ARDS (akutt respiratorisk distress-syndrom): definisjon, årsaker og behandling

Sammendrag

ARDS (akutt respiratorisk distress-syndrom, acute respiratory distress syndrome) er et syndrom med akutt, diffus inflammatorisk lungeskade, proteinrikt lungeødem, økt shunt og dødrom samt redusert compliance. Det utløses av pneumoni, sepsis, aspirasjon, traume, transfusjon, pankreatitt, brannskade og sjokk [1, 2]. Berlin-definisjonen (2012) krever debut innen 1 uke, bilaterale fortetninger, respirasjonssvikt som ikke fullt ut forklares av hjertesvikt eller væskeoverskudd samt PaO2/FiO2 høyst 300 mmHg (40 kPa) med PEEP eller CPAP på minst 5 cmH2O [3]. Den globale definisjonen (2023) tillater også høyflow oksygen på minst 30 L/min, SpO2/FiO2 høyst 315 og ultralyd [1].

Sykehusdødeligheten var 35, 40 og 46 prosent ved mild, moderat og alvorlig ARDS i LUNG SAFE, og syndromet gjenkjennes ofte ikke [4].

Tiltak med dokumentert effekt:

• Lungebeskyttende ventilasjon: tidalvolum 6 mL/kg predikert kroppsvekt (intervall 4-8) og platåtrykk under 30 cmH2O. Dødelighet 31,0 mot 39,8 prosent [5, 6].
• Mageleie minst 16 timer per økt ved PaO2/FiO2 under 150 mmHg (20 kPa): 28-dagersdødelighet 16,0 mot 32,8 prosent [6, 7].
• Høyere PEEP uten langvarige rekrutteringsmanøvrer ved moderat til alvorlig ARDS. Langvarige høytrykksmanøvrer øker dødeligheten [8, 9].
• Kortikosteroider: relativ risiko for død 0,84 (95 % KI 0,73-0,96), men preparat, dose og varighet er ikke fastslått [8, 10].
• VV-ECMO ved svært alvorlig ARDS i henhold til EOLIA-kriteriene, ved ECMO-senter [6, 8, 11].

Rutinemessig bør man unngå langvarige rekrutteringsmanøvrer, høyfrekvent oscillasjon, ECCO2R og inhalert nitrogenoksid [6, 12, 13]. Muskelrelaksasjon er omstridt: ESICM fraråder rutinemessig infusjon, ATS foreslår den ved tidlig alvorlig ARDS [6, 8]. Behandle årsaken, hold væskebalansen restriktiv etter sjokkfasen og planlegg oppfølging, siden fysisk funksjon var nedsatt selv etter 5 år [14].

Bakgrunn og epidemiologi

Definisjoner

Ashbaugh beskrev syndromet i 1967 hos 12 pasienter med hypoksemi som ikke responderte på oksygen, bilaterale infiltrater og redusert compliance. Definisjonene er deretter blitt forfinet: Lung Injury Score 1988, den amerikansk-europeiske konsensuskonferansen (AECC) 1994, Berlin-definisjonen 2012 og den globale definisjonen 2023 [1, 3, 6].

Berlin-definisjonen har fire kriterier, og alle skal være oppfylt [3]:

1. Debut innen 1 uke etter kjent utløsende faktor eller nye eller forverrede respirasjonssymptomer.
2. Bilaterale fortetninger på røntgen thorax eller CT som ikke fullt ut forklares av pleuravæske, lobær eller pulmonal kollaps eller noduli.
3. Respirasjonssvikt som ikke fullt ut forklares av hjertesvikt eller væskeoverskudd. Hvis risikofaktor mangler, kreves objektiv vurdering, for eksempel ekkokardiografi, for å utelukke hydrostatisk ødem.
4. Nedsatt oksygenering ved PEEP eller CPAP på minst 5 cmH2O.

Alvorlighetsgradene bygger på PaO2/FiO2, og i en metaanalyse på pasientnivå av 4 188 pasienter fantes en trinnvis sammenheng med dødelighet og respiratortid [3]. Blodgassverdier oppgis i Sverige vanligvis i kPa. Omregningen er 1 kPa = 7,5 mmHg, og kPa-verdiene i tabellen er omregnet fra Berlin-definisjonens grenser i mmHg.

Berlin-definisjonens prediktive validitet for dødelighet var beskjeden: AUC 0,577 mot 0,536 for AECC [3]. Kalkulatorene for Berlin-kriterier og Horowitz-indeks beregner PaO2/FiO2, og SpO2/FiO2 brukes som surrogat.

Den globale definisjonen (konsensuskonferanse med 32 eksperter innen intensivmedisin) beholder konseptmodellen og tidsgrensen på 1 uke, men utvider de praktiske kriteriene [1]:

Målingene skal gjøres når pasienten er i hvile og minst 30 minutter etter endring av leie, FiO2 eller flow. Hvis FiO2 ikke kan avleses, for eksempel ved lavflow oksygen, estimeres den som omgivelsenes FiO2 (0,21) + 0,03 x oksygenflow (L/min). Over 1 000 meters høyde korrigeres kvotienten med barometertrykk/760 [1]. Forfatterne påpeker at pulsoksymetri kan undervurdere hypoksemi ved mørk hudfarge og ved sjokk, og at definisjonen ennå ikke er prospektivt validert [1]. ESICM-retningslinjen bruker fortsatt Berlin-kriteriene, men diskuterer de samme endringene [6].

Pediatrisk ARDS har egne kriterier og behandles ikke her. Artikkelen gjelder voksne.

Patologi og patofysiologi

Det klassiske histologiske bildet er diffus alveolær skade (DAD) med intraalveolært ødem, inflammasjon, hyaline membraner og iblant alveolær blødning [1]. Forløpet beskrives i en eksudativ fase med ødem og inflammasjon de første døgnene, en proliferativ fase med restitusjon av epitelet og en fibrotisk fase hos noen pasienter [2]. Histologi er likevel ikke nødvendig for diagnosen og finnes ikke hos alle: i en obduksjonsserie med 712 pasienter hadde 356 kliniske ARDS-kriterier, og DAD fantes hos bare 159 av dem (45 prosent). Andelen var 12, 40 og 58 prosent ved mild, moderat og alvorlig ARDS, og 69 prosent ved alvorlig ARDS som hadde vart i minst 72 timer. Berlin-kriteriene hadde 89 prosents sensitivitet og 63 prosents spesifisitet for DAD [15].

