Kreatininclearance (Cockcroft–Gault)

Klinisk bakgrunn

Kreatininclearance (Cockcroft–Gault) estimerer nyrenes clearance av kreatinin og brukes i første rekke til dosering av legemidler som utskilles renalt. Likningen fyller en bestemt funksjon som ikke fullt ut er overtatt av nyere eGFR-formler: doseringsanbefalingene i preparatomtalene for direktevirkende orale antikoagulantia (DOAK) og mange andre legemidler ble i de pivotale studiene basert på Cockcroft–Gault, ikke på CKD-EPI. Det innebærer at dosebeslutninger for disse preparatene formelt forutsetter nettopp denne likningen, selv om laboratoriene i dag rapporterer eGFR etter CKD-EPI som standard [1,2].

Beslutningen instrumentet tjener, er altså ikke diagnostikken av kronisk nyresykdom, men det konkrete spørsmålet: hvilken dose skal pasienten ha av dette legemidlet, gitt legemidlets renale eliminasjon? Uten et estimat av kreatininclearance blir dosejusteringen en gjetning, særlig i grenselandet omkring de tersklene der dosereduksjon inntrer.

Beregning av kreatininclearance (Cockcroft–Gault)

Likningen estimerer kreatininclearance ut fra alder, kroppsvekt, kjønn og s-kreatinin:

$$\text{CrCl} = \frac{(140 - \text{alder}) \times \text{vekt}}{72 \times S_{\text{kreatinin}}} \times 0{,}85_{\text{(kvinne)}}$$

der CrCl angis i mL/min, alder i år, vekt i kg og s-kreatinin i mg/dL. Faktoren 0,85 brukes for kvinner og kompenserer for deres lavere muskelmasse og dermed lavere kreatininproduksjon. Merk at s-kreatinin må angis i mg/dL; rapporterer laboratoriet i µmol/L, må verdien divideres med 88,4 før den settes inn i formelen.

Utledningskohorten besto av 249 pasienter i alderen 18 til 92 år, der sammenhengen mellom alder og 24-timers kreatininutskillelse per kg kroppsvekt ble etablert. Likningen ble validert mot gjennomsnittet av to målte 24-timers kreatininclearance hos 236 pasienter, med en korrelasjonskoeffisient mellom estimert og målt verdi på 0,83 [3]. Kohorten var overveiende mannlig og besto av pasienter med stabil nyrefunksjon ved en allmennmedisinsk sengepost i Halifax, Canada, publisert i 1976.

Tolkning i praksis

Kreatininclearance (Cockcroft–Gault) har ingen innebygde tolkningsbånd på samme måte som risikoskåringsskjemaer. Resultatet er et kontinuerlig estimat i mL/min som skal holdes opp mot doseringsanbefalingene for det aktuelle legemidlet. Konkrete eksempler:

Tersklene varierer mellom preparater og indikasjoner. Det er preparatomtalen, ikke likningen, som definerer grenseverdiene. Kalkulatorens oppgave er å levere den CrCl-verdien dosebeslutningen skal bygge på.

Validering og ytelse

Likningens opprinnelige korrelasjon på r = 0,83 mot målt kreatininclearance [3] har i ettertid vist seg optimistisk av flere grunner. En systematisk svakhet er at Cockcroft–Gault ble utviklet før standardiseringen av kreatininanalyser med isotoputvanningsmassespektrometri (IDMS), som ble innført globalt omkring 2010. Etter standardiseringen har s-kreatininverdiene sunket noe, noe som systematisk overdriver den estimerte kreatininclearance sammenlignet med det som gjaldt i utledningskohorten [1].

I en nederlandsk retrospektiv kohortstudie av 455 diabetespasienter med målt 24-timers kreatininclearance som referanse presterte Cockcroft–Gault bedre enn både MDRD og CKD-EPI hos overvektige og pasienter med fedme. Skjevheten for Cockcroft–Gault ble redusert fra −13,4 mL/min ved BMI under 25 til −3,2 mL/min ved BMI over 30, mens CKD-EPIs skjevhet økte i absolutte tall til −29,6 mL/min i samme gruppe. Med en akseptert spredning på 30 prosent hadde Cockcroft–Gault en treffsikkerhet på 76,8 prosent hos pasienter med fedme, sammenlignet med 37,3 prosent for CKD-EPI [4]. Dette er et viktig argument for å beholde Cockcroft–Gault nettopp til dosering hos overvektige pasienter, selv om CKD-EPI ellers er overlegen for klassifisering av nyrefunksjon.

