Warfarinbehandling

Warfarin har smal terapeutisk bredde, halveringstid på flere døgn og over hundre klinisk relevante interaksjoner. Det som avgjør om behandlingen blir trygg, er ikke startdosen, men systemet rundt pasienten: at ukedosen justeres i små trinn, at hver ny ordinasjon vurderes som en potensiell interaksjon, og at det finnes en ferdig plan for hva som skal skje når INR løper løpsk eller pasienten blør. Behandlingen styres mange steder fra en AK-poliklinikk med doseringsstøtte, men den som starter behandlingen, har ansvaret for den første uken.

Indikasjoner

• Mekanisk klaffeprotese: warfarin er obligatorisk, direktevirkende orale antikoagulantia (DOAK) er kontraindisert.
• Antifosfolipidsyndrom, særlig trippelpositivt eller etter en arteriell hendelse, der DOAK har vist seg underlegent.
• Atrieflimmer med uttalt nyresvikt eller dialyse, der DOAK mangler eller har svak dokumentasjon.
• Venøs tromboembolisme når DOAK ikke kan brukes (interaksjoner, kostnad, etterlevelse).
• Mitralstenose av revmatisk genese med atrieflimmer.

Ved ukomplisert atrieflimmer og ved vanlig venøs tromboembolisme er DOAK førstevalg. Warfarin startes i dag fordi det finnes en grunn til å velge bort DOAK, ikke som standardalternativ.

Kontraindikasjoner

• Pågående klinisk signifikant blødning.
• Svangerskap i første trimester og nær fødsel (henholdsvis embryopati og fosterblødning).
• Uttalt leversvikt med koagulopati.
• Alvorlig ukontrollert hypertensjon.

INR-målområder

Forberedelser og utstyr

• INR, blodstatus, kreatinin med eGFR og leverprøver før oppstart.
• Fullstendig legemiddelliste inkludert reseptfrie midler, naturlegemidler og kosttilskudd.
• Vurdering av blødningsrisiko og fallrisiko; anemi og kjent gastrointestinal kilde utredes før oppstart.
• Henvisning eller melding til AK-poliklinikk, samt beslutning om hvem som doserer den første uken.
• Pasientinformasjon på papir: doseringsbok eller tilsvarende, med ukedoseskjema.
• Ved akutt indikasjon: LMWH i behandlingsdose parallelt.

Gjennomføring

Oppstart med ladningsdose

Brukes når rask effekt tilstrebes og pasienten samtidig får LMWH, for eksempel ved nydiagnostisert venøs tromboembolisme.

1. Kontroller INR før første dose. En forhøyet utgangsverdi taler for leversykdom eller K-vitaminmangel og skal utredes før behandlingen starter.
2. Gi 7,5 mg (3 tabletter à 2,5 mg) dag 1 og dag 2. Dosene tas på samme tidspunkt hver dag, oftest om kvelden, slik at en doseendring rekker å nå pasienten samme dag som prøvesvaret.
3. Reduser til 5 mg (2 tabletter) dag 1 og 2 ved alder over 75 år, vekt under 60 kg, hjertesvikt, leverpåvirkning, underernæring, samtidig amiodaron eller kjent langsom CYP2C9-metabolisering.
4. Ta INR dag 3. Dagens dose bestemmes av verdien: under 1,5 gir fortsatt full dose, 1,5–2,0 halv til full dose, 2,0–3,0 halv dose, over 3,0 opphold.
5. Ta ny INR dag 5 og deretter annenhver til hver tredje dag til to verdier på rad ligger i målområdet.
6. LMWH gis parallelt i behandlingsdose og seponeres først når INR har ligget i målområdet to døgn på rad og minst 5 døgns overlapping er oppnådd. Dette er trinnet som oftest overses.

Oppstart uten ladningsdose

Brukes i primærhelsetjenesten når det ikke haster, for eksempel ved atrieflimmer uten akutt trombosrisiko. Metoden gir færre overskytende verdier.

1. Start direkte på en anslått vedlikeholdsdose, oftest 2,5–5 mg daglig (1–2 tabletter), lavere hos eldre og skrøpelige.
2. Første INR tas dag 4–5, deretter etter ytterligere en uke.
3. Regn med at målområdet nås etter 1–3 uker. Full antikoagulerende effekt foreligger ikke før etter 5–7 døgn, uansett hvor høy INR ser ut tidligere.