Forskjellen fra kardiogent lungeødem ligger i mekanismen: ved ARDS gir skadet endotel og epitel et proteinrikt ødem til tross for normalt eller lavt hydrostatisk trykk, mens kardiogent ødem skyldes forhøyet trykk i lungekapillærene [16]. Fysiologisk innebærer ARDS:

• Shunt og V/Q-mismatch med hypoksemi som responderer dårlig på oksygen. Se V/Q-forholdet.
• Økt dødrom, som gir hyperkapni og er en del av grunnen til at minuttventilasjonen må være høy.
• Redusert compliance: lungen fungerer som en liten, stiv «baby lung» der bare en liten del av lungevevet er luftfylt, noe som er grunnlaget for at tidalvolumet skal dimensjoneres etter predikert og ikke faktisk kroppsvekt [6]. Se respirasjonsmekanikk og kalkulatoren for statisk compliance.
• Ventilatorindusert lungeskade (VILI) gjennom overdistensjon, syklisk åpning og lukking og høye transpulmonale trykk, og selvpåført lungeskade (P-SILI) hos spontanpustende pasienter med høy respirasjonsdrive [6].

Forekomst og dødelighet

I LUNG SAFE, en prospektiv kohortstudie over 4 uker i 2014 ved 459 intensivavdelinger i 50 land, oppfylte 3 022 av 29 144 intensivpasienter (10,4 prosent) kriteriene, noe som tilsvarte 23,4 prosent av de ventilatorbehandlede. Fordelingen var 30,0 prosent mild, 46,6 prosent moderat og 23,4 prosent alvorlig ARDS [4].

Gapet mellom anbefalt og faktisk praksis er stort. Færre enn to tredjedeler fikk tidalvolum på høyst 8 mL/kg predikert vekt, platåtrykk ble målt hos 40,1 prosent, 82,6 prosent hadde PEEP under 12 cmH2O og mageleie ble brukt hos 16,3 prosent av dem med alvorlig ARDS. Klinikerne gjenkjente ARDS hos 51,3 prosent ved mild og 78,5 prosent ved alvorlig grad, og gjenkjenning hang sammen med høyere PEEP og oftere mageleie og muskelrelaksasjon [4].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Dødelighet per Berlin-kategori i utledningskohorten (Berlin 2012) og sykehusdødelighet i LUNG SAFE (2016).",
  "width": "container",
  "height": 240,
  "data": {"values": [
    {"grad": "Mild", "kalla": "Berlin 2012", "procent": 27},
    {"grad": "Mild", "kalla": "LUNG SAFE", "procent": 34.9},
    {"grad": "Moderat", "kalla": "Berlin 2012", "procent": 32},
    {"grad": "Moderat", "kalla": "LUNG SAFE", "procent": 40.3},
    {"grad": "Alvorlig", "kalla": "Berlin 2012", "procent": 45},
    {"grad": "Alvorlig", "kalla": "LUNG SAFE", "procent": 46.1}
  ]},
  "transform": [{"calculate": "replace(format(datum.procent, '.1f'), '.', ',') + ' %'", "as": "etikett"}],
  "encoding": {
    "y": {"field": "grad", "type": "nominal", "title": null, "sort": ["Mild", "Moderat", "Alvorlig"], "axis": {"labelFontSize": 13}},
    "yOffset": {"field": "kalla", "sort": ["Berlin 2012", "LUNG SAFE"]},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Dødelighet (%)", "scale": {"zero": true, "nice": true}, "axis": {"tickCount": 6}},
    "color": {"field": "kalla", "type": "nominal", "sort": ["Berlin 2012", "LUNG SAFE"], "scale": {"range": ["#0e7490", "#b0442c"]}, "legend": {"orient": "top", "title": null, "labelFontSize": 13}},
    "tooltip": [{"field": "grad", "title": "Grad"}, {"field": "kalla", "title": "Kilde"}, {"field": "etikett", "title": "Dødelighet"}]
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 4, "fontSize": 12}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}}
}

Figur: Dødelighet ved ARDS etter alvorlighetsgrad. Berlin gjelder dødelighet i en poolet kohort av randomiserte studier og fysiologiske materialer, LUNG SAFE sykehusdødelighet i en observasjonsstudie av rutinebehandling [3, 4].

Nordiske data er gamle, men finnes: i en 8 uker lang prospektiv studie i 1997 i Sverige, Danmark og Island (13 346 innleggelser på intensivavdeling) var insidensen 13,5 per 100 000 innbyggere og år for ARDS i henhold til AECC-kriteriene og 90-dagersdødeligheten 41,2 prosent [17]. Studien er eldre enn lungebeskyttende ventilasjon og Berlin-definisjonen og sier derfor mindre om dagens tall. Det er ikke kjent noen nyere svensk insidensstudie.

Årsaker og risikofaktorer

ARDS er en felles sluttvei for mange skader. De direkte (pulmonale) og indirekte (ekstrapulmonale) årsakene er:

Lung Injury Prediction Score (LIPS) ble utviklet i en prospektiv kohort på 5 584 risikopasienter ved 22 sykehus. Akutt lungeskade utviklet seg hos 6,8 prosent (377 pasienter) i median 2 døgn etter første vurdering, risikoen varierte fra 3 prosent ved pankreatitt til 26 prosent etter røykinhalasjon, og modellen hadde AUC 0,80 (95 % KI 0,78-0,82). Lungeskaden ga en justert odds ratio for død på 4,1 (95 % KI 2,9-5,7) [20]. Skåren finnes som kalkulator. Skåren er et risikovurderingsinstrument, og det er ikke dokumentert at forebyggende behandling basert på skåren har effekt.

Transfusjon. Konsensusdefinisjonen fra 2019 skiller TRALI type I (ingen ARDS-risikofaktor) fra type II (ARDS-risikofaktor eller mild eksisterende ARDS). Tilfeller med risikofaktor som oppfyller ARDS-kriteriene og der forverringen allerede har begynt i løpet av de 12 timene før transfusjonen, klassifiseres som ARDS og ikke TRALI. Alt lungeødem etter transfusjon bør rapporteres til transfusjonstjenesten for klassifisering som TRALI, ARDS, transfusjonsassosiert sirkulatorisk overbelastning (TACO) eller annen årsak. TRALI er en klinisk diagnose som ikke krever påviste leukocyttantistoffer [19].

Virus. Influensa og covid-19 er viktige årsaker; i den globale definisjonen ble flere endringer begrunnet med erfaringene fra covid-19, der sykdomsdebuten ofte er mer utdratt og HFNO vanlig [1]. Se artiklene om covid-19 og influensa.

