🚫 Hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon: diagnostikk og behandling

Definisjon og klassifikasjon

Hjertesvikt (HF) er et klinisk syndrom der hjertet ikke kan levere blod med en hastighet som er adekvat for vevets behov, med mindre fylningstrykket er forhøyet. Syndromet defineres derfor av symptomer og tegn på stuvning eller nedsatt hjertefunksjon, snarere enn av ejeksjonsfraksjonen alene.

Hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF) kjennetegnes av:

• Symptomer og/eller tegn på HF.

• En venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50%.

• Objektive tegn på strukturell eller funksjonell hjerteabnormitet forenlig med venstre ventrikkels diastoliske dysfunksjon eller økt fylningstrykk, inkludert forhøyede natriuretiske peptider.

HF med lett redusert ejeksjonsfraksjon (HFmrEF) defineres av symptomer og/eller tegn på HF med LVEF 41–49%. I denne gruppen gjør strukturelle abnormiteter som forstørret venstre atrium eller venstre ventrikkelhypertrofi, eller ekkokardiografiske tegn på nedsatt fylning, diagnosen mer sannsynlig. HFpEF og HFmrEF utgjør til sammen omtrent halvparten av pasientene med symptomatisk HF.

Distinksjonen er klinisk nyttig, men ikke absolutt. Ejeksjonsfraksjonen er en kontinuerlig variabel, og ekkokardiografisk måling har betydelig variabilitet. Pasienter med LVEF >40% har betydelig morbiditet og mortalitet, til tross for at de ofte har større byrde av kardiovaskulære og ikke-kardiovaskulære komorbiditeter enn pasienter med redusert EF.

Patofysiologi

Unormal ventrikkelrelaksasjon og økt fylningstrykk

Den sentrale hemodynamiske abnormiteten ved HFpEF er nedsatt diastolisk funksjon. Venstre ventrikkel kan ha tilsynelatende bevart global systolisk tømming, samtidig som den har nedsatt relaksasjon, økt passiv stivhet eller begge deler. Følgelig kan relativt små økninger i venøs tilbakestrømning føre til uforholdsmessig store økninger i trykket i venstre ventrikkel og venstre atrium.

I hvile kan fylningstrykket være normalt eller bare lett forhøyet, særlig tidlig i sykdomsforløpet eller etter behandling. Under fysisk belastning blir imidlertid den begrensede diastoliske reserven tydelig, med økning i venstre atrie- og lungetrykk som bidrar til anstrengelsesutløst tungpust og redusert fysisk yteevne.

Multiorgansykdom og komorbiditetsdrevet sykdom

HFpEF er heterogen og utgjør ikke én enkelt patofysiologisk entitet. Hypertensjon og diabetes bidrar til utviklingen, og fedme anerkjennes i økende grad som en viktig medvirkende faktor. Høy alder, kvinnelig kjønn, atrieflimmer (AF), kronisk nyresykdom (CKD) og flere ikke-kardiovaskulære tilstander er hyppige trekk.

En foreslått sykdomsvei omfatter systemisk og koronar mikrovaskulær endotelial inflammasjon forbundet med komorbiditeter. Dette kan fremme myokardremodellering, fibrose, nedsatt koronar mikrovaskulær funksjon og endret relaksasjon i kardiomyocyttene. Koronar mikrovaskulær reduksjon og myokardfibrose er beskrevet ved HFpEF, mens nitrosativt stress og forstyrrelser i cellulær og molekylær myokardfunksjon ytterligere kan svekke kontraksjon og relaksasjon.

Strukturelle og vaskulære konsekvenser

Vanlige strukturelle konsekvenser omfatter venstre ventrikkelhypertrofi, forstørret venstre atrium og abnormiteter i den diastoliske fylningen. Mitralinsuffisiens kan utvikles som følge av forskyvning av papillærmusklene, annulusdilatasjon eller begge deler; progredierende ventrikkelremodellering kan også forekomme ved primær klaffesykdom. Økende alvorlighetsgrad av mitralinsuffisiens er forbundet med dårligere utfall.