En stigende INR de første døgnene gjenspeiler bortfall av faktor VII, som har kortest halveringstid, ikke at pasienten er beskyttet. Faktor II er den kvantitativt viktigste for trombindannelsen og faller langsomst. Derfor foreligger det et vindu med forhøyet INR, men bevart trombosrisiko, og derfor kreves LMWH-overlapping ved akutt trombose.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Gjenværende aktivitet av K-vitaminavhengige koagulasjonsfaktorer etter opphevet nysyntese, beregnet ut fra de respektive halveringstidene.",
  "width": "container",
  "height": 260,
  "data": {
    "values": [
      {"t": 0, "faktor": "Faktor VII (t½ 6 t)", "aktivitet": 100},
      {"t": 6, "faktor": "Faktor VII (t½ 6 t)", "aktivitet": 50},
      {"t": 12, "faktor": "Faktor VII (t½ 6 t)", "aktivitet": 25},
      {"t": 24, "faktor": "Faktor VII (t½ 6 t)", "aktivitet": 6.3},
      {"t": 36, "faktor": "Faktor VII (t½ 6 t)", "aktivitet": 1.6},
      {"t": 48, "faktor": "Faktor VII (t½ 6 t)", "aktivitet": 0.4},
      {"t": 72, "faktor": "Faktor VII (t½ 6 t)", "aktivitet": 0.02},
      {"t": 0, "faktor": "Faktor IX (t½ 24 t)", "aktivitet": 100},
      {"t": 6, "faktor": "Faktor IX (t½ 24 t)", "aktivitet": 84},
      {"t": 12, "faktor": "Faktor IX (t½ 24 t)", "aktivitet": 71},
      {"t": 24, "faktor": "Faktor IX (t½ 24 t)", "aktivitet": 50},
      {"t": 36, "faktor": "Faktor IX (t½ 24 t)", "aktivitet": 35},
      {"t": 48, "faktor": "Faktor IX (t½ 24 t)", "aktivitet": 25},
      {"t": 72, "faktor": "Faktor IX (t½ 24 t)", "aktivitet": 13},
      {"t": 0, "faktor": "Faktor X (t½ 40 t)", "aktivitet": 100},
      {"t": 6, "faktor": "Faktor X (t½ 40 t)", "aktivitet": 90},
      {"t": 12, "faktor": "Faktor X (t½ 40 t)", "aktivitet": 81},
      {"t": 24, "faktor": "Faktor X (t½ 40 t)", "aktivitet": 66},
      {"t": 36, "faktor": "Faktor X (t½ 40 t)", "aktivitet": 54},
      {"t": 48, "faktor": "Faktor X (t½ 40 t)", "aktivitet": 44},
      {"t": 72, "faktor": "Faktor X (t½ 40 t)", "aktivitet": 29},
      {"t": 0, "faktor": "Faktor II (t½ 60 t)", "aktivitet": 100},
      {"t": 6, "faktor": "Faktor II (t½ 60 t)", "aktivitet": 93},
      {"t": 12, "faktor": "Faktor II (t½ 60 t)", "aktivitet": 87},
      {"t": 24, "faktor": "Faktor II (t½ 60 t)", "aktivitet": 76},
      {"t": 36, "faktor": "Faktor II (t½ 60 t)", "aktivitet": 66},
      {"t": 48, "faktor": "Faktor II (t½ 60 t)", "aktivitet": 57},
      {"t": 72, "faktor": "Faktor II (t½ 60 t)", "aktivitet": 44}
    ]
  },
  "mark": {"type": "line", "point": true},
  "encoding": {
    "x": {"field": "t", "type": "quantitative", "title": "Tid etter opphevet nysyntese (timer)"},
    "y": {"field": "aktivitet", "type": "quantitative", "title": "Gjenværende faktoraktivitet (% av utgangsverdien)"},
    "color": {"field": "faktor", "type": "nominal", "title": "Koagulasjonsfaktor"}
  }
}

Kurvene er beregnet ut fra faktorenes halveringstider og viser hvorfor INR stiger tidlig mens beskyttelsen lar vente på seg: INR er mest følsom for faktor VII, som er nesten borte innen ett døgn, mens faktor II fortsatt har omkring tre fjerdedeler av aktiviteten sin igjen.

Dosejustering ved stabil behandling

Juster alltid ukedosen, ikke enkelte dagsdoser, og endre i trinn på 10–20 %. Effekten av en endring ses først etter 5–7 døgn. Den vanligste årsaken til svingende verdier er at man justerer på nytt før den forrige endringen har rukket å slå igjennom.

Let alltid etter en årsak til en avvikende verdi før dosen endres: en ny antibiotikakur, endret kosthold, alkohol, feber, diaré, hjertesvikt eller glemte doser forklarer de fleste avvikene og krever ingen permanent doseendring.