Klinisk bilde og utredning

Presentasjon

I henhold til definisjonen inntrer respirasjonssvikten innen 1 uke etter den utløsende hendelsen, og hos risikopasienter på sykehus utviklet lungeskade seg i median 2 døgn etter første vurdering [1, 20]. Typiske funn er takypné, økt pustearbeid og hypoksemi som responderer dårlig på oksygen. Intensivmedisinske parametere finnes i artikkelen om intensivbehandling, og generell håndtering av hypoksi i hypoksi og cyanose og respiratorisk insuffisiens. Selv om Berlin-definisjonen formelt krever PEEP, kan pasienter med samme sykdom behandles med HFNO eller NIV og likevel ha ARDS [1, 6].

Utredning

Murray Lung Injury Score kombinerer røntgen, oksygenering, PEEP og compliance og brukes ved ECMO-vurdering i CESAR [21]. Den finnes som kalkulator, i likhet med oksygeneringsindeks.

Differensialdiagnose mot kardiogent lungeødem

Kardiogent lungeødem og ARDS kan ikke alltid skilles fra hverandre, og begge kan foreligge samtidig. Den globale definisjonen tillater ARDS-diagnose ved samtidig hjertesvikt eller væskeoverskudd dersom en risikofaktor for ARDS foreligger og disse tilstandene ikke vurderes som hovedårsak til hypoksemien [1].

For kardiogent lungeødem, se akutt lungeødem, akutt hjertesvikt og kardiogent sjokk. Opplysningene om respons på diurese og om ultralydmønster ved kardiogent ødem er klinisk vurdering og ikke hentet fra en sammenlignende studie. Ved usikkerhet er ekkokardiografi det mest nyttige trinnet, og diagnosene kan behandles parallelt.

Andre tilstander som kan likne ARDS

Hypersensitivitetspneumonitt, akutt eksaserbasjon av interstitiell lungesykdom, akutt eosinofil pneumoni, diffus alveolær blødning, legemiddelutløst pneumonitt, malignitet og lungeemboli kan gi akutt hypoksemi med bilaterale fortetninger. Vurderingen er klinisk og ikke hentet fra en enkelt studie. ESICM og de globale forfatterne påpeker at grensen mellom ARDS og bredere ikke-kardiogen akutt hypoksemisk respirasjonssvikt er vanskelig å trekke [1, 6]. Se hypersensitivitetspneumonitt, interstitiell lungesykdom og lungeemboli. Vedvarende eller atypisk bilde, eosinofili eller hemoptyse begrunner bronkoskopi med lavage eller biopsi i henhold til lokal rutine.

Behandling

Behandlingsrekkefølge

flowchart TD
A["Akutt hypoksemi og<br>bilaterale fortetninger<br>innen 1 uke"] --> B["Ekkokardiografi og klinikk<br>Forklarer hjertesvikt<br>alene bildet?"]
B -->|Ja| C["Behandle som akutt<br>hjertesvikt"]
B -->|Nei| D["ARDS<br>Behandle årsaken<br>sepsis, pneumoni,<br>aspirasjon"]
D --> E["HFNO eller CPAP<br>Intubasjon ved manglende<br>bedring eller<br>utmattelse"]
E --> F["Lungebeskyttende ventilasjon<br>6 mL/kg PBW<br>platåtrykk høyst 30<br>høy PEEP"]
F --> G["PaO2/FiO2 under<br>150 mmHg etter<br>stabilisering?"]
G -->|Ja| H["Mageleie minst<br>16 timer per økt"]
G -->|Nei| I["Fortsatt lungebeskyttelse<br>restriktiv væske<br>vurder steroider"]
H --> J["Fortsatt alvorlig hypoksemi<br>eller hyperkapni?"]
J -->|Ja| K["Vurder tidlig<br>muskelrelaksasjon og<br>kontakt ECMO-senter"]
J -->|Nei| I
K --> L["EOLIA-kriterier<br>oppfylt?"]
L -->|Ja| M["VV-ECMO ved ECMO-senter"]
L -->|Nei| I

Figur: Behandling av ARDS. Trinnene bygger på ESICM 2023 og ATS 2024. Muskelrelaksasjon er omstridt, se avsnittet om omstridte punkter.

Ingen legemiddelbehandling er vist å bedre overlevelsen på en måte som er ukontroversiell. Behandlingen er i bunn og grunn støttende og består av behandling av årsaken og beskyttelse mot VILI [6, 8].

Utløsende årsak

Sepsis og septisk sjokk behandles i henhold til sepsisretningslinjer med tidlig antibiotika, kildekontroll og sirkulasjonsstøtte. Vasopressor, for eksempel noradrenalin, gis i henhold til sepsisartikkelen. Pneumoni behandles i henhold til pneumoniartikkelen og samfunnservervet pneumoni; på intensivavdeling bør man være oppmerksom på sekundære infeksjoner, se VAP. Ved pankreatitt, aspirasjon, traume og transfusjon er behandlingen primært støttende og rettet mot grunntilstanden.

Oksygen, HFNO og ikke-invasiv ventilasjon

Oksygeneringsmål. ARDS Network-protokollen angir PaO2 55-80 mmHg (7,3-10,7 kPa) eller SpO2 88-95 prosent [46]. I den randomiserte LOCO2-studien ble en konservativ strategi (PaO2 55-70 mmHg, 7,3-9,3 kPa, SpO2 88-92 prosent) sammenlignet med en liberal (PaO2 90-105 mmHg, 12,0-14,0 kPa, SpO2 minst 96 prosent). Studien ble avbrutt etter 205 pasienter av sikkerhetshensyn. 28-dagersdødeligheten var 34,3 mot 26,5 prosent (forskjell 7,8 prosentpoeng; 95 % KI -4,8 til 20,6) og 90-dagersdødeligheten 44,4 mot 30,4 prosent (forskjell 14,0; 95 % KI 0,7-27,2), og fem mesenteriale iskemier inntraff i den konservative gruppen [22]. Ekspertvurdering: et mål innenfor ARDS Network-intervallet, men over dets laveste del, for eksempel 8-10 kPa (60-75 mmHg), er rimelig; nivået er ikke prøvd i noen studie. Se oksygenbehandling.

