HbA1c

Sammendrag

HbA1c er den fraksjonen av hemoglobin A som har glukose ikke-enzymatisk bundet til det N-terminale valinet på β-kjeden. Fordi erytrocyttene lever i omkring 120 dager, gjenspeiler HbA1c et vektet gjennomsnitt av blodglukose de siste to til tre månedene, der den siste måneden står for omtrent halvparten [1,2]. I Sverige har HbA1c siden 2011 utelukkende blitt rapportert i IFCC-enheten mmol/mol [3].

HbA1c ≥48 mmol/mol (6,5 %) ligger i diabetesområdet ifølge WHO, International Expert Committee og ADA [4,5,6]. Etter svensk praksis siden 2014 kreves to verdier ≥48 mmol/mol på ulike tidspunkter, eller én verdi ≥48 mmol/mol sammen med fP-glukose eller totimersverdi ved OGTT i diabetesområdet. HbA1c brukes til diagnostikk bare hos ikke-gravide voksne med mistenkt type 2-diabetes, og ikke ved mistenkt type 1-diabetes, hyperglykemisymptomer, kort sykdomsvarighet, anemi, hemoglobinopati eller nyresvikt [2]. En verdi under 48 mmol/mol utelukker ikke diabetes.

Socialstyrelsen foreslår behandlingsmålet HbA1c under 52 mmol/mol med individuell tilpasning og 70 mmol/mol som øvre veiledende verdi [7]. ADA angir under 53 mmol/mol for mange ikke-gravide voksne [8]. Tilstander som endrer erytrocyttenes levetid, i likhet med visse hemoglobinvarianter, gir misvisende verdier, og da brukes plasmaglukose, kontinuerlig glukosemåling (CGM), fruktosamin eller glykert albumin. HbA1c kontrolleres omtrent hver tredje måned til behandlingsmålet er nådd, og deretter minst to ganger per år [1,8].

Biokjemi og kinetikk

Glykering av hemoglobin

Glykering er en ikke-enzymatisk binding av glukose til frie aminogrupper på proteiner. Graden av glykering bestemmes av glukosekonsentrasjonen og av hvor lenge proteinet eksponeres. HbA1c defineres som hemoglobin A med glukose bundet til det N-terminale valinet på én eller begge β-kjedene [1]. Reaksjonen går via en labil Schiff-base, pre-HbA1c, som dannes raskt ved hyperglykemi, til et stabilt og irreversibelt produkt [1,3]. Moderne metoder fjerner eller måler ikke den labile fraksjonen [1].

Glukose bindes også til valinet på α-kjeden og til omkring femten lysinrester. Disse adduktene utgjør omtrent halvparten av det glykerte hemoglobinet som måles med boronataffinitet, og slike metoder kalibreres derfor slik at de gir resultater som tilsvarer HbA1c [1,9].

Hvilken tidsperiode HbA1c gjenspeiler

Erytrocyttenes gjennomsnittlige levetid er omkring 120 dager, og HbA1c gjenspeiler derfor i praksis gjennomsnittsglukose de foregående 60 til 90 dagene [1]. Bidraget er ikke jevnt fordelt. Omtrent 50 % av HbA1c bestemmes av glukosenivået den siste måneden, mens perioden mer enn 90 dager før prøvetakingen bidrar med omkring 10 % [2]. I en kinetisk studie av nydiagnostisert type 2-diabetes falt HbA1c lineært de første to månedene etter akutt normalisering av fP-glukose, med en halveringstid på 34,6 ± 10,1 dager. Vektfunksjonen strakte seg omtrent 100 dager bakover og var størst for dagene nærmest prøvetakingen [10].

Erytrocyttenes overlevelse varierer mellom individer, noe som forklarer en del av forskjellen mellom HbA1c og målt gjennomsnittsglukose hos personer med samme glukosenivå [1]. Forlenget eller forkortet overlevelse, og en stor andel nydannede erytrocytter, kan påvirke HbA1c betydelig [2].

