SGLT2-hemmere for kardiovaskulær og renal beskyttelse

Definisjon og farmakologisk grunnlag

Natrium-glukose-kotransportør 2-hemmere (SGLT2-hemmere) er en klasse perorale legemidler som opprinnelig ble utviklet for glukosesenkende behandling ved type 2-diabetes mellitus (T2DM). De viktigste legemidlene er canagliflozin, dapagliflozin og empagliflozin; sotagliflozin er en beslektet kombinert SGLT1/SGLT2-hemmer.

SGLT2 er en transportør med høy kapasitet og lav affinitet, lokalisert i S1- og S2-segmentene av nyrenes proksimale tubulus. Den står for omtrent 90 % av den renale glukosereabsorpsjonen. Den resterende glukosen reabsorberes av SGLT1 i S3-segmentet. SGLT2 medierer også proksimal tubulær natriumreabsorpsjon, og klorid følger passivt ned den resulterende elektrokjemiske gradienten.

Ved å hemme SGLT2 fører disse legemidlene til samtidig tap av natrium og glukose i et tilnærmet 1:1-støkiometrisk forhold. Den resulterende glukosurien og natriuresen reduserer belastningen på den proksimale tubulus, reduserer plasmavolumet og senker blodtrykket moderat. Økt natriumtilførsel til macula densa gjenoppretter den tubuloglomerulære feedback-mekanismen, noe som fører til vasokonstriksjon av afferente arterioler og redusert glomerulær hyperfiltrasjon.

De kardiovaskulære og renale effektene går utover glykemisk kontroll. Foreslåtte mekanismer omfatter:

• Reduksjon av glomerulær hypertensjon og hyperfiltrasjon

• Redusert energibehov og oksygenforbruk i tubuli

• Natriurese og diurese

• Reduksjon av plasmavolum, preload og afterload

• Lavere veggspenning i venstre ventrikkel

• Redusert aktivitet i det sympatiske nervesystemet

• Bedret metabolsk effektivitet i hjertet, inkludert økt oksygentilførsel og oksidasjon av beta-hydroksybutyrat

• Redusert aktivitet av natrium-hydrogen-utveksler subtype 3

• Demping av oksidativt stress, inflammasjon og fibrose

• Reduksjon i kroppsvekt og hemoglobin A1c

• Økt urikosuri, med reduksjon i urinsyre i plasma på omtrent 10 % til 15 %

• Mulige effekter på erytropoietinaktivitet og erytropoiese

SGLT2-hemming kan også aktivere adenosin 5′-monofosfat-aktivert proteinkinase og hemme signalering via mammalian target of rapamycin-kompleks 1, og dermed redusere uttrykket av inflammatoriske mediatorer og glykolytisk aktivitet i relevante renale og kardiovaskulære celler. Disse cellulære mekanismene er fortsatt foreslåtte forklaringer på de observerte kliniske effektene.

Sammenhenger med kardiovaskulær og renal sykdom

Diabetes øker risikoen betydelig for aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom, hjerteinfarkt, hjerneslag, hjertesvikt, atrieflimmer og perifer arteriesykdom. Prognosen er generelt dårligere når diabetes foreligger samtidig med disse tilstandene. De kardiovaskulære effektene av SGLT2-hemmere kan imidlertid ikke enkelt forklares av effekten på hemoglobin A1c.

Kliniske gevinster er påvist i flere overlappende populasjoner:

• T2DM med etablert kardiovaskulær sykdom eller høy kardiovaskulær risiko

• T2DM med kronisk nyresykdom

• Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF), med eller uten diabetes

• Hjertesvikt på tvers av hele ejeksjonsfraksjonsspekteret, i henhold til retningslinjenes hovedpunkter

• Pasienter med nyresvikt og kardiovaskulær sykdom, uavhengig av diabetesstatus

Det tydeligste og mest konsistente kardiovaskulære signalet er redusert risiko for sykehusinnleggelse for hjertesvikt. Gevinster omfatter også reduksjon i kardiovaskulær død, alvorlige kardiovaskulære hendelser og uønskede renale utfall i utvalgte populasjoner.

Klinisk presentasjon og symptomer

SGLT2-hemmere er forebyggende og sykdomsmodifiserende behandlinger, ikke behandlinger rettet mot et bestemt symptombilde.

Potensielt klinisk viktige komplikasjoner og behandlingsrelaterte syndromer omfatter:

• Hypovolemi

• Fall og synkope, særlig hos eldre

• Euglykemisk diabetisk ketoacidose (EDKA), en sjelden, men potensielt livstruende komplikasjon

• En reversibel tidlig reduksjon i estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR)

EDKA kan oppstå uten uttalt hyperglykemi. Rapporterte utløsende omstendigheter omfatter endringer i diabetesbehandling, kostholdsendringer, interkurrent sykdom og ikke-kardial kirurgi. Symptomer som gir mistanke om ketoacidose, bør føre til måling av ketoner.

Utredning og klinisk undersøkelse

Vurderingen før og under behandling bør fokusere på pasientens kardiovaskulære, renale og volumrelaterte status. Særlig oppmerksomhet bør rettes mot:

• Hjertesviktens alvorlighetsgrad og kliniske stabilitet

• Blodtrykk, inkludert muligheten for en moderat behandlingsrelatert reduksjon

• Volumstatus, særlig når pasienten får diuretika

• Symptomer eller tegn på hypovolemi

• Risiko for fall eller synkope hos eldre

• Nyrefunksjon og den tidlige utviklingen etter behandlingsstart

• Interkurrent sykdom, kostholdsendring eller planlagt kirurgi

• Risikofaktorer for ketoacidose, inkludert insulinmangel

Diagnostisk vurdering

Elektrokardiografi og elektrofysiologi

SGLT2-hemmere er i retrospektive data og metaanalyser satt i sammenheng med en mulig reduksjon i insidensen av atrieflimmer. Prospektive studier som undersøker forebygging av atrieflimmer hos pasienter med fedme, T2DM og hjertesvikt, pågår imidlertid. Den tilgjengelige evidensen etablerer derfor ingen elektrofysiologisk indikasjon for SGLT2-hemming og støtter heller ikke forskrivning av disse legemidlene utelukkende for å forebygge atrieflimmer.

Bildediagnostikk av hjertet

De relevante hjertesviktstudiene inkluderte pasienter med symptomatisk HFrEF og venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤40 %.

Renal vurdering

Renal utredning er sentral for behandlingsbeslutninger. Relevante mål omfatter:

• eGFR

• Albuminuri, vurdert ved urin-albumin/kreatinin-ratio

• Serumkreatinin

• Serumkalium, særlig når behandlingen kombineres med hemmere av renin-angiotensin-aldosteron-systemet eller mineralkortikoidreseptorantagonister

Den tidlige reduksjonen i eGFR etter oppstart er vanligvis reversibel og gjenspeiler redusert glomerulær hypertensjon snarere enn akutt nyreskade. En typisk reduksjon på omtrent 3–5 mL/min/1,73 m2 er beskrevet, med tilbakegang mot utgangsverdien i løpet av de påfølgende ukene til månedene.

Biomarkører og laboratoriefunn

Glykemiske mål

SGLT2-hemmere senker glukose i plasma og hemoglobin A1c, selv om de kardiovaskulære effektene og hjertesviktgevinsten i stor grad synes å være uavhengige av størrelsen på reduksjonen i hemoglobin A1c.

Renale markører

En initial reduksjon i eGFR på omtrent 3–5 mL/min/1,73 m2 kan oppstå etter behandlingsstart. Denne endringen er vanligvis reversibel og krever ikke seponering alene. På lengre sikt bremser SGLT2-hemmere reduksjonen i nyrefunksjon.

Hos pasienter med T2DM og kronisk nyresykdom reduserer SGLT2-hemmere risikoen for uønskede renale utfall. De kan brukes hos pasienter med alle grader av albuminuri når eGFR er ≥20 mL/min/1,73 m2 (de Boer m.fl., PMID 36189689).

Volumrelaterte laboratorieendringer

Kontraksjon av plasmavolumet kan gi hemokonsentrasjon, inkludert:

• Økt blodureanitrogen

• Økt hematokrit

Økningen i hematokrit kan også gjenspeile økt erytropoiese.

Urinsyre

Økt utskillelse av urinsyre i urinen reduserer urinsyre i plasma med omtrent 10 % til 15 %. Forhøyet urinsyre er satt i sammenheng med hjertesvikt gjennom oksidativt stress og inflammasjon.

Ketoner og ketoacidose

Ved mistanke om EDKA bør ketoner måles. Ettersom EDKA kan oppstå uten betydelig hyperglykemi, er glukosekonsentrasjonen alene utilstrekkelig for å utelukke komplikasjonen.

Kalium

SGLT2-hemmere kan redusere alvorlig hyperkalemi, definert som serumkalium ≥6 mmol/L, på tvers av eGFR-kategorier. Denne effekten kan legge til rette for videreføring eller opptrapping av annen retningslinjestyrt behandling, inkludert angiotensinkonverterende enzymhemmere, angiotensinreseptorblokkere og mineralkortikoidreseptorantagonister. Serumkalium må likevel monitoreres når disse behandlingene kombineres.

Evidens for kardiovaskulær beskyttelse

Type 2-diabetes med etablert kardiovaskulær sykdom

I EMPA-REG OUTCOME ble 7020 pasienter med T2DM, etablert kardiovaskulær sykdom og eGFR over 30 mL/min/1,73 m2 randomisert til empagliflozin eller placebo. Empagliflozin reduserte:

• Alvorlige kardiovaskulære hendelser med 14 %: hasardratio 0,86, 95 % konfidensintervall 0,74–0,99

• Kardiovaskulær død med 38 %: hasardratio 0,62, 95 % konfidensintervall 0,49–0,77

• Sykehusinnleggelse for hjertesvikt med 35 %: hasardratio 0,65, 95 % konfidensintervall 0,50–0,85

Den samme studien viste også redusert progresjon til terminal nyresykdom.

Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon

Gevinsten ved SGLT2-hemming ved hjertesvikt opptrer hos pasienter både med og uten diabetes.

I DAPA-HF fikk 4744 pasienter med symptomatisk hjertesvikt i NYHA-klasse II–IV og LVEF ≤40 % dapagliflozin 10 mg én gang daglig eller placebo i tillegg til retningslinjestyrt medisinsk behandling. Etter en median oppfølging på 18,2 måneder reduserte dapagliflozin det kombinerte endepunktet for forverring av hjertesvikt eller kardiovaskulær død med 26 %:

• Hasardratio 0,74

• 95 % konfidensintervall 0,65–0,85

• P < 0,001

Sykehusinnleggelse for forverret hjertesvikt ble redusert, med en hasardratio på 0,70. Kardiovaskulær død ble også redusert, med en hasardratio på 0,82. Funnene var like hos deltakere med og uten diabetes.

I EMPEROR-Reduced fikk 3730 pasienter med hjertesvikt i NYHA-klasse II–IV og LVEF ≤40 % empagliflozin 10 mg én gang daglig eller placebo i tillegg til standardbehandling. Etter en median oppfølging på 16 måneder reduserte empagliflozin det kombinerte endepunktet for kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse for forverret hjertesvikt med 25 %:

• Hasardratio 0,75

• 95 % konfidensintervall 0,65–0,86

• P < 0,001

Behandlingseffekten var igjen konsistent uavhengig av diabetesstatus. Det primære endepunktet ble hovedsakelig drevet av færre sykehusinnleggelser for hjertesvikt, med en hasardratio på 0,70. Kardiovaskulær mortalitet var ikke signifikant forskjellig i denne studien, med en hasardratio på 0,92 og et 95 % konfidensintervall på 0,75–1,12.

En metaanalyse av DAPA-HF og EMPEROR-Reduced viste reduksjoner i:

• Totalmortalitet med 13 %: samlet hasardratio 0,87, 95 % konfidensintervall 0,77–0,98

• Kardiovaskulær mortalitet med 14 %: samlet hasardratio 0,86, 95 % konfidensintervall 0,76–0,98

• Renale endepunkter: samlet hasardratio 0,62, 95 % konfidensintervall 0,43–0,90

Behandlingseffekten var konsistent på tvers av aldersgrupper. SGLT2-hemmere kan imidlertid være mindre effektive ved avansert hjertesvikt; dette er en mulig forklaring på forskjeller mellom de største studiene, snarere enn en definitiv konklusjon.