Pulmonal hypertensjon sekundært til venstresidig hjertesykdom kan oppstå fordi forhøyet venstresidig fylningstrykk overføres til lungesirkulasjonen. Vedvarende pulmonal karsykdom kan føre til belastning og dysfunksjon av høyre ventrikkel, noe som er forbundet med dårlig prognose. Bevaring av høyre ventrikkels funksjon er derfor et viktig behandlingsmål.

Anstrengelsesintoleranse

Begrenset fysisk yteevne er multifaktoriell. I tillegg til anstrengelsesutløst økning i fylningstrykket kan pasienter ha:

• Nedsatt kronotrop respons og unormal hjertefrekvensrestitusjon.

• Begrenset kardial reserve.

• Pulmonalvaskulære og høyreventrikulære abnormiteter.

• Koronar mikrovaskulær dysfunksjon.

• Abnormiteter i skjelettmuskulaturen.

• Nedsatt perifer oksygenekstraksjon.

• Abnormiteter i preload-reserve og autonom funksjon.

• Fedme, dekondisjonering, lungesykdom, anemi eller andre ikke-kardiale bidrag.

Disse mekanismene forklarer hvorfor symptomene kan være uttalte selv når LVEF i hvile er normal.

Klinisk presentasjon og symptomer

Typiske symptomer omfatter:

• Anstrengelsesdyspné.

• Fatigue og redusert fysisk yteevne.

• Perifere ødemer.

• Tungpust relatert til pulmonal stuvning.

• Symptomer forbundet med AF eller andre komorbiditeter.

Tegn på stuvning kan mangle ved tidlig HFpEF og hos pasienter som får effektiv behandling. Fravær av slike tegn utelukker ikke diagnosen.

HFpEF forekommer vanligvis hos eldre pasienter og er hyppigere hos kvinner enn HFrEF. AF, CKD og ikke-kardiovaskulære komorbiditeter er også mer utbredt. Den kliniske vurderingen må derfor skille HFpEF fra tilstander som gir lignende symptomer, inkludert lungesykdom, anemi, fedme og dekondisjonering. Disse tilstandene kan forekomme samtidig med HF og forverre syndromet, men symptomer alene fastslår ikke HF i fravær av hjertedysfunksjon.

Utredning og klinisk undersøkelse

Utredningen begynner med å bekrefte at et klinisk HF-syndrom foreligger, og fastslår deretter EF-fenotypen. En grundig vurdering bør omfatte:

• Det tidsmessige mønsteret for dyspné og redusert fysisk yteevne.

• Tegn på volumoverbelastning.

• Hypertensjonshistorikk og blodtrykkskontroll.

• AF og annen kardiovaskulær sykdom.

• Diabetes, fedme, CKD, lungesykdom, anemi, thyreoidea- eller leversykdom.

• Funksjonsbegrensning og livskvalitet.

• Mulige spesifikke årsaker til eller differensialdiagnoser ved HFpEF.

Kliniske funn kan omfatte tegn på pulmonal eller systemisk stuvning, selv om funnene kan være diskrete eller fraværende. Vurdering av blodtrykk og volumstatus er særlig viktig fordi både hypertensjon og væskeoverskudd øker fylningstrykket.

Funn som gir mistanke om kardial amyloidose

Enkelte funn bør gi mistanke om kardial amyloidose, blant annet:

• Lavt eller lavnormalt blodtrykk hos en pasient som tidligere er beskrevet som hypertensiv.

• Intoleranse for betablokkere eller angiotensinkonverterende enzymhemmere.

• Tidligere bilateral karpaltunnelsyndrom.

• Lavvoltasje på EKG.

• Fortykkelse av interventrikulærseptum, bakvegg eller høyre ventrikkelvegg.

• Forstørrede atrier.

• Liten perikardvæskeansamling.

• Fortykkede klaffer.

Disse funnene er ikke diagnostiske isolert sett, men identifiserer pasienter der en spesifikk infiltrativ årsak bør vurderes.

Diagnostisk strategi

Diagnosen HFpEF krever mer enn normal LVEF. Det kreves samsvar mellom det kliniske syndromet og objektive tegn på abnorm hjertestruktur, funksjon eller fylningstrykk.