Sammenheng med gjennomsnittsglukose

ADAG-studien omfattet 507 personer med type 1-diabetes, type 2-diabetes eller uten diabetes, med omkring 2 700 glukoseverdier per person over tre måneder. Sammenhengen var lineær: gjennomsnittsglukose (mg/dL) = 28,7 × HbA1c (%) − 46,7, med R² 0,84 [11]. En endring i HbA1c på 1 prosentpoeng, omtrent 11 mmol/mol, tilsvarer cirka 1,6 mmol/L i gjennomsnittsglukose [1].

Enheter, standardisering og analysemetoder

IFCC og NGSP

Referansemetoden fra IFCC (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) spalter hemoglobin med endoproteinase Glu-C og separerer glykerte og ikke-glykerte N-terminale heksapeptider fra β-kjeden med høytrykksvæskekromatografi (HPLC), etterfulgt av massespektrometri eller kapillærelektroforese. Resultatet angis som mmol glykert hemoglobin per mol hemoglobin. Metoden brukes ikke på pasientprøver, men til å kalibrere produsentenes rutinemetoder [1]. NGSP (National Glycohemoglobin Standardization Program) standardiserer i stedet mot den kationbyttermetoden som ble brukt i DCCT, og resultatet angis i prosent [1]. ADA, EASD, IDF og IFCC ble i 2007 enige om at IFCCs referansemetode er den eneste gyldige forankringen for standardisering [9].

Sammenhengen mellom systemene er lineær og beskrives av masterligningen [9]:

• NGSP (%) = 0,0915 × IFCC (mmol/mol) + 2,15
• IFCC (mmol/mol) = 10,93 × NGSP (%) − 23,5

IFCC-verdiene er beregnet med masterligningen og stemmer med ADAs omregningstabell [8,9]. Gjennomsnittsglukose er beregnet med ADAG-ligningen og er et populasjonsgjennomsnitt med stor individuell spredning [8,11].

Svensk standardisering og kvalitetssikring

Sverige hadde tidligere en egen standardisering mot kationbyttermetoden Mono S, som ga lavere prosentverdier enn NGSP. HbA1c 6,0 % etter Mono S tilsvarte 6,9 % etter NGSP og 52 mmol/mol etter IFCC. Fra 1. september 2010 ble resultatene rapportert både i Mono S-prosent og i mmol/mol, og fra 1. januar 2011 utelukkende i mmol/mol [3]. Eldre svenske prosentverdier kan derfor ikke sammenlignes direkte med internasjonale prosentverdier.

Svenske laboratorier deltar i ekstern kvalitetssikring gjennom Equalis [3]. Nøyaktighetskravet som Svensk förening för klinisk kemi og Equalis er blitt enige om, innebærer et største tillatte avvik fra referansemetodens verdi på 3,5 mmol/mol, omtrent 7 %, ved nivået 48 mmol/mol [2].

Analysemetoder

Rutinemetodene bygger enten på separasjon av hemoglobinfraksjoner eller på en kjemisk reaksjon med det glykerte N-terminale valinet [9].

Resultater fra metoder med ulike måleprinsipper korrelerer godt, og ingen metodetype har vist seg å være klinisk overlegen [1]. Ladningsbaserte metoder har den fordelen at laboratoriet kan oppdage en hemoglobinvariant [1,9]. Karolinska Universitetslaboratoriet analyserer for eksempel B-HbA1c med kapillærelektroforese [12].

En metaanalyse av 60 studier med 13 pasientnære instrumenter viste at de fleste hadde negativt systematisk avvik og stor spredning [1]. Ifølge den svenske anbefalingen kan pasientnær HbA1c brukes til diagnostikk dersom instrumentet oppfyller nøyaktighetskravet og følges med ekstern kvalitetssikring [2]. ADA begrenser diagnostisk pasientnær analyse til instrumenter som er godkjent for diagnostikk og som brukes av opplært personale i laboratorier med sertifisert kvalitetsstyring [6].

Referanseområde og diagnostiske grenser

Svenske laboratorier angir referanseområdet 27–42 mmol/mol for personer under 50 år og 31–46 mmol/mol fra 50 års alder [2,12]. Aldersinndelingen gjenspeiler at HbA1c stiger med omtrent 0,1 prosentpoeng, cirka 1 mmol/mol, per tiår etter 30 års alder også hos personer uten diabetes [1,9]. Referanseområdet beskriver fordelingen hos friske og må ikke forveksles med den diagnostiske grensen eller med behandlingsmål [1,2]. Den øvre delen av referanseområdet overlapper dessuten med de intervallene som angis som økt risiko for diabetes.

HbA1c i diagnostikk

Diagnostiske grenser

WHO godtok i 2011 HbA1c som diagnostisk prøve med grensen 48 mmol/mol (6,5 %), forutsatt at analysen er standardisert mot den internasjonale referansen med streng kvalitetssikring og at ingen tilstand hindrer korrekt måling [4,9]. Grensen ble valgt der forekomsten av retinopati øker tydelig [2]. I et datagrunnlag fra omkring 28 000 personer i ni land var moderat retinopati i praksis fraværende under 6,5 % [5]. WHO vurderte grunnlaget som utilstrekkelig for en formell anbefaling om verdier under 48 mmol/mol og understreket at en lavere verdi ikke utelukker diabetes påvist med glukose [2,4].

International Expert Committee avsto fra begrepet prediabetes fordi risikoen for diabetes øker kontinuerlig med HbA1c [5]. ADA understreker også at risikoen er kontinuerlig og strekker seg under intervallets nedre grense [6]. Den svenske anbefalingen fra Svensk förening för diabetologi (SFD) angir tiltak ved 42–47 mmol/mol: vurder OGTT, gi råd om levevaner, estimer den kardiovaskulære risikoen og kontroller HbA1c på nytt etter 6 til 12 måneder [2].

Bekreftelse av diagnosen

Etter svensk praksis stilles diagnosen med HbA1c på en av følgende måter [2]:

• to HbA1c ≥48 mmol/mol, der den andre prøven tas en annen dag, helst innen to uker
• én HbA1c ≥48 mmol/mol med samtidig fP-glukose ≥7,0 mmol/L, eller totimersverdi ved OGTT ≥11,1 mmol/L i venøst plasma (≥12,2 mmol/L kapillært)

P-glukose tas samtidig med HbA1c, slik at uttalt hyperglykemi ikke blir oversett [2]. Ved klassiske hyperglykemisymptomer eller hyperglykemisk krise er P-glukose ≥11,1 mmol/L i venøst plasma (≥12,2 mmol/L kapillært) tilstrekkelig, og HbA1c viser da hvor lenge hyperglykemien har vart [2,6]. Ved diskordante resultater gjentas den prøven som ligger i diabetesområdet, etter gjennomgang av faktorer som kan påvirke HbA1c eller glukose. Verdier nær grensen følges opp med ny prøve etter 3 til 6 måneder [6].

HbA1c og glukosekriteriene identifiserer delvis ulike personer. Grensen 48 mmol/mol identifiserer omkring en tredjedel færre personer med diabetes enn grensen 7,0 mmol/L for fP-glukose, og samsvaret mellom HbA1c og fP-glukose var 47 % i en studie [2]. HbA1c har også lavere sensitivitet enn totimersverdien ved OGTT [6]. HbA1c er derfor et supplement til glukosebasert diagnostikk, ikke en erstatning [2].

Når HbA1c ikke skal brukes til diagnostikk

Ifølge den svenske anbefalingen skal HbA1c ikke brukes til diagnostikk ved [2]:

• mistenkt type 1-diabetes
• barn og unge under 20 år
• graviditet og de første to månedene etter fødsel
• mistenkt diabetesvarighet kortere enn to måneder
• mistenkte hyperglykemisymptomer, da glukosebasert diagnostikk alltid skal brukes
• akutt sykdom som mistenkes å utløse diabetes
• glukoseøkende legemidler som er startet innen to måneder, for eksempel glukokortikoider eller antipsykotika
• skade på eller operasjon av pankreas
• nyresvikt, leversvikt eller hivinfeksjon
• anemi eller hemoglobinopati