Kombinert SGLT1/SGLT2-hemming

I SOLOIST-WHF reduserte sotagliflozin det kombinerte endepunktet for kardiovaskulær død, sykehusinnleggelse for hjertesvikt eller akutt besøk for hjertesvikt med 33 %:

• Hasardratio 0,67

• 95 % konfidensintervall 0,52–0,85

• P < 0,001

Effekter på blodtrykk og volum

SGLT2-hemmere senker blodtrykket moderat uten å øke hjertefrekvensen. En metaanalyse av sju randomiserte studier viste en gjennomsnittlig reduksjon i ambulatorisk blodtrykk over 24 timer på:

Blodtrykkseffekten var større enn den som ble observert med GLP-1-reseptoragonister, og var sammenlignbar med lavdose hydroklortiazid.

Gjennom natriurese, osmotisk diurese og kontraksjon av plasmavolumet kan SGLT2-hemmere forsterke effekten av konvensjonelle diuretika. Dette kan være gunstig ved stuvning, men kan øke risikoen for hypovolemi, fall og synkope. Det er derfor nødvendig med særlig forsiktighet hos eldre og hos pasienter som får slyngediuretika eller annen diuretikabehandling.

Behandling og håndtering

Plassering i retningslinjestyrt behandling

Ved HFrEF anses SGLT2-hemmere som grunnleggende behandling sammen med:

• Angiotensinreseptor–neprilysin-hemming eller annen behandling rettet mot renin-angiotensin-systemet

• Betablokade

• Mineralkortikoidreseptorantagonisme

Retningslinjene anbefaler bruk som del av retningslinjestyrt medisinsk behandling, uavhengig av diabetesstatus.

For pasienter med kronisk nyresykdom og samtidig aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom eller hjertesvikt anbefales SGLT2-hemmere i tillegg til statinbehandling med moderat til høy intensitet ved aterosklerotisk sykdom. Ved T2DM og kronisk nyresykdom legges de vanligvis til en ACE-hemmer eller ARB når nyrefunksjonen tillater det.

Oppstart og dosering

Dosene er:

Renale hensyn

Ved T2DM med kronisk nyresykdom anbefales det å legge til en SGLT2-hemmer når eGFR er ≥20 mL/min/1,73 m2, uavhengig av graden av albuminuri, samtidig som ACE-hemmer- eller ARB-behandling videreføres når det er indisert.

Et tidlig eGFR-fall på omtrent 3–5 mL/min/1,73 m2 forventes og er vanligvis reversibelt. Dette skal ikke automatisk tolkes som akutt nyreskade eller føre til seponering av legemidlet. Fortsatt vurdering er nødvendig dersom nyrefunksjonen faller betydelig, dersom det foreligger volumdeplesjon eller dersom andre kliniske trekk gir mistanke om akutt nyreskade.

ACE-hemmere eller ARB kan videreføres ved HFrEF selv når eGFR er under 30 mL/min/1,73 m2, forutsatt nøye monitorering av hyperkalemi. SGLT2-hemmere, sakubitril/valsartan og kaliumbindere kan bidra til å motvirke hyperkalemi og muliggjøre videreføring eller opptrapping av retningslinjestyrt behandling.

Interaksjon med diuretika

Ettersom SGLT2-hemmere kan forsterke diuresen og senke blodtrykket, bør diuretikaregimet vurderes på nytt ved oppstart. Hos eldre eller pasienter med risiko for hypovolemi bør det vurderes å redusere diuretikadosen. Fortløpende revurdering bør omfatte blodtrykk, symptomer, ortostatisk toleranse når det er klinisk relevant og renale parametre.

Perioperativ håndtering

SGLT2-hemmere bør holdes tilbake før elektiv kirurgi på grunn av risikoen for EDKA. Behandlingen settes på pause i minst 3–4 dager før planlagt kirurgi. Pasientene bør overvåkes med tanke på symptomer som gir mistanke om EDKA, og ketoner bør måles når det er klinisk indisert.

Diabetes og nyresykdom

Ved T2DM med kronisk nyresykdom:

• Fortsett eller start behandling med ACE-hemmer eller ARB når albuminuri foreligger, og monitorer kreatinin og kalium.

• Legg til en SGLT2-hemmer når eGFR er ≥20 mL/min/1,73 m2 (de Boer m.fl., PMID 36189689).

• Dersom glykemiske behandlingsmål ikke nås, eller dersom SGLT2-hemmere og metformin ikke kan brukes, legges en langtidsvirkende GLP-1-reseptoragonist til.