HFNO. ESICM anbefaler sterkt (moderat evidensnivå) HFNO fremfor konvensjonell oksygenbehandling ved akutt hypoksemisk respirasjonssvikt for å redusere intubasjon, men kan ikke gi anbefaling om mortalitet. Det kan ikke gis noen anbefaling for eller mot HFNO sammenlignet med CPAP/NIV for uspesifiserte pasienter [6]. FLORALI (310 pasienter, ikke-hyperkapnisk hypoksemisk svikt) viste intubasjonsfrekvens 38, 47 og 50 prosent med HFNO, standard oksygen og NIV (p = 0,18), men 90-dagersrisiko for død HR 2,01 (95 % KI 1,01-3,99) for standard og 2,50 (1,31-4,78) for NIV sammenlignet med HFNO [23].

CPAP og NIV. ESICM kan ikke anbefale for eller mot CPAP/NIV sammenlignet med konvensjonell oksygenbehandling for å forebygge intubasjon eller død ved ikke-covid-relatert hypoksemisk respirasjonssvikt. Ved covid-19 foreslås CPAP for å redusere intubasjon (svak anbefaling). Bruken krever erfarent personale og nøye overvåking av pustemønster og tidalvolum, for ikke å overse P-SILI og sen intubasjon [6]. Se CPAP og ikke-invasiv ventilasjon.

Intubasjon. Hos pasienter med alvorlig hypoksemi er intubasjonen risikofylt; se endotrakeal intubasjon for forberedelse og preoksygenering.

Lungebeskyttende ventilasjon

Tidalvolumet skal beregnes etter predikert kroppsvekt (PBW), ikke faktisk vekt:

Formelen er den som ble brukt i ARDS Network-studien [5]; kalkulatoren for idealvekt og artikkelen om mekanisk ventilasjon gir samme beregning.

Anbefalingen om 4-8 mL/kg har ESICM gitt som sterk, selv om effekten ikke i hver analyse var statistisk signifikant, med begrunnelsen at kontrollarmenes 12 mL/kg ikke lenger er konvensjonell behandling og at nye randomiserte studier ikke er sannsynlige [6]. Tidalvolumet skal reduseres dersom trykkbegrensningen krever det; tillatt hyperkapni styres i ARDS Network-protokollen av pH-mål og frekvensgrenser, se tabellen nedenfor [46].

Driving pressure. Amato et al. analyserte individdata fra 3 562 pasienter i ni randomiserte studier. En økning av ΔP med 1 SD (omtrent 7 cmH2O) ga RR 1,41 (95 % KI 1,31-1,51) for død, også ved «beskyttende» platåtrykk og tidalvolum (RR 1,36). Endringer i tidalvolum eller PEEP var bare knyttet til overlevelse når de reduserte ΔP [24]. Resultatet er observasjonelt (mediasjonsanalyse) og ΔP-styrt behandling er ikke prøvd. Mål ΔP som en parameter blant flere, særlig når PEEP justeres. ΔP på minst 18 cmH2O var en prediktor for akutt høyre ventrikkelbelastning [18].

Spontanpusting. Under assistert ventilasjon kan høy respirasjonsdrive gi store tidalvolum og høye transpulmonale trykk, noe som er grunnlaget for å overvåke også spontanpustende pasienter [6].

PEEP og rekrutteringsmanøvrer

Fem store randomiserte studier av PEEP-strategier (fire av høy mot lav PEEP og én av øsofagustrykkstyrt mot tabellstyrt PEEP) og en metaanalyse av individdata ligger til grunn for gjeldende anbefalinger:

Metaanalysen av individdata av Briel et al. (2 299 pasienter, tre studier) fant ingen effekt på sykehusdødelighet (RR 0,94; 95 % KI 0,86-1,04), men ved PaO2/FiO2 høyst 200 mmHg var risikoen lavere med høy PEEP (RR 0,90; 95 % KI 0,81-1,00) og ved høyere PaO2/FiO2 muligens høyere (RR 1,37; 95 % KI 0,98-1,92) [29]. ATS 2024 baserer seg på en nettverksmetaanalyse av 18 studier (4 646 pasienter) der høy PEEP uten rekrutteringsmanøvre reduserte dødeligheten (RR 0,77; 95 % troverdighetsintervall 0,60-0,96; høy evidensnivå), mens høy PEEP med langvarige manøvrer økte den (RR 1,37; 1,04-1,81) sammenlignet med høy PEEP uten manøvre. Korte manøvrer og øsofagustrykkstyrt PEEP viste ingen forskjell [8].

Anbefalinger:

• ATS 2024: foreslå høy PEEP uten rekrutteringsmanøvrer ved moderat til alvorlig ARDS (betinget, lav-moderat evidens). Anbefal mot langvarige manøvrer (PEEP minst 35 cmH2O i mer enn 60 sekunder; sterk, moderat evidens) [8].
• ESICM 2023: ingen anbefaling for eller mot rutinemessig høy PEEP-titrering eller mekanikkstyrt titrering. Sterk anbefaling mot langvarige høytrykksmanøvrer og svak mot rutinemessige korte manøvrer [6].
• Tre måter å velge PEEP på er prøvd: FiO2-koblet tabell (se ovenfor), PEEP så høy som platåtrykket tillater og PEEP ved best compliance. ATS peker ikke ut noen metode som overlegen; den som avdelingen behersker velges, med fortløpende kontroll av respirasjonsmekanikk og sirkulasjon [8].
• Ved mild ARDS finnes det ikke støtte for høy PEEP og det er en mulig tendens til skade [8].

Bivirkninger av rekrutteringsmanøvrer: hypotensjon og desaturering hos omtrent 10 prosent hver, bradykardi, og ved langvarige manøvrer barotraume (se pneumotoraks) og hjertestans [6]. Korte manøvrer kan ha en begrenset rolle etter brudd i ventilasjonen, suging, bronkoskopi eller leieendring, med plan for å avbryte ved sirkulatorisk ustabilitet [6].

Mageleie

PROSEVA randomiserte 466 pasienter med alvorlig ARDS (PaO2/FiO2 under 150 mmHg, FiO2 minst 0,6, PEEP minst 5, tidalvolum nær 6 mL/kg) til mageleie minst 16 timer per økt eller ryggleie. 28-dagersdødeligheten var 16,0 mot 32,8 prosent (HR 0,39; 95 % KI 0,25-0,63) og 90-dagersdødeligheten 23,6 mot 41,0 prosent (HR 0,44; 0,29-0,67). Hjertestans var vanligere i ryggleie, ellers var komplikasjonene like [7].