Ved raskt innsettende sykdom, typisk ved type 1-diabetes, har HbA1c ikke rukket å stige i takt med glukosenivået [5]. ADA anbefaler glukosebasert diagnostikk ved visse hemoglobinvarianter, graviditet, mangel på glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD), hiv og tilstander med endret erytrocyttomsetning [6]. HbA1c er mindre egnet til å påvise svangerskapsdiabetes, som utredes med OGTT [1]. Etter svangerskapsdiabetes foretrekkes OGTT 4 til 12 uker post partum, fordi HbA1c da kan være senket av svangerskapets økte erytrocyttomsetning og av blødning ved fødselen [13].

flowchart TD
A["Mistenkt diabetes hos<br>ikke-gravid voksen"] --> B["Vurder om HbA1c<br>kan brukes"]
B -->|"Nei"| C["Glukosebasert diagnostikk<br>fP-glukose, OGTT eller<br>P-glukose ved symptomer"]
B -->|"Ja"| D["HbA1c og samtidig<br>P-glukose"]
D -->|"Under 42"| E["Diabetes ikke påvist<br>OGTT ved vedvarende<br>mistanke"]
D -->|"42 til 47"| F["Høy risiko<br>vurder OGTT, ny<br>HbA1c om 6 til 12 måneder"]
D -->|"48 eller høyere"| G["Bekreft med ny HbA1c<br>innen to uker, fP-glukose<br>eller OGTT"]
G -->|"I diabetesområdet"| H["Diabetes"]
G -->|"Under grensen"| I["Diskordans: let etter feilkilder,<br>gjenta avvikende prøve<br>eller gjør OGTT"]

Feilkilder

Feilkildene er biologiske, når sammenhengen mellom glukosenivå og glykering endres, eller analytiske, når et stoff forstyrrer målingen. Biologiske feilkilder påvirker alle metoder. Analytiske feilkilder er metodeavhengige og er i flere tilfeller bare vist med eldre metoder [1].

ADA angir at svarte personer i gjennomsnitt har omkring 0,3 prosentpoeng høyere HbA1c enn hvite og latinamerikanere, men at sammenhengen mellom HbA1c og komplikasjonsrisiko ser ut til å være den samme. Etnisitet skal ikke brukes som erstatning for de genetiske faktorene som kan påvirke HbA1c [6,8].

Hemoglobinvarianter

Omkring 99 % av de strukturelle variantene tilhører typene HbS, HbC, HbE og HbD [9]. Heterozygote former gir ingen hemolytisk sykdom og har et N-terminalt valin på β-kjeden, så HbA1c kan måles korrekt dersom laboratoriet bruker en metode uten interferens fra den aktuelle varianten [1,9]. Hos homozygote (HbSS, HbCC, HbEE) og ved dobbel heterozygoti som HbSC mangler HbA, og HbA1c kan da ikke måles i det hele tatt [1]. HbF mangler β-kjeder, og γ-kjeden har et N-terminalt glysin i stedet for valin, så HbF glykeres bare på lysinrester. Med immunkjemiske metoder og boronataffinitet gir forhøyet HbF derfor falskt lav HbA1c, og feilen blir betydelig når HbF overstiger 10 til 15 % [9].

En variant bør mistenkes ved HbA1c under referanseområdet eller over 140 mmol/mol (15 %), ved tydelig diskordans mot glukoseverdier, ved et plutselig sprang etter bytte av analysemetode og ved anemi med avvikende erytrocyttindekser [1,14].

Uventet HbA1c i praksis

Når HbA1c og glukoseverdier konsekvent avviker fra hverandre, skal begge prøvene vurderes kritisk, inkludert muligheten for analytisk interferens [6]. Laboratoriet bør gjenta en uventet lav eller svært høy verdi, helst med en metode som bygger på et annet måleprinsipp, og informere om mistenkt variant eller erytrocyttdestruksjon [1]. Klinisk etterspørres blødning, transfusjon, pågående anemibehandling, graviditet, nyre- og leversykdom samt legemidler. Kapillære glukoseprofiler før og etter måltid, CGM eller et alternativt glykeringsmål kan avgjøre hvilken prøve som er misvisende før behandlingen endres [14]. HbA1c etter nylig transfusjon bør betraktes som ikke tolkbar [14].