En praktisk diagnostisk sekvens er:

• Påvis symptomer og/eller tegn som er forenlige med HF.

• Mål LVEF, vanligvis ved ekkokardiografi.

• Vurder hjertets struktur og diastoliske funksjon.

• Mål natriuretiske peptider når det er relevant.

• Identifiser tilhørende kardiovaskulær og ikke-kardiovaskulær sykdom.

• Utred alternative diagnoser og spesifikke årsaker.

• Bruk belastningstesting eller invasiv hemodynamikk når vurdering i hvile ikke er konklusiv.

Flere strukturerte tilnærminger er utviklet for å støtte diagnosen, inkludert screeningskårer og HFA–PEFF-diagnostisk algoritme. Jo flere forenlige abnormiteter som foreligger, desto mer sannsynlig er HFpEF.

Ekkokardiografi

Ekkokardiografi står sentralt i diagnostikk og behandling. Undersøkelsen gir:

• Måling av LVEF.

• Vurdering av venstre ventrikkels struktur og hypertrofi.

• Vurdering av venstre atriums størrelse.

• Vurdering av diastolisk funksjon og fylning.

• Påvisning og kvantifisering av mitralinsuffisiens.

• Vurdering av høyre ventrikkels struktur og funksjon.

• Identifikasjon av funn som gir mistanke om infiltrativ sykdom.

Abnormiteter i diastolisk funksjon er vanlige ved både HF med redusert og bevart EF og kan ha prognostisk betydning. Normal LVEF innebærer ikke normal myokardmekanikk; strain-avbildning kan vise nedsatt systolisk funksjon til tross for bevart EF, og strain av venstre atrium har prognostisk nytte.

Kardial magnetresonans

Kardial magnetresonans (CMR) kan bidra til diagnostikk og behandling når ekkokardiografiske funn er utilstrekkelige, eller når det er mistanke om myokardinfiltrasjon, fibrose eller annen spesifikk kardiomyopati. Kildematerialet angir ikke en fullstendig CMR-protokoll eller diagnostiske terskelverdier.

Kardiopulmonal belastningstest

Kardiopulmonal belastningstest kan bidra til å kvantifisere begrensningen i fysisk yteevne og undersøke mekanismen. Testen kan identifisere unormal hemodynamisk reserve og skille kardial begrensning fra pulmonale, skjelettmuskulære, perifere oksygenekstraksjonsrelaterte eller dekondisjoneringrelaterte mekanismer.

Diastolisk belastningstest

Arbeidsbelastningsekkokardiografi og samtidig invasiv–ekkokardiografisk vurdering kan avdekke anstrengelsesutløst hypertensjon i venstre atrium hos pasienter der undersøkelser i hvile ikke er diagnostiske. Hemodynamikk under belastning kan derfor forbedre påvisningen av tidlig HFpEF.

Invasiv hemodynamikk

Høyresidig hjertekateterisering kan fastslå forhøyet fylningstrykk og karakterisere pulmonal hypertensjon. Passiv benheving under kateterisering kan gi ytterligere diagnostisk informasjon ved å øke den venøse tilbakestrømningen og avdekke unormal preload-reserve. Invasiv hemodynamikk under belastning er særlig nyttig når symptomene er uforholdsmessige i forhold til funnene i hvile, eller når diagnosen fortsatt er usikker.

EKG, bildediagnostikk og elektrofysiologi

Elektrokardiografi

EKG bidrar til fenotyping og identifikasjon av ledsagende sykdom. Lavvoltasje er et varselsignal for kardial amyloidose, særlig når det samtidig foreligger økt veggtykkelse i ventrikkelen på ekkokardiografi. AF er vanlig ved HFpEF og kan bidra til symptomer, økt fylningstrykk og nedsatt fysisk yteevne.

Kildematerialet gir ikke en fullstendig beskrivelse av EKG-mønstre eller et elektrofysiologisk diagnostisk opplegg for HFpEF.