Munshi et al. fant i åtte studier (2 129 pasienter) ingen forskjell totalt (RR 0,84; 95 % KI 0,68-1,04), men lavere dødelighet ved minst 12 timer mageleie per døgn (RR 0,74; 0,56-0,99) og ved moderat til alvorlig ARDS (RR 0,74; 0,56-0,99). Mageleie ga flere tubeobstruksjoner og trykksår [30]. ESICM beskriver PROSEVA som en statistisk avvikende studie (outlier) i en kumulativ metaanalyse og bygger sin sterke anbefaling (høy evidensnivå) på nettopp denne studien [6].

Kontraindikasjoner og forsiktighet. Den sannsynligvis eneste absolutte kontraindikasjonen er ustabilt ryggbrudd; øvrige er relative og veies mot nytten [45]. PROSEVA ekskluderte intrakranielt trykk over 30 mmHg eller cerebralt perfusjonstrykk under 60 mmHg, massiv hemoptyse som krever umiddelbart tiltak, trakeakirurgi eller sternotomi de siste 15 dagene (unntatt for luftveistilgang), alvorlig ansiktstraume eller ansiktskirurgi de siste 15 dagene, dyp venetrombose behandlet kortere enn 2 døgn, pacemaker innlagt de siste 2 døgnene, ustabilt brudd i ryggsøyle, lårben eller bekken, middelarterietrykk under 65 mmHg, graviditet samt enkelt fremre thoraksdren med luftlekkasje. Akutt abdomen var ikke kontraindikasjon [45]. Ekspertvurdering: avdelingen bør ha en innøvd rutine for rask snuing til ryggleie ved hjertestans eller akutt luftveisproblem.

Nevromuskulær blokade

ACURASYS (340 pasienter, PaO2/FiO2 under 150, symptomer under 48 timer) ga 48 timer cisatrakurium mot placebo: justert HR for død ved 90 dager 0,68 (95 % KI 0,48-0,98), crude 90-dagersdødelighet 31,6 mot 40,7 prosent (p = 0,08), uten økt forekomst av ICU-ervervet parese [31]. ROSE (1 006 pasienter, PaO2/FiO2 under 150 med PEEP minst 8) sammenlignet 48 timer cisatrakurium med dyp sedering mot vanlig behandling med lett sedering; studien ble avbrutt på grunn av nytteløshet. 90-dagersdødeligheten var 42,5 mot 42,8 prosent (forskjell -0,3 prosentpoeng; 95 % KI -6,4 til 5,9), og intervensjonsgruppen var mindre fysisk aktiv og hadde flere kardiovaskulære bivirkninger [32].

Retningslinjene trekker ulike konklusjoner:

Beslutningsgrunnlag: muskelrelaksasjon er aktuelt de første 48 timene ved alvorlig ARDS (PaO2/FiO2 høyst 100 mmHg) i to situasjoner, enten når pasienten allerede er dypt sedert eller når påtagelig dyssynkroni med forverring vedvarer til tross for endrede ventilatorinnstillinger og sedering. Behandlingen begrenses til høyst 48 timer. Cisatrakurium ble brukt i de to største studiene, og ATS angir at legemidlet kan ha antiinflammatoriske effekter som taler for valget; bolusdosering kan også være tilstrekkelig for enkelte pasienter [8]. ROSE replikerte ACURASYS-regimet: 15 mg iv som bolus, deretter 37,5 mg/time i 48 timer uten dosejustering etter perifer nervestimulering. Median infusjonstid var 47,8 timer og mediandosen 1 807 mg [32]. Muskelrelaksasjon krever dyp sedering, se sedativa, hypnotika og anxiolytika, propofol og midazolam, samt nevromuskulære blokkere. ESICM bemerker at muskelrelaksasjon kan beskytte mot pneumotoraks [6]. Samtidig anbefaler gjeldende sedasjonsretningslinjer lett sedering, noe som er en grunn til at ATS-anbefalingen er betinget [8].

Væskebehandling

FACTT sammenlignet konservativ og liberal væskestrategi over sju dager hos 1 000 pasienter med akutt lungeskade. 60-dagersdødeligheten var 25,5 mot 28,4 prosent (p = 0,30; 95 % KI for forskjell -2,6 til 8,4). Kumulativ væskebalanse var -136 mL mot +6 992 mL. Konservativ strategi ga flere respiratorfrie dager (14,6 mot 12,1; p < 0,001) og flere dager utenfor intensivavdeling (13,4 mot 11,2), bedre oksygenering og lungeskadeskår, uten økt sjokkforekomst eller signifikant forskjell i dialysebehov (10 mot 14 prosent; p = 0,06) [33].

Tolkning: gjenopplivning og sirkulasjonsstøtte gis ved sjokk, men når sirkulasjonen er stabil er en nøytral eller negativ væskebalanse, ved behov med diuretika som furosemid, forenlig med FACTT-protokollen. En sekundæranalyse av FACTT pekte på at den hyperinflammatoriske subfenotypen kan ha hatt nytte av liberal væske, noe som ennå ikke påvirker klinisk praksis [6]. Se væske- og elektrolyttbalanse og akutt nyreskade for nyrerisikoen.

Kortikosteroider

Evidensen har endret seg de siste årene. ATS 2024 sammenstilte 19 randomiserte studier (2 790 pasienter): kortikosteroider reduserte trolig dødeligheten (RR 0,84; 95 % KI 0,73-0,96; moderat evidens), kan forkorte respiratortiden (gjennomsnittlig forskjell 4 dager; 95 % KI -5,5 til -2,5) og sykehusoppholdet (8 dager kortere), men øker trolig risikoen for alvorlig hyperglykemi (RR 1,11; 1,01-1,23). Risikoen for gastrointestinal blødning (RR 1,20; 0,43-3,34) og for nevromuskulær svakhet (RR 0,85; 0,62-1,18) er usikker. Effekten på infeksjonskomplikasjoner kunne ikke vurderes systematisk [8].

Anbefalingen er betinget (moderat evidens) på grunn av stor heterogenitet i dose, tidspunkt og varighet. SCCM 2024 har samme vurdering: betinget anbefaling for kortikosteroider ved ARDS og sterk for alvorlig samfunnservervet pneumoni, men panelet kunne ikke angi preparat, dose eller varighet [10].