Alternativer når HbA1c er upålitelig

Fruktosamin og glykert albumin

Fruktosamin måler glykerte serumproteiner, først og fremst albumin, og glykert albumin angis som andel av totalalbuminet. Begge gjenspeiler glukosenivået de siste to til fire ukene [8]. Etter akutt glukosenormalisering falt glykert albumin og fruktosamin med halveringstider på henholdsvis 17 og 12 dager [10]. Prøvene er nyttige ved homozygote hemoglobinvarianter og endret erytrocyttomsetning, men de er ikke standardiserte og mangler fastsatte behandlingsmål. De er blitt knyttet til langsiktige komplikasjoner i epidemiologiske kohortstudier, men kliniske studier er få og kunnskapsgrunnlaget er betydelig svakere enn for HbA1c [1,8]. Fruktosamin kan bli falskt lav ved hypoalbuminemi, for eksempel ved nefrotisk syndrom eller alvorlig leversykdom [14].

Parametere fra kontinuerlig glukosemåling

Internasjonal konsensus angir mål for CGM-parametere. Tolkningen bygger helst på 14 dagers registrering med sensoren aktiv minst 70 % av tiden [8,16].

TIR 70 % tilsvarte en HbA1c på cirka 53 mmol/mol (7 %) og TIR 50 % cirka 64 mmol/mol (8 %). Hver økning i TIR på 10 prosentpoeng tilsvarte en reduksjon i HbA1c på omtrent 5 mmol/mol [16]. Ved type 1-diabetes under graviditet er målet over 70 % av tiden innenfor 3,5–7,8 mmol/L [16].

Glucose management indicator (GMI) estimerer HbA1c ut fra CGM-gjennomsnittsglukose: GMI (mmol/mol) = 12,71 + 4,70587 × gjennomsnittsglukose (mmol/L), beregnet på minst 10 og helst 14 dagers data. GMI og laboratoriets HbA1c avvek med 0,5 prosentpoeng eller mer hos 28 % av 528 personer. En konsekvent forskjell hos et individ tyder på avvikende erytrocyttoverlevelse eller glykeringshastighet [17]. GMI skal ikke brukes som estimat av HbA1c under graviditet [13].

HbA1c og risiko for komplikasjoner

Sammenhengen mellom HbA1c og komplikasjoner er kontinuerlig og uten terskel. I UKPDS 35 var hvert prosentpoeng lavere oppdatert gjennomsnittlig HbA1c assosiert med 37 % lavere risiko for mikrovaskulære komplikasjoner (95 % KI 33–41), 14 % lavere risiko for hjerteinfarkt (8–21) og 21 % lavere diabetesrelatert dødelighet (15–27) [18]. I DCCT var hver relativ reduksjon i HbA1c på 10 % assosiert med 44 % lavere risiko for progresjon av retinopati [1].

Kilder til tabellen: DCCT [8,19], DCCT/EDIC [8,20], UKPDS 33 [21], UKPDS oppfølging [22], ACCORD [23], ADVANCE [24], VADT [25]. Verdier i mmol/mol er omregnet med masterligningen.

Ved type 1-diabetes og nydiagnostisert type 2-diabetes reduserer et lavere HbA1c-nivå de mikrovaskulære komplikasjonene, og effekten på hjerte- og karsykdom viser seg først etter lang tid [19,20,22,26]. Hos personer med lang diabetesvarighet og høy kardiovaskulær risiko ga reduksjon til nær normale nivåer ingen signifikant reduksjon av større kardiovaskulære hendelser over 3,5 til 5,6 år, og i ACCORD økte dødeligheten [23,24,25,26]. Ifølge ESC 2023 reduserer en senket HbA1c først og fremst de mikrovaskulære komplikasjonene, særlig ved nivåer under 53 mmol/mol (7 %). En metaanalyse av UKPDS, ADVANCE, ACCORD og VADT med 27 049 deltakere viste færre større kardiovaskulære hendelser, drevet av færre hjerteinfarkter, men ingen effekt på hjertesvikt eller hjerneslag [26]. Den ytterligere reduksjonen av mikrovaskulære komplikasjoner ved senkning fra 53 til 42 mmol/mol er absolutt sett liten og kan oppveies av hypoglykemirisikoen ved behandling med insulin eller insulinfrigjørende legemidler [8].