Elektrofysiologi

Elektrofysiologisk testing er ikke beskrevet som en rutinemessig del av den diagnostiske utredningen av HFpEF i kildematerialet. Arytmiutredning bør likevel integreres i den kliniske vurderingen, særlig med tanke på AF og kronotrop inkompetanse.

Biomarkører og laboratoriefunn

Natriuretiske peptider

Forhøyede natriuretiske peptider støtter diagnosen ved å indikere økt veggspenning i hjertet og forhøyet fylningstrykk. De inngår i den diagnostiske definisjonen og i diagnostiske algoritmer.

Normale konsentrasjoner av natriuretiske peptider utelukker ikke nødvendigvis HFpEF. Normale nivåer er rapportert hos pasienter med klinisk erkjent HFpEF, og tolkningen må ta hensyn til den samlede kliniske og ekkokardiografiske konteksten.

Natriuretiske peptider kan også påvirkes av pasientens fenotype. Fedme er en av tilstandene som kan komplisere diagnostikken og redusere den diagnostiske verdien av peptidkonsentrasjonene.

Troponin

Høysensitivt troponin kan identifisere myokardskade ved HFpEF. Myokardskade og nedsatt kardial reserve er relevante komponenter i HFpEF-fenotypen, selv om kildematerialet ikke angir diagnostiske grenseverdier eller behandlingsbeslutninger basert på troponinkonsentrasjon.

Annen laboratorieutredning

Kildematerialet understreker betydningen av å identifisere komorbiditeter og differensialdiagnoser, inkludert renal, pulmonal, thyreoidea-, hepatisk og hematologisk sykdom. Det angir ikke et fullstendig laboratoriepanel, spesifikke referanseområder eller behandlingsgrenser.

Nyrefunksjon og kalium er særlig relevante når behandling som påvirker renin–angiotensin–aldosteron-systemet eller mineralkortikoidveier vurderes, men detaljerte kontrollintervaller er ikke angitt.

Behandling og oppfølging

Generelle prinsipper

Behandlingen er rettet mot:

• Lindring og forebygging av stuvning.

• Behandling av den underliggende årsaken.

• Kontroll av blodtrykk og volumbelastning.

• Behandling av kardiovaskulære og ikke-kardiovaskulære komorbiditeter.

• Reduksjon av HF-innleggelser og kardiovaskulære hendelser.

• Bedring av fysisk funksjon og livskvalitet.

• Bevaring av høyre ventrikkels funksjon ved pulmonal hypertensjon.

Fordi HFpEF er heterogen, bør behandlingen tilpasses den dominerende fenotypen og ledsagende sykdom, i stedet for å anvendes som et ensartet regime.

Diuretika og avsvelling

Diuretika anbefales hos pasienter med stuvning for å lindre symptomer og tegn. De er fortsatt hovedbehandlingen ved avsvelling og hjørnesteinen i behandlingen når væskeretensjon foreligger, også ved pulmonal hypertensjon som skyldes venstresidig hjertesykdom.

Kildematerialet angir ikke spesifikke diuretika, startdoser, protokoller for doseøkning eller mål for væskefjerning. Behandlingen krever klinisk vurdering av volumstatus og oppmerksomhet på nyrefunksjon og elektrolytter.

Natrium-glukose-kotransportør 2-hemmere

SGLT2-hemmere har blitt en standardkomponent i moderne behandling av HFpEF. Dapagliflozin eller empagliflozin anbefales ved symptomatisk HFpEF for å redusere risikoen for HF-innleggelse eller kardiovaskulær død. Den samme anbefalingen gjelder ved HFmrEF.

Anbefalingen er klasse I, evidensnivå A. Den observerte effekten i den siterte dokumentasjonen var drevet av reduksjon i HF-innleggelser; det ble ikke påvist reduksjon i kardiovaskulær mortalitet.

Kildematerialet angir ikke legemiddeldoser eller detaljerte kriterier for oppstart.

Blodtrykkskontroll

Blodtrykket bør kontrolleres fordi hypertensjon bidrar til myokardremodellering, øker fylningstrykket og forverrer HFpEF-syndromet. Behandling av blodtrykk, volumbelastning og risikofaktorer kan redusere fylningstrykk og pulmonalarterietrykk.