Beslutningsgrunnlag: steroider gis primært til intuberte pasienter med ARDS. Hos ikke-intuberte pasienter gis de når grunnsykdommen har dokumentert nytte, det vil si covid-19 og alvorlig samfunnservervet pneumoni, mens rollen ved ARDS av andre årsaker er uklar [8, 43, 44]. Panelet peker ikke ut noe preparat; regimene i tabellen kan velges etter pasientens risiko for bivirkninger. Tidspunktet er viktig: i Steinbergs studie (180 pasienter med ARDS i minst 7 dager) var 60-dagersdødeligheten lik (29,2 prosent med metylprednisolon mot 28,6 med placebo), men dødeligheten var høyere når behandlingen startet 14 døgn eller mer etter debut, og nevromuskulær svakhet var vanligere [42]. Glukose og infeksjoner følges nøye, særlig ved immunsuppresjon, metabolsk syndrom og i miljøer der tuberkulose eller parasittsykdom er vanlig [8]. Influensa. Ved influensaassosiert ARDS er effekten av kortikosteroider uklar. Cochrane-oversikten av 30 studier (én randomisert, 29 observasjonelle; 99 224 pasienter) fant sammenheng med økt dødelighet (justert HR 1,49; 95 % KI 1,09-2,02) og økt sykehuservervet infeksjon (OR 2,74; 95 % KI 1,51-4,95), men evidensen har svært lav pålitelighet med stor risiko for forveksling gjennom indikasjon (confounding by indication), og konklusjonen er at effekten ikke kan fastslås [40]. Indikasjonen bør vurderes særlig nøye. Håndter hyperglykemien aktivt, se steroidindusert diabetes og glukokortikoider hos voksne.

Deksametasonstudien ble gjennomført ved 17 spanske intensivavdelinger uten placebo i kontrollgruppen og ble avbrutt tidlig, noe som reduserer sikkerheten i estimatet [34]. To store studier (GuARDS og CORT-E2) ventet å starte da ATS 2024 ble publisert [8].

Ekstrakorporal behandling

VV-ECMO. CESAR (180 pasienter, 18-65 år, Murray-skår over 3 eller pH under 7,20) randomiserte til henvisning for ECMO-vurdering eller konvensjonell behandling. Overlevelse uten funksjonsnedsettelse etter 6 måneder var 63 mot 47 prosent (RR 0,69; p = 0,03), men 75 prosent i ECMO-gruppen fikk faktisk ECMO, kontrollarmen manglet standardisert ventilasjon og mageleie ble brukt sparsomt [8, 21]. EOLIA (249 pasienter) sammenlignet umiddelbar VV-ECMO med konvensjonell behandling med mulighet for ECMO som redningsbehandling. 60-dagersdødeligheten var 35 mot 46 prosent (RR 0,76; 95 % KI 0,55-1,04; p = 0,09). Overgang til ECMO skjedde hos 28 prosent av kontrollene (57 prosent av disse døde). Blødning som krevde transfusjon var vanligere med ECMO (46 mot 28 prosent), likeledes alvorlig trombocytopeni (27 mot 16 prosent), mens iskemisk hjerneslag var vanligere i kontrollgruppen (5 mot 0 prosent) [11].

En bayesiansk analyse i etterkant ga posterior sannsynlighet for RR under 1 på 96 prosent med minimalt informativ prior (RR 0,78; 95 % troverdighetsintervall 0,56-1,04), men sannsynligheten for absolutt risikoreduksjon på minst 20 prosent var 2 prosent [35]. Poolingen av de to studiene i ATS 2024 ga RR 0,76 (95 % KI 0,60-0,95) for dødelighet, og flere respirator-, vasopressor- og nyrestøttefrie dager, med økt blødningsrisiko (RR 1,64; 1,17-2,31) [8].

Kriteriene ble prøvd etter at respirasjonsfrekvensen var økt til 35 per minutt og ventilatoren justert for platåtrykk høyst 32 cmH2O [6]. Utvalget bygger dessuten på tre vilkår: konvensjonell behandling er optimalisert (lungebeskyttende ventilasjon, høy PEEP, mageleie og ved behov muskelrelaksasjon), sykdommen er i tidlig fase (under 7 døgn) og årsaken er reversibel uten faktorer som tilsier at behandlingen blir nytteløs [8, 11]. Pasienter ved sykehus uten ECMO flyttes om mulig til et ECMO-senter; ESICM forutsetter et nettverk av sentre med mobilt ECMO-team [6, 8].

Prognostisk støtte gis av RESP-skåren, som ble bygget på 2 355 ECMO-pasienter i ELSO-registeret (57 prosent overlevde til utskrivning) og inkluderer alder, immunsuppresjon, ventilatortid før ECMO, diagnose, CNS-påvirkning, ikke-pulmonal infeksjon, muskelrelaksasjon eller nitrogenoksid, bikarbonatinfusjon, hjertestans, PaCO2 og topptrykk (c-statistikk 0,74) [36]. Langsiktig livskvalitet hos ECMO-overlevende kan være dårligere enn etter konvensjonell behandling, men dataene er begrenset [8]. Se også behandling etter hjertestans og ECMO.

ECCO2R. REST (412 pasienter, avbrutt på grunn av nytteløshet) fant ingen dødelighetsforskjell ved 90 dager (41,5 mot 39,5 prosent; RR 1,05; 95 % KI 0,83-1,33), færre respiratorfrie dager (7,1 mot 9,2) og flere alvorlige bivirkninger (31 mot 9 prosent, blant annet intrakraniell blødning hos 4,5 mot 0 prosent) [37]. ESICM anbefaler sterkt mot ECCO2R utenfor randomiserte studier [6].

Behandlinger uten påvist nytte

Hemodynamikk og høyre ventrikkel

Økt afterload for høyre ventrikkel kan gi akutt cor pulmonale. I en prospektiv studie med transøsofageal ultralyd på 752 pasienter med moderat til alvorlig ARDS under beskyttende ventilasjon forekom akutt cor pulmonale hos 22 prosent (95 % KI 19-25). Risikofaktorer var pneumoni som årsak, ΔP minst 18 cmH2O, PaO2/FiO2 under 150 mmHg og PaCO2 minst 48 mmHg. Alvorlig akutt cor pulmonale hadde 57 prosents sykehusdødelighet mot 42 prosent hos øvrige, og mageleie var beskyttende i dødelighetsmodellen [18]. Kontroller derfor høyre ventrikkel med ekkokardiografi ved hemodynamisk ustabilitet, og senk PaCO2 og ΔP når det er mulig. Høy PEEP øker belastningen på høyre ventrikkel og reduserer venøs tilbakestrømning [8].