Behandlingsmål

Svenske mål

Socialstyrelsens nasjonale retningslinjer for diabetesbehandling (2018) foreslår behandlingsmålet HbA1c under 52 mmol/mol for både type 1- og type 2-diabetes. En øvre veiledende verdi kan være 70 mmol/mol, fordi risikoen for komplikasjoner øker kraftig ved og over dette nivået. Nydiagnostisert diabetes, lav debutalder og lav risiko for uoppdaget hjerte- og karsykdom kan begrunne verdier i eller nær normalområdet. Hyppig alvorlig hypoglykemi, alvorlige komplikasjoner, annen sykdom og begrenset forventet levetid kan begrunne et høyere nivå [7]. Socialstyrelsens målnivåer angir at færre enn 20 % av personene med type 1-diabetes og færre enn 10 % av personene med type 2-diabetes skal ha HbA1c over 70 mmol/mol, målt i det svenske nasjonale diabetesregisteret (Nationella diabetesregistret, NDR) [7]. Socialstyrelsen understreker at målene er konsensusbaserte.

Internasjonale retningslinjer

ADA 2026 angir HbA1c under 53 mmol/mol (7 %) for mange ikke-gravide voksne uten alvorlig hypoglykemi. Under 48 mmol/mol (6,5 %) kan være passende ved god helse og lav behandlingsrisiko, og mindre strenge mål, for eksempel opptil 64 mmol/mol (8 %), ved kompleks helse eller begrenset forventet levetid. Alvorlig eller gjentatt hypoglykemi er en absolutt indikasjon for å endre behandlingen [8]. ESC 2023 vektlegger individuelle HbA1c-mål og minimal tid i hypoglykemi, og viser til en konsensus om tid i hypoglykemi under 1 %, tilsvarende under 15 minutter per døgn, ved høy kardiovaskulær risiko. Ved type 2-diabetes og aterosklerotisk hjerte- og karsykdom anbefales SGLT2-hemmere eller GLP-1-reseptoragonister uavhengig av glukosekontrollen [26]. Ved diabetes og kronisk nyresykdom anbefaler KDIGO et individuelt mål mellom under 48 og under 64 mmol/mol (6,5–8,0 %) [15].

Eldre og skrøpelige

ADA deler inn eldre etter helsetilstand. Kompleks eller intermediær helse innebærer for eksempel minst tre kroniske sykdommer, flere funksjonsnedsettelser eller lett til moderat kognitiv svikt. Svært kompleks helse innebærer for eksempel langtidspleie, sykdom i sluttstadiet eller moderat til alvorlig kognitiv svikt [8,27]. Ved nyresvikt, nylig blødning eller erytropoietinbehandling, som er vanlig hos eldre, kan HbA1c være misvisende, og målene settes da med plasmaglukose eller CGM [27].

Graviditet og planlagt graviditet

Forhøyet HbA1c i de første ti svangerskapsukene er assosiert med økt risiko for misdannelser. Lavest risiko for misdannelser, preeklampsi og prematur fødsel ses ved HbA1c under 48 mmol/mol før konsepsjon [13]. Under graviditet faller HbA1c fysiologisk på grunn av økt erytrocyttomsetning, og fordi HbA1c er et integrert mål på glukosenivået, fanger det ikke fullt ut opp den postprandiale hyperglykemien som driver makrosomi. HbA1c erstatter derfor ikke egenmåling eller CGM, og det kan måtte kontrolleres hver måned [1,13].

Kontrollhyppighet og tolkning av endringer

HbA1c tas ved diagnose og deretter omtrent hver tredje måned til det individuelle målet er nådd. Ved stabil glukosekontroll innenfor målet er minst to ganger per år tilstrekkelig. Hyppigere kontroller trengs ved endret behandling, hyppig eller alvorlig hypo- eller hyperglykemi og endret helsetilstand [1,8]. Personer med diabetes som legges inn på sykehus, bør få analysert HbA1c dersom det ikke finnes noen verdi fra de siste tre månedene [1].