Kildematerialet angir ikke et universelt blodtrykksmål eller en foretrukket sekvens av antihypertensive legemidler ved HFpEF.

Behandling som påvirker renin–angiotensin–aldosteron-systemet

Dokumentasjonen for angiotensinkonverterende enzymhemmere, angiotensinreseptorblokkere, mineralkortikoidreseptorantagonister og sakubitril/valsartan har vært mindre entydig ved HFpEF enn ved HFrEF. Disse behandlingene kan vurderes hos utvalgte pasienter basert på blodtrykk, nyrefunksjon, kalium, komorbiditeter og individuell HF-fenotype, men kildematerialet gir ingen universell behandlingsanbefaling, dose eller kontrollprotokoll for disse legemidlene ved HFpEF.

Pasienter med HFmrEF kan ha nytte av behandlinger som er etablert ved HFrEF, inkludert blokkade av renin–angiotensin-systemet og sakubitril/valsartan.

Sakubitril/valsartan

Sakubitril/valsartan er undersøkt på tvers av EF-spekteret, inkludert ved HFpEF og HFmrEF. Kildematerialet angir at behandlingseffekten kan variere med EF og klinisk fenotype, men gir ingen definitiv doseringsanbefaling eller generell anbefaling for alle pasienter med HFpEF.

Mineralkortikoidreseptorantagonister

Spironolakton er undersøkt ved HFpEF, blant annet hos pasienter med CKD og innenfor ulike EF-intervaller. Kildematerialet etablerer ingen universell anbefaling, dose eller kontrollplan for spironolakton ved HFpEF.

Betablokkere

Betablokkere brukes hyppig ved HFpEF på grunn av samtidig hypertensjon, koronarsykdom, AF eller andre indikasjoner. Deres rolle som sykdomsmodifiserende behandling ved HFpEF er imidlertid ikke etablert i kildematerialet. Betablokade kan ha betydning for fysisk yteevne og kronotrop inkompetanse, og seponering er undersøkt med hensyn til funksjonell kapasitet.

Behandlingen bør derfor styres av en spesifikk indikasjon, snarere enn av antakelsen om at betablokkere gir samme nytte som ved HFrEF.

Behandling av pulmonal hypertensjon

Ved pulmonal hypertensjon forbundet med venstresidig hjertesykdom er den primære strategien å optimalisere den underliggende hjertesykdommen. Diuretika er fortsatt sentrale når væskeretensjon foreligger.

Legemidler som er godkjent for pulmonal arteriell hypertensjon, har ikke vist entydig nytte ved HFpEF-assosiert pulmonal hypertensjon. Endotelinreseptorantagonister, inkludert bosentan og makitentan, var forbundet med bivirkninger som væskeretensjon uten dokumentert effekt i de beskrevne populasjonene. Sildenafil hadde ingen effekt hos pasienter med en hovedsakelig isolert postkapillær profil, mens begrenset dokumentasjon antydet mulig nytte ved en hovedsakelig kombinert post- og prekapillær profil. Disse observasjonene støtter ikke rutinemessig bruk av behandling for pulmonal arteriell hypertensjon ved HFpEF.

Nitrater, fosfodiesterase-5-hemmere og andre legemidler

Studier av langtidsvirkende nitrater, uorganisk nitritt, fosfodiesterase-5-hemming, vericiguat og ivabradin er gjennomført i HFpEF-populasjoner. Kildematerialet støtter ikke rutinemessig bruk av disse behandlingene ved generell HFpEF-behandling.

Fedme og metabolsk fenotype

Fedme er både en mulig medvirkende faktor til utvikling av HFpEF og en viktig determinant for funksjonsbegrensning. Studier av semaglutid hos pasienter med fedmerelatert HFpEF, inkludert pasienter med type 2-diabetes, og av tirzepatid ved fedmerelatert HFpEF er omtalt i kildematerialet. Legemiddeldoser og en fullstendig retningslinjeposisjon er imidlertid ikke angitt.