Støttebehandling under respiratorbehandling

Doseringstabell

Spesielle situasjoner

• Covid-19. ESICM foreslår CPAP for å redusere intubasjon (svak anbefaling) og våkent mageleie med nøye overvåking slik at intubasjon ikke forsinkes. Det gis ingen anbefaling om kontinuerlig muskelrelaksasjon ved covid-ARDS, og støtten for ECMO bygger på observasjonsdata og er svak [6]. Deksametason 6 mg daglig i opptil 10 dager ga lavere dødelighet ved invasiv ventilasjon og ved oksygenbehov [44], og ATS angir at steroider gis også til ikke-intuberte pasienter med covid-19 [8]. Se covid-19: klinisk bilde og immunmodulerende behandling.
• Immunsuppresjon. Steroider krever særskilt oppfølging av infeksjon og glukose [8]. Invasiv pulmonal aspergillose er en risiko, og galaktomannan i bronkoalveolær lavage er mer følsom og spesifikk enn i serum [45]. Se immunsuppressiv behandling.
• Metabolsk syndrom, tuberkulose og parasittsykdom. Steroider krever tett overvåking hos pasienter med metabolsk syndrom og i miljøer der tuberkulose eller parasittsykdom er vanlig [8].
• Graviditet. Særskilte anbefalinger inngår ikke i ESICM 2023 eller ATS 2024, og det er ikke kjent noen dokumentert retningslinjeanbefaling for ARDS ved graviditet. Graviditet var eksklusjonskriterium i PROSEVA [45]. Se covid-19 under graviditet og graviditetens fysiologi.
• Fedme. Det finnes ingen særskilt anbefaling i ESICM 2023 og ATS 2024. Tidalvolumet beregnes på predikert kroppsvekt etter høyde, ikke faktisk vekt [5], og PEEP-behovet kan variere med brystveggens mekanikk [6].
• Eldre, nyresvikt og dialyse. Egne anbefalinger mangler i ESICM 2023 og ATS 2024. I FACTT skilte dialysebehovet seg ikke signifikant mellom væskestrategiene [33]. Se akutt nyreskade og hemodialyse.

Fenotyper og fremtidsutsikter

Latent klasseanalyse har identifisert to subfenotyper: hyperinflammatorisk og hypoinflammatorisk. I HARP-2 (539 pasienter) var 35 prosent hyperinflammatoriske, med 28-dagersdødelighet 39 mot 17 prosent, færre respiratorfrie dager (median 2 mot 18) og bedre overlevelse med simvastatin i den hyperinflammatoriske gruppen [38]. ESICM konstaterer at subfenotyper kan være prognostisk informative, at sekundæranalyser av ALVEOLI, FACTT og LUNG SAFE antyder forskjeller i respons på PEEP og væske, men at klassifisering av biologiske subfenotyper i prospektive studier krever raske point-of-care-tester på stedet. LIVE-studien delte i stedet pasientene inn etter radiologisk subfenotype (fokal eller diffus på røntgen thorax) og viste ingen nytte av individualisert behandling i henhold til intention-to-treat, siden feilklassifisering var vanlig; resultatet ble positivt når feilklassifiserte pasienter ble ekskludert [6]. Subfenotyper brukes derfor ikke klinisk i dag.

Prognose og oppfølging

Sykehusdødeligheten er omtrent 35-46 prosent avhengig av grad [4]. Prognosen avhenger av årsak, alder, samsykelighet og organsvikt. Det å overleve koster ofte mye: Herridge et al. fulgte 109 overlevende i 5 år. Medianen for 6-minutters gangtest var 436 m (76 prosent av forventet), og fysisk livskvalitet (SF-36 fysisk komponent) 41 mot normalverdi 50. Lungefunksjonen var normal eller nær normal, mens muskelsvakhet, psykologiske problemer og høye behandlingskostnader vedvarte. Yngre pasienter kom seg bedre enn eldre, men ingen gruppe nådde normal fysisk funksjon [14].

En oversikt fra samme gruppe angir at langtidsutfallet ligner det etter annen kritisk sykdom og domineres av ICU-ervervet svakhet, kognitiv svikt (70-100 prosent ved utskrivning, 46-80 prosent etter ett år, omtrent 20 prosent etter fem år) samt depresjon og posttraumatisk stresslidelse [39]. Pårørende påvirkes også.

Praktisk: planlegg oppfølging etter intensivbehandling, vurder fysisk funksjon, kognisjon, stemningsleie og søvn, og vurder lungefunksjonsundersøkelse (spirometri og diffusjonskapasitet). Evidens for spesifikke intervensjoner etter utskrivning er motstridende [39]. Se delirium.

Omstridte punkter og kunnskapshull

Gjenstående spørsmål er blant annet optimal PEEP-strategi hos ulike undergrupper (for eksempel fedme), beste steroidpreparat, dose og varighet, hvor raskt subfenotyper kan fastslås, og hvordan den globale definisjonen påvirker insidens og behandlingsstudier [1, 6, 8].

Tilgjengelighet i Sverige

• Definisjon og gradering. Berlin-definisjonen og den globale definisjonen er internasjonale, og det er ikke verifisert at det finnes noen svensk nasjonal ARDS-retningslinje. Omregnet fra Berlin blir grensene for mild, moderat og alvorlig ARDS omtrent 40, 27 og 13 kPa.
• ECMO. I henhold til retningslinjene skal VV-ECMO gis ved senter med erfaring og mobilt ECMO-team [6, 8]. Hvilke svenske sentre som tilbyr VV-ECMO, og henvisningsveiene dit, er ikke verifisert og hentes fra lokal rutine.
• Legemidler. Ingen preparatomtale (produktresumé) med ARDS som indikasjon for kortikosteroider eller muskelrelaksantia er kjent. Indikasjoner og tilgjengelighet endres; kontroller gjeldende status i FASS og hos Läkemedelsverket.