• Vurder finerenon ved vedvarende albuminuri etter behandling med ACE-hemmer eller ARB pluss SGLT2-hemmer når eGFR er ≥25 mL/min/1,73 m2 og serumkalium er <4,8 mmol/L.

Hos pasienter med type 1-diabetes eller insulinmangelfull T2DM krever SGLT2-hemmere forsiktighet på grunn av økt risiko for EDKA. Pasientopplæringen bør omfatte ketonmåling og gjenkjenning av diabetisk ketoacidose.

Retningslinjeanbefalinger

Anbefalingene oppsummeres nedenfor.

SGLT2-hemmere bedrer også hjertesviktutfall på tvers av ejeksjonsfraksjonsspekteret og kan redusere risikoen for kardiovaskulær sykdom og nyresvikt ved T2DM med kronisk nyresykdom.

Sikkerhet og praktiske forholdsregler

Euglykemisk diabetisk ketoacidose

EDKA er sjelden, men alvorlig. Den kan utløses av:

• Kirurgi

• Interkurrent sykdom

• Kostholdsendring

• Endringer i diabetesbehandlingen

• Insulinmangel

Fravær av uttalt hyperglykemi utelukker ikke diagnosen. Behandlingen bør avbrytes før planlagt kirurgi, og ketoner bør kontrolleres når symptomer eller kliniske omstendigheter gir grunn til bekymring.

Hypovolemi og hypotensjon

Natriurese og osmotisk diurese kan føre til for stort væsketap, særlig når SGLT2-hemmere kombineres med diuretika. Eldre kan være spesielt utsatt for hypovolemi, fall og synkope. Det kan være aktuelt å redusere dosen av samtidig diuretikabehandling.

Nyrefunksjon

Den forventede tidlige reduksjonen i eGFR er vanligvis reversibel og gjenspeiler korrigering av glomerulær hyperfiltrasjon. Den er ikke i seg selv en indikasjon for seponering av behandlingen. Mer uttalt eller progredierende forverring av nyrefunksjonen krever klinisk revurdering.

Hyperkalemi og samtidig behandling

SGLT2-hemmere kan redusere alvorlig hyperkalemi og kan legge til rette for bruk av ACE-hemmere, ARB og mineralkortikoidreseptorantagonister. Serumkalium og nyrefunksjon bør likevel monitoreres, særlig ved avansert kronisk nyresykdom og når flere kaliumøkende behandlinger forskrives samtidig.

Prognose og oppfølging

SGLT2-hemmere bedrer den kardiovaskulære og renale prognosen i de undersøkte populasjonene. Gevinster omfatter færre sykehusinnleggelser for hjertesvikt, redusert kardiovaskulær død i utvalgte studier, lavere forekomst av alvorlige kardiovaskulære hendelser ved høyrisiko-T2DM og langsommere progresjon av nyresykdom.

Oppfølgingen bør omfatte vurdering av:

• Symptomer og tegn på stuvning eller væsketap

• Blodtrykk og toleranse for kombinert diuretikabehandling

• Serumkreatinin og eGFR etter oppstart

• Serumkalium ved bruk sammen med hemmere av renin-angiotensin-aldosteron-systemet eller mineralkortikoidreseptorantagonister

• Glykemisk kontroll hos pasienter med diabetes

• Albuminuri ved kronisk nyresykdom

• Interkurrent sykdom og perioperativ status

• Symptomer som gir mistanke om ketoacidose, og behovet for ketonmåling

Ved diabetisk nyresykdom kan urin-albumin/kreatinin-ratio vurderes på nytt én til fire ganger årlig som del av håndteringen av renal risiko. Nefrologisk vurdering er indisert når eGFR er under 30 mL/min/1,73 m2, albuminurien overstiger 300 mg/g kreatinin, eller det foreligger atypiske trekk som hematuri eller raskt fallende nyrefunksjon.

Det langsiktige behandlingsmålet er vedvarende kardiorenal beskyttelse samtidig som den øvrige retningslinjestyrte behandlingen opprettholdes. Det initiale eGFR-fallet bør vanligvis tolkes innenfor denne behandlingsrammen og ikke som behandlingssvikt, forutsatt at pasienten forblir klinisk stabil og ikke utvikler tegn til akutt nyreskade eller betydelig væsketap.