Etter en kraftig glukosesenkning har omtrent halvparten av den endelige reduksjonen i HbA1c skjedd etter cirka fem uker, og deretter faller verdien langsommere [10]. En prøve etter en måned viser altså retningen, mens kontroll omtrent hver tredje måned avgjør om målet er nådd [8]. En forskjell på cirka 5 mmol/mol (0,5 prosentpoeng) mellom to prøver regnes vanligvis som en reell endring, mens forskjeller på omkring 3 mmol/mol kan skyldes analytisk variasjon [1,9].

Ved HbA1c 42–47 mmol/mol tas ny prøve etter 6 til 12 måneder. Under 42 mmol/mol gjøres en individuell risikovurdering, fordi for eksempel tidligere svangerskapsdiabetes, uttalt arvelighet eller forbigående hyperglykemi ved akutt sykdom kan innebære høy risiko til tross for normal HbA1c [2].

Kilder

1. Sacks DB, Arnold M, Bakris GL et al. Guidelines and Recommendations for Laboratory Analysis in the Diagnosis and Management of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2023. PMID: 37471273
2. Lilja M, Jansson S, Alvarsson M et al. HbA1c blir kompletterande metod för diagnostik av diabetes. Samordnat införande i Sverige januari 2014. Läkartidningen 2013. PMID: 24494398
3. Landin-Olsson M, Jeppsson JO, Nordin G. HbA1c: ny standardisering införs i Sverige. Den nya enheten blir mmol/mol. Läkartidningen 2010. PMID: 21294350
4. World Health Organization. Use of Glycated Haemoglobin (HbA1c) in the Diagnosis of Diabetes Mellitus: Abbreviated Report of a WHO Consultation. WHO 2011. PMID: 26158184
5. International Expert Committee. International Expert Committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009. PMID: 19502545
6. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. 2. Diagnosis and Classification of Diabetes: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care 2026. PMID: 41358893
7. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för diabetesvård: stöd för styrning och ledning. Artikelnummer 2018-10-25, reviderad 2026. https://www.socialstyrelsen.se/contentassets/f0bc11a3e04142c8a1c139e67cc0c8a1/2018-10-25.pdf (läst 2026-10-06)
8. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. 6. Glycemic Goals, Hypoglycemia, and Hyperglycemic Crises: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care 2026. PMID: 41358894
9. Weykamp C. HbA1c: a review of analytical and clinical aspects. Ann Lab Med 2013. PMID: 24205486
10. Tahara Y, Shima K. Kinetics of HbA1c, glycated albumin, and fructosamine and analysis of their weight functions against preceding plasma glucose level. Diabetes Care 1995. PMID: 7497851
11. Nathan DM, Kuenen J, Borg R et al. Translating the A1C assay into estimated average glucose values. Diabetes Care 2008. PMID: 18540046
12. Karolinska Universitetslaboratoriet. Hemoglobin A1c, B- (analysanvisning). Reviderad 2026-03-16. https://www.karolinska.se/pta/klinisk-kemi/hemoglobin-a1c-b-/ (läst 2026-10-06)
13. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. 15. Management of Diabetes in Pregnancy: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care 2026. PMID: 41358885
14. Radin MS. Pitfalls in hemoglobin A1c measurement: when results may be misleading. J Gen Intern Med 2014. PMID: 24002631
15. de Boer IH, Khunti K, Sadusky T et al. Diabetes Management in Chronic Kidney Disease: A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Diabetes Care 2022. PMID: 36189689
16. Battelino T, Danne T, Bergenstal RM et al. Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations From the International Consensus on Time in Range. Diabetes Care 2019. PMID: 31177185
17. Bergenstal RM, Beck RW, Close KL et al. Glucose Management Indicator (GMI): A New Term for Estimating A1C From Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Care 2018. PMID: 30224348
18. Stratton IM, Adler AI, Neil HA et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000. PMID: 10938048
19. Diabetes Control and Complications Trial Research Group, Nathan DM, Genuth S et al. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993. PMID: 8366922
20. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005. PMID: 16371630
21. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998. PMID: 9742976
22. Holman RR, Paul SK, Bethel MA et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008. PMID: 18784090
23. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008. PMID: 18539917
24. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008. PMID: 18539916
25. Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009. PMID: 19092145
26. Marx N, Federici M, Schütt K et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J 2023. PMID: 37622663
27. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. 13. Older Adults: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care 2026. PMID: 41358888