Kilder

1. Matthay MA et al. A New Global Definition of Acute Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2024. PMID: 37487152
2. Thompson BT, Chambers RC, Liu KD. Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2017. PMID: 28792873
3. ARDS Definition Task Force. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA 2012. PMID: 22797452
4. Bellani G et al. Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries. JAMA 2016. PMID: 26903337
5. Acute Respiratory Distress Syndrome Network, Brower RG et al. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000. PMID: 10793162
6. Grasselli G, Calfee CS, Camporota L et al. ESICM guidelines on acute respiratory distress syndrome: definition, phenotyping and respiratory support strategies. Intensive Care Med 2023. PMID: 37326646
7. Guérin C et al. Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2013. PMID: 23688302
8. Qadir N, Sahetya S, Munshi L et al. An Update on Management of Adult Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome: An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2024. PMID: 38032683
9. Cavalcanti AB, Suzumura ÉA, Laranjeira LN et al. Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017. PMID: 28973363
10. Chaudhuri D, Nei AM, Rochwerg B et al. 2024 Focused Update: Guidelines on Use of Corticosteroids in Sepsis, Acute Respiratory Distress Syndrome, and Community-Acquired Pneumonia. Crit Care Med 2024. PMID: 38240492
11. Combes A et al. Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2018. PMID: 29791822
12. Fan E, Del Sorbo L, Goligher EC et al. An Official American Thoracic Society/European Society of Intensive Care Medicine/Society of Critical Care Medicine Clinical Practice Guideline: Mechanical Ventilation in Adult Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2017. PMID: 28459336
13. Gebistorf F, Karam O, Wetterslev J et al. Inhaled nitric oxide for acute respiratory distress syndrome (ARDS) in children and adults. Cochrane Database Syst Rev 2016. PMID: 27347773
14. Herridge MS, Tansey CM, Matté A et al. Functional disability 5 years after acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2011. PMID: 21470008
15. Thille AW, Esteban A, Fernández-Segoviano P et al. Comparison of the Berlin definition for acute respiratory distress syndrome with autopsy. Am J Respir Crit Care Med 2013. PMID: 23370917
16. Ware LB, Matthay MA. Clinical practice. Acute pulmonary edema. N Engl J Med 2005. PMID: 16382065
17. Luhr OR, Antonsen K, Karlsson M et al. Incidence and mortality after acute respiratory failure and acute respiratory distress syndrome in Sweden, Denmark, and Iceland. Am J Respir Crit Care Med 1999. PMID: 10351930
18. Mekontso Dessap A, Boissier F, Charron C et al. Acute cor pulmonale during protective ventilation for acute respiratory distress syndrome: prevalence, predictors, and clinical impact. Intensive Care Med 2016. PMID: 26650055
19. Vlaar APJ, Toy P, Fung M et al. A consensus redefinition of transfusion-related acute lung injury. Transfusion 2019. PMID: 30993745
20. Gajic O, Dabbagh O, Park PK et al. Early identification of patients at risk of acute lung injury: evaluation of lung injury prediction score in a multicenter cohort study. Am J Respir Crit Care Med 2011. PMID: 20802164
21. Peek GJ et al. Efficacy and economic assessment of conventional ventilatory support versus extracorporeal membrane oxygenation for severe adult respiratory failure (CESAR): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2009. PMID: 19762075
22. Barrot L, Asfar P, Mauny F et al. Liberal or Conservative Oxygen Therapy for Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2020. PMID: 32160661
23. Frat JP, Thille AW, Mercat A et al. High-flow oxygen through nasal cannula in acute hypoxemic respiratory failure. N Engl J Med 2015. PMID: 25981908
24. Amato MB et al. Driving pressure and survival in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2015. PMID: 25693014
25. Brower RG et al. Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2004. PMID: 15269312
26. Mercat A et al. Positive end-expiratory pressure setting in adults with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 2008. PMID: 18270353
27. Meade MO et al. Ventilation strategy using low tidal volumes, recruitment maneuvers, and high positive end-expiratory pressure for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 2008. PMID: 18270352
28. Beitler JR, Sarge T, Banner-Goodspeed VM et al. Effect of Titrating Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) With an Esophageal Pressure-Guided Strategy vs an Empirical High PEEP-Fio2 Strategy on Death and Days Free From Mechanical Ventilation Among Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2019. PMID: 30776290
29. Briel M et al. Higher vs lower positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: systematic review and meta-analysis. JAMA 2010. PMID: 20197533
30. Munshi L, Del Sorbo L, Adhikari NKJ et al. Prone Position for Acute Respiratory Distress Syndrome. A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Am Thorac Soc 2017. PMID: 29068269
31. Papazian L et al. Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2010. PMID: 20843245
32. National Heart, Lung, and Blood Institute PETAL Clinical Trials Network. Early Neuromuscular Blockade in the Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2019. PMID: 31112383
33. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network. Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury. N Engl J Med 2006. PMID: 16714767
34. Villar J et al. Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2020. PMID: 32043986
35. Goligher EC, Tomlinson G, Hajage D et al. Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and Posterior Probability of Mortality Benefit in a Post Hoc Bayesian Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA 2018. PMID: 30347031
36. Schmidt M, Bailey M, Sheldrake J et al. Predicting survival after extracorporeal membrane oxygenation for severe acute respiratory failure. The Respiratory Extracorporeal Membrane Oxygenation Survival Prediction (RESP) score. Am J Respir Crit Care Med 2014. PMID: 24693864
37. McNamee JJ, Gillies MA, Barrett NA et al. Effect of Lower Tidal Volume Ventilation Facilitated by Extracorporeal Carbon Dioxide Removal vs Standard Care Ventilation on 90-Day Mortality in Patients With Acute Hypoxemic Respiratory Failure: The REST Randomized Clinical Trial. JAMA 2021. PMID: 34463700
38. Calfee CS, Delucchi KL, Sinha P et al. Acute respiratory distress syndrome subphenotypes and differential response to simvastatin: secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2018. PMID: 30078618
39. Herridge MS, Moss M, Hough CL et al. Recovery and outcomes after the acute respiratory distress syndrome (ARDS) in patients and their family caregivers. Intensive Care Med 2016. PMID: 27025938
40. Lansbury L, Rodrigo C, Leonardi-Bee J et al. Corticosteroids as adjunctive therapy in the treatment of influenza. Cochrane Database Syst Rev 2019. PMID: 30798570
41. Meduri GU, Golden E, Freire AX et al. Methylprednisolone infusion in early severe ARDS: results of a randomized controlled trial. Chest 2007. PMID: 17426195
42. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Steinberg KP et al. Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2006. PMID: 16625008
43. Dequin PF, Meziani F, Quenot JP et al. Hydrocortisone in severe community-acquired pneumonia. N Engl J Med 2023. PMID: 36942789
44. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19. N Engl J Med 2021. PMID: 32678530
45. Bein T, Grasso S, Moerer O et al. The standard of care of patients with ARDS: ventilatory settings and rescue therapies for refractory hypoxemia. Intensive Care Med 2016. PMID: 27040102
46. NIH NHLBI ARDS Clinical Trials Network. Mechanical ventilation protocol summary. 2008.