Interaksjoner og kosthold

• Antibiotika hever INR nesten uten unntak, dels ved CYP-hemming (trimetoprim-sulfametoksazol, metronidazol, ciprofloksacin, makrolider, flukonazol), dels ved at tarmfloraen som produserer K-vitamin, slås ut. Ta INR 3–5 døgn etter kurstart ved enhver antibiotikabehandling.
• Amiodaron hever effekten kraftig og langvarig; senk ukedosen med omkring en tredjedel allerede ved oppstart og kontroller tett i flere uker.
• NSAID, acetylsalisylsyre og SSRI hever ikke INR, men øker blødningsrisikoen via trombocyttfunksjon og slimhinne. Kombinasjonen NSAID og warfarin bør unngås helt.
• Senkende interaksjoner: karbamazepin, rifampicin, johannesurt og fenobarbital. Effekten kommer snikende i løpet av 1–2 uker.
• Kosthold: det er ikke mengden K-vitamin som er problemet, men variasjonen. Pasienten skal spise grønnsaker som vanlig, men jevnt over ukene. En plutselig grønnkål- eller brokkoliperiode, eller motsatt en uke uten grønnsaker ved gastroenteritt, forklarer mange uventede verdier.
• Alkoholeksess hever INR akutt; kronisk høyt forbruk kan senke den.
• Tranebærjuice og store doser fiskeolje er beskrevet som hevende.

Før kirurgi og tannbehandling

flowchart TD
  A[Planlagt inngrep under warfarinbehandling] --> B[Blødningsrisiko ved inngrepet]
  B -- "Lav: tannekstraksjon, kataraktkirurgi, hudkirurgi, gastroskopi uten biopsi" --> C[Fortsett warfarin uten opphold]
  C --> D[Kontroller INR innen 24 timer, skal være under 3,0. Lokal hemostase og traneksamsyre lokalt]
  B -- "Moderat til høy: abdominalkirurgi, ortopedi, nevrokirurgi, spinal anestesi" --> E[Opphold med warfarin 3 til 5 døgn, lenger ved lav ukedose]
  E --> F[Høy tromboembolirisiko]
  F -- "Ja: mekanisk mitralklaff, eldre klaffemodell, trombose siste 3 måneder, tidligere embolisering ved opphold" --> G[Bridging med LMWH i behandlingsdose fra 2 døgn etter siste warfarindose]
  F -- "Nei: atrieflimmer uten tidligere emboli, VTE eldre enn 3 måneder" --> H[Ingen bridging. Bare tromboseprofylaksedose LMWH postoperativt ved behov]
  G --> I[Siste LMWH-dose senest 24 timer før inngrepet]
  H --> J[INR kontrolleres om morgenen på operasjonsdagen, mål under 1,5]
  I --> J
  J --> K[Gjeninnsett warfarin i vanlig dose kvelden etter inngrepet når hemostase er oppnådd]
  K --> L[LMWH gjeninnsettes tidligst 6 til 24 timer postoperativt avhengig av blødningsrisiko og fortsetter til INR igjen er i målområdet]

Ved tannbehandling er hovedregelen at warfarin ikke seponeres. Ekstraksjon av én til tre tenner kan gjøres med en aktuell INR under 3,0 tatt innen ett døgn. Alveolen pakkes med lokalt hemostatikum og sutureres, og pasienten biter på en kompress fuktet med traneksamsyreløsning i 30–60 minutter. Å seponere warfarin før tannekstraksjon medfører større risiko enn blødningen man forsøker å unngå.

Ved lav ukedose (under omkring 15 mg per uke) trengs ofte 6–7 døgns opphold for å nå INR under 1,5, siden disse pasientene har langsom eliminasjon.

Reversering

flowchart TD
  A[Forhøyet INR under warfarinbehandling] --> B[Blør pasienten]
  B -- "Nei, bare høy verdi" --> C[INR-nivå]
  C -- "3,0 til 3,9" --> C1[Halv dose eller opphold 1 døgn. Senk ukedosen]
  C -- "4,0 til 5,9" --> C2[Opphold 1 til 2 døgn. Fytomenadion 1 til 2 mg po ved økt blødningsrisiko]
  C -- "6,0 eller høyere" --> C3[Opphold i minst 2 døgn. Fytomenadion 1 til 2 mg po eller iv. Ny prøve etter 2 til 4 døgn]
  B -- "Ja" --> D[Blødningens alvorlighetsgrad]
  D -- "Mindre blødning: neseblødning, hematuri, blåmerker, rikelig menstruasjon" --> E[Lokal hemostase. Opphold 1 til 2 døgn. Ved INR over 4,0 i tillegg fytomenadion 1 til 2 mg po eller iv. Ny prøve etter 2 til 3 døgn]
  D -- "Alvorlig blødning: transfusjonskrevende, gastrointestinal, retroperitoneal, hemodynamisk påvirkning" --> F[Seponer warfarin. Fytomenadion 10 mg iv. Protrombinkompleks-konsentrat etter INR og vekt. Behandle blødningskilden]
  D -- "Livstruende blødning: intrakraniell, spinal, ukontrollert" --> G[Reverser umiddelbart. Fytomenadion 10 mg iv pluss protrombinkompleks-konsentrat. Vent ikke på CT ved sterk mistanke og lang ventetid]
  F --> H[Kontroller INR 10 til 15 minutter etter gitt dose. Målverdi 1,5 eller lavere. Suppler ved behov]
  G --> H
  H --> I[Ny INR etter 6 til 12 timer. Effekten av konsentratet klinger av før K-vitaminet har slått igjennom]

