Interstitiell lungesykdom

Sammendrag

Interstitiell lungesykdom er et samlebegrep for mer enn 200 sykdommer som først og fremst rammer lungens interstitium med inflammasjon, fibrose eller granulomdannelse og dermed forverrer gassutvekslingen. De vanligste formene i klinisk praksis er idiopatisk lungefibrose (IPF), sarkoidose, hypersensitivitetspneumonitt og interstitiell lungesykdom ved bindevevssykdom. Typiske funn er anstrengelsesdyspné, tørrhoste, krepitasjoner og restriktiv ventilasjonsnedsettelse med nedsatt diffusjonskapasitet. Utredningen omfatter nøyaktig eksponerings- og legemiddelanamnese, serologi, fullstendig lungefunksjonsundersøkelse og HRCT, ved behov supplert med bronkoalveolær lavage og vevsprøve. Diagnosen stilles ved multidisiplinær konferanse. Behandlingen styres av diagnosen: eksponering og utløsende legemidler fjernes, inflammatoriske former behandles med glukokortikoider eller andre immunmodulerende legemidler, og IPF samt annen progressiv lungefibrose behandles med antifibrotiske legemidler. Oksygen, lungerehabilitering og tidlig vurdering for lungetransplantasjon er viktig ved avansert sykdom.

Definisjon og klassifikasjon

Definisjon

Interstitiell lungesykdom omfatter en heterogen gruppe sykdommer, fra svært sjeldne til relativt vanlige, som kjennetegnes av inflammasjon og/eller fibrose i lungens interstitium og i varierende grad også engasjerer alveoler og små luftveier. Hovedkonsekvensen er forverret gassutveksling med tungpust, nedsatt arbeidskapasitet og dårligere livskvalitet [1].

Sykdomsdiagnose og morfologisk mønster må holdes atskilt. Vanlig interstitiell pneumoni (UIP) og uspesifikk interstitiell pneumoni (NSIP) er radiologiske og histopatologiske mønstre som kan forekomme ved flere sykdommer. IPF er derimot en klinisk diagnose som forutsetter UIP-mønster og at andre årsaker er utelukket [2,3]. UIP-mønster forekommer for eksempel også ved revmatoid artritt [3].

Hovedgrupper

Idiopatiske interstitielle pneumonier

IPF opptrer typisk hos eldre voksne og kjennetegnes av UIP-mønster. På HRCT ses bilaterale subpleurale retikulære forandringer med basal overvekt, ofte med traksjonsbronkiektasier og bikakemønster. Histopatologisk ses subpleural fibrose, fibroblastfoci og bikakeomdanning med uttalt romlig og tidsmessig heterogenitet [2,3]. Sykdommen beskrives utførlig i artikkelen om interstitiell lungefibrose.

NSIP kan være idiopatisk, men bør alltid føre til leting etter bindevevssykdom, legemiddeleksponering eller hypersensitivitetspneumonitt. HRCT viser vanligvis bilaterale, basalt dominerende matteglass- og retikulære forandringer, ofte med spart subpleural sone. Traksjonsbronkiektasier er vanlige, mens bikakemønster er uvanlig. Histopatologisk ses et mer ensartet mønster enn ved UIP, med overveiende cellulær inflammasjon eller fibrose [3,4].

Kryptogen organiserende pneumoni (COP), tidligere kalt bronchiolitis obliterans med organiserende pneumoni, kjennetegnes histopatologisk av flekkvise plugger av granulasjonsvev i bronkioler, alveolarganger og alveoler. Tilstanden skal ikke forveksles med bronchiolitis obliterans, som er patologisk og funksjonelt forskjellig. COP responderer ofte godt på glukokortikoider, men infeksjon må være tilstrekkelig utelukket før behandling startes.

RB-ILD og DIP klassifiseres blant de idiopatiske interstitielle pneumoniene, men er sterkt knyttet til røyking, og RB-ILD diagnostiseres nå oftest uten kirurgisk biopsi [4]. RB-ILD gir sentrilobulære noduli, matteglassforandringer og bronkieveggfortykkelse, og histologisk ses pigmenterte makrofager i respiratoriske bronkioler med peribronkiolær fibrose. DIP gir mer diffuse, bilaterale og symmetriske matteglassforandringer med akkumulering av pigmenterte makrofager i alveolene. Røykeslutt er grunnbehandlingen [3].

Hypersensitivitetspneumonitt

Hypersensitivitetspneumonitt er en inflammatorisk og/eller fibrotisk sykdom i lungeparenkymet og de små luftveiene, forårsaket av en immunologisk reaksjon på inhalert antigen hos følsomme individer. Den deles inn i ikke-fibrotisk og fibrotisk form, siden forekomsten av fibrose er den viktigste prognostiske faktoren. Den ikke-fibrotiske formen har oftere en tydelig eksponering, raskere debut og sentrilobulære noduli på CT, mens eksponering ikke kan identifiseres hos opptil halvparten av pasientene med fibrotisk form [5].

Sarkoidose

Sarkoidose skiller seg fra de øvrige interstitielle lungesykdommene ved granulomatøs inflammasjon. Histopatologisk ses typisk ikke-nekrotiserende granulomer. Nekrotiserende granulomer bør vekke mistanke om infeksjon, og siden malignitet kan gi granulomatøs reaksjon, må biopsimateriale også vurderes med henblikk på malignitet. Radiologisk ses hilære og mediastinale lymfeknuteforstørrelser og noduli med lymfatisk utbredelse, i fibrotiske stadier med arkitekturforvrengning [3].

Epidemiologi

Av de interstitielle lungesