. N Engl J Med 2025. PMID: 40353578
12. Ismaiel A, Scarlata GGM, Boitos I et al. Gastrointestinal adverse events associated with GLP-1 RA in non-diabetic patients with overweight or obesity: a systematic review and network meta-analysis. Int J Obes 2025. PMID: 40804463
13. Kang YM, Punov V, Lim S, Nauck MA. Comparative efficacy and tolerability of currently approved incretin mimetics: A systematic analysis of placebo-controlled clinical trials. Diabetes Obes Metab 2025. PMID: 40212008
14. de Paulo RS, Bonifácio DB, de Carvalho MHL, Bressan J. Dietary Strategies and Nutritional Management in Patients Receiving GLP-1 and Dual GIP/GLP-1 Receptor Agonists as Adjuncts to Lifestyle Interventions: A Systematic Review of Randomised Clinical Trials. Diabetes Obes Metab 2026. PMID: 42037117
15. Chiang CH, Jaroenlapnopparat A, Colak SC et al. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Gastrointestinal Adverse Events: A Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology 2025. PMID: 40499738
16. Kunutsor SK, Seidu S. Safety and Tolerability of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists: A State-of-the-Art Narrative Review. Drugs 2026. PMID: 41351656
17. Saha B, Kamalumpundi V, Codipilly DC. GLP1 and GIP Receptor Agonists: Effects on the Gastrointestinal Tract and Management Strategies for Primary Care Physicians. Mayo Clin Proc 2025. PMID: 41324524
18. Kindel TL, Wang AY, Wadhwa A et al. Multisociety Clinical Practice Guidance for the Safe Use of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists in the Perioperative Period. Clin Gastroenterol Hepatol 2025. PMID: 39480373
19. Hashash JG, Thompson CC, Wang AY. AGA Rapid Clinical Practice Update on the Management of Patients Taking GLP-1 Receptor Agonists Prior to Endoscopy: Communication. Clin Gastroenterol Hepatol 2024. PMID: 37944573
20. Camilleri M. Gastroparesis: A Review. JAMA 2026. PMID: 42485161
21. Alfehaid L, Alyami M, Almohareb S et al. Evaluating bowel obstruction and ileus events in patients on GLP-1 receptor agonists: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf 2026. PMID: 39964295
22. Liang CS, Hsu CW, Chen JJ et al. Differential Acute Kidney Injury Profiles of GLP-1RAs and SGLT2is: A Network Meta-Analysis. Int J Mol Sci 2026. PMID: 42123715
23. Watson KE, Dhaliwal K, Robertshaw S et al. Consensus Recommendations for Sick Day Medication Guidance for People With Diabetes, Kidney, or Cardiovascular Disease: A Modified Delphi Process. Am J Kidney Dis 2023. PMID: 36470530
24. Chang L, Chey WD, Imdad A et al. American Gastroenterological Association-American College of Gastroenterology Clinical Practice Guideline: Pharmacological Management of Chronic Idiopathic Constipation. Gastroenterology 2023. PMID: 37211380
25. Läkemedelsverket. Domperidon Ebb 10 mg munsönderfallande tabletter: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
26. Läkemedelsverket. Metoclopramide Orion 10 mg filmdragerade tabletter: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
27. Läkemedelsverket. Ondansetron STADA 8 mg filmdragerade tabletter: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
28. Läkemedelsverket. Loperamid NET 2 mg tabletter: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
29. European Medicines Agency. Forxiga (dapagliflozin): produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
30. Läkemedelsverket. Movicol pulver till oral lösning, dospåse: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
31. Läkemedelsverket. Laxoberal 7,5 mg/ml orala droppar, lösning: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.