Doseringen av protrombinkompleks-konsentrat (Ocplex, Confidex) styres av utgangsverdien:

Rund av til nærmeste hele pakning (500 E) og gi ytterligere 500 E dersom kontrollverdien ikke når målet. Finnes ikke konsentrat tilgjengelig, gis plasma 10–15 mL/kg, som virker langsommere, gir stor volumbelastning og sjelden når INR under 1,5.

Fytomenadion (Konakion Novum) skal alltid gis sammen med konsentratet. Konsentratet virker innen minutter, men er ute av kroppen innen 6–8 timer; K-vitaminet trenger 4–6 timer intravenøst og 12–24 timer peroralt for å virke, men holder seg i flere døgn. Gis bare konsentratet, kommer koagulopatien tilbake i løpet av natten. Fytomenadion gis peroralt eller langsomt intravenøst, aldri subkutant, absorpsjonen er uforutsigbar.

Komplikasjoner

• Blødning, vanligst fra slimhinner, mage-tarm-kanalen og urinveiene. Risikoen er størst i løpet av de første behandlingsmånedene.
• Intrakraniell blødning, den fryktede og mest dødelige komplikasjonen.
• Kumarinnekrose, typisk dag 3–8 hos pasienter med protein C- eller S-mangel, med smertefulle hudnekroser over bryst, lår og seteparti. Behandles med seponering, K-vitamin og heparin.
• Kalsifylaksi ved dialysebehandling.
• Håravfall og hudutslett.
• Fosterskade ved eksponering i første trimester.
• At pasienten blir stående på warfarin uten vedvarende indikasjon: behandlingstiden skal revurderes ved hver årskontroll.

Etterbehandling og oppfølging

INR kontrolleres minst hver fjerde uke ved stabil behandling, oftere ved enhver endring av legemidler, helsetilstand eller kosthold. Ved hver kontakt:

• Spør aktivt om blødningssymptomer, blåmerker, svart avføring og nye legemidler.
• Etterspør tannbehandling, planlagte inngrep og reiser.
• Vurder falltendens og kognisjon hos eldre: en pasient som ikke lenger klarer å følge doseringsskjemaet, trenger dosett, hjelp fra hjemmetjenesten eller bytte av behandling.
• Regn ut andelen tid i terapeutisk område. TTR under 60 % er i seg selv en grunn til å revurdere behandlingsvalget, ikke til å fortsette å justere dosen.

Pasienten skal ha et oppdatert doseskjema på papir, vite at hun eller han skal søke akutt hjelp ved hodepine etter traume eller svart avføring, og kjenne til at reseptfrie NSAID ikke må brukes.

Vanlige fallgruver

• LMWH seponeres for tidlig ved nydiagnostisert trombose, før 5 døgns overlapping og to verdier i målområdet er oppnådd.
• INR tolkes som beskyttelse de første døgnene. Verdien gjenspeiler faktor VII, ikke faktor II.
• Dosen justeres for ofte og for mye. Vent 5–7 døgn på effekten og endre ukedosen i trinn på 10–20 %.
• Antibiotikakur uten INR-kontroll: den enkeltstående vanligste årsaken til akutt overdosering.
• Fytomenadion subkutant eller bare peroralt ved alvorlig blødning; gi det intravenøst.
• Protrombinkompleks-konsentrat uten K-vitamin: koagulopatien kommer tilbake innen noen timer.
• Warfarinopphold før tannekstraksjon, som øker tromboembolirisikoen uten å redusere relevant blødning.
• Bridging med LMWH til lavrisikopasienter. Bridging øker blødningsrisikoen uten å redusere antallet embolier hos pasienter med atrieflimmer uten tidligere emboli.
• Pasienten skrives ut etter reversering uten en plan for når antikoagulasjonen skal gjenopptas.