På intensivavdelinger er ytelsen dårligere. I en multinasjonal multisenterstudie av 383 intensivpasienter med til sammen 1708 målte kreatininclearance-verdier presterte Cockcroft–Gault med moderat korrelasjon (r = 0,33 til 0,39) og moderat treffsikkerhet (48 til 58 prosent innenfor 30 prosent av målt verdi) hos pasienter uten forhøyet renal clearance. Med justert kroppsvekt (adjusted body weight) ble ytelsen best. Hos pasienter med forhøyet renal clearance (augmented renal clearance, definert som mCrCl ≥ 130 mL/min/1,73 m²) var korrelasjonen lav (r = 0,24 til 0,28) og skjevheten høy, uansett valg av kroppsvektsparameter [5].

En retrospektiv studie av DOAK-dosering ved atrieflimmer fant dosediskordans mellom Cockcroft–Gault og CKD-EPI hos 8 prosent av pasientene som var korrekt dosert etter Cockcroft–Gault for rivaroksaban, og hos 3 prosent for dabigatran. Diskordans basert på CKD-EPI i stedet for Cockcroft–Gault var assosiert med økt risiko for tromboemboli for rivaroksaban (OR 2,83, 95 prosent KI 1,02 til 7,79) [2]. Dette understreker at doseringskriteriene i preparatomtalene ikke vilkårlig kan byttes ut med eGFR.

Begrensninger

Stabil nyrefunksjon er en forutsetning. Likningen forutsetter steady state mellom kreatininproduksjon og kreatinineliminasjon. Ved akutt nyreskade er s-kreatinin en forsinket markør som gjenspeiler den glomerulære filtrasjonen fra timer til døgn tidligere, og Cockcroft–Gault gir da en systematisk overdrivelse av den faktiske clearance. På intensivavdelingen foreligger dessuten ofte forhøyet renal clearance, der likningen presterer dårlig uansett valg av kroppsvektsparameter [5].

Ekstrem kroppsstørrelse. Ved fedme overdriver leddet (140 − alder) × vekt clearance, ettersom fettvev ikke produserer kreatinin. Justert kroppsvekt (adjusted body weight) anbefales ofte ved BMI over 30, og idealvekt (ideal body weight) kan vurderes ved uttalt fedme. Ved underernæring eller sarkopeni blir s-kreatinin lavt på grunn av redusert muskelmasse, noe som kan gi et villedende høyt estimat av clearance til tross for reelt nedsatt filtrasjon. Dette er særlig relevant hos eldre, skrøpelige pasienter.

Standardisering av kreatininanalysen. Ettersom likningen ble utledet mot ikke-standardiserte kreatininanalyser, kan den avvike betydelig fra eGFR beregnet med CKD-EPI, som er tilpasset IDMS-standardiserte metoder [1]. Avviket er ikke konstant, men avhenger av s-kreatininnivået: ved lave kreatininverdier blir overdrivelsen av clearance mer uttalt.

Tubulær sekresjon. Kreatininclearance omfatter ikke bare glomerulær filtrasjon, men også tubulær sekresjon av kreatinin (20 til 30 prosent), og kreatininclearance overdriver derfor systematisk den faktiske GFR med 10 til 20 prosent [1]. Dette er en egenskap ved kreatininclearance som sådan, ikke spesifikt ved Cockcroft–Gault, men det forklarer hvorfor doseringsanbefalinger basert på Cockcroft–Gault kan ligge høyere enn det som svarer til den sanne GFR.

Kjønnsfaktoren. Den faste multiplikatoren 0,85 for kvinner bygger på antakelsen om 15 prosent lavere muskelmasse. Individuell variasjon i kroppssammensetning gjør at denne korreksjonen kan være både for stor og for liten.

Praktiske forhold ved legemiddeldosering

Laboratoriene rapporterer som regel eGFR etter CKD-EPI som standard, ikke kreatininclearance etter Cockcroft–Gault. Klinikere som doserer DOAK eller andre legemidler som krever nyredosejustering, må derfor ofte beregne Cockcroft–Gault separat. Preparatomtalene (SmPC) for DOAK angir doseringskriterier basert på CrCl etter Cockcroft–Gault, og disse gjelder selv om eGFR (CKD-EPI) er det primære målet for klassifisering av kronisk nyresykdom i klinisk praksis. Ved usikkerhet om hvilken metode som ligger til grunn for en doseringsanbefaling, bør preparatomtalen konsulteres.

Kilder

1. Sandhu G m.fl. Aligning kidney function assessment in patients with cancer to global practices in internal medicine. EClinicalMedicine 2025. PMID: 40290845
2. Bhalodia NJ m.fl. DOAC Dosing Discordance Using Different Estimates of Kidney Function and Outcomes. Journal of Clinical Pharmacology 2023. PMID: 37178305
3. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976. PMID: 1244564
4. Drion I m.fl. The Cockcroft-Gault: a better predictor of renal function in an overweight and obese diabetic population. Obesity Facts 2011. PMID: 22166760
5. Cucci MD m.fl. Performance of different body weights in the Cockcroft-Gault equation in critically ill patients with and without augmented renal clearance: a multicenter cohort. Pharmacotherapy 2023. PMID: 36373197