Behandlingen bør omfatte fedme som en sykdomsassosiert fenotype og skille fedmerelatert dyspné fra kardial stuvning, samtidig som man erkjenner at begge kan forekomme samtidig.

Fysisk trening og rehabilitering

Anstrengelsesintoleranse er en viktig determinant for livskvaliteten. Fysisk trening er undersøkt i form av aerob trening, moderat kontinuerlig trening, høyintensiv intervalltrening, kalorirestriksjon og retningslinjebasert rådgivning om fysisk aktivitet. Kildematerialet støtter den kliniske betydningen av treningsrehabilitering, men angir ikke ett bestemt foretrukket treningsopplegg.

Vurdering av fysisk yteevne bør ta hensyn til lungesykdom, dysfunksjon i skjelettmuskulaturen, nedsatt perifer oksygenekstraksjon, autonom dysfunksjon og dekondisjonering.

Interatriale shuntanordninger og hemodynamisk monitorering

Trådløs monitorering av pulmonalarterietrykk og interatriale shuntanordninger er undersøkt ved HFpEF. Kildematerialet etablerer ikke disse tilnærmingene som rutinebehandling. Rollen deres avhenger fortsatt av den konkrete dokumentasjonen og den kliniske situasjonen.

Retningslinjeanbefalinger

De viktigste anbefalingene som er angitt, oppsummeres nedenfor.

Anbefalingen om SGLT2-hemmere er basert på reduksjon i det sammensatte endepunktet som ble brukt i de relevante studiene og samlede analysene, med den viktigste observerte effekten knyttet til færre HF-innleggelser snarere enn redusert kardiovaskulær mortalitet.

Prognose

HFpEF er ikke en benign tilstand. Pasientene har betydelig morbiditet og mortalitet og en klart høyere risiko for død og innleggelse enn befolkningen ellers. Den samlede risikoen forsterkes av den høye forekomsten av AF, CKD, fedme, diabetes, hypertensjon, pulmonal hypertensjon og andre komorbiditeter.

Innleggelse er en viktig markør for senere risiko. Pasienter med tidligere HF-innleggelse har betydelig byrde av reinnleggelser og mortalitet etter utskrivelse. Dødsårsakene er heterogene og omfatter både kardiovaskulære og ikke-kardiovaskulære årsaker.

Prognosen påvirkes av:

• Alder og komorbiditetsbyrde.

• Tidligere HF-innleggelse.

• Grad av stuvning.

• Pulmonal hypertensjon og høyre ventrikkeldysfunksjon.

• Nedsatt nyrefunksjon.

• AF.

• Myokardskade.

• Fysisk yteevne og kardial reserve.

• Spesifikke etiologier som amyloidose.

• Strukturelle abnormiteter, inkludert forstørret venstre atrium og betydelig mitralinsuffisiens.

Oppfølging

Oppfølgingen bør være longitudinell og tverrfaglig, med gjentatt vurdering av:

• Symptomer, fysisk yteevne, ødemer og stuvning.

• Blodtrykk og volumstatus.

• AF og andre klinisk viktige arytmier.

• Nyrefunksjon og elektrolytter når det er klinisk indisert.

• Respons på og toleranse for diuretika og SGLT2-hemmere.

• Kontroll av hypertensjon, diabetes, fedme, CKD og andre komorbiditeter.

• Funksjonell kapasitet og helserelatert livskvalitet.

• Behov for ny vurdering av EF, diastolisk funksjon, klaffesykdom, pulmonalt trykk eller høyre ventrikkels funksjon.

Fordi tegn i hvile kan mangle og symptomene kan skyldes flere samvirkende mekanismer, bør vedvarende eller uforklart funksjonsbegrensning føre til ny vurdering av alternative diagnoser, gjentatt ekkokardiografi, kardiopulmonal belastningstest, stressekkokardiografi, CMR eller invasiv hemodynamisk vurdering etter behov. Pasienter med røde flagg for infiltrativ kardiomyopati bør utredes målrettet, i stedet for å fortsette med empirisk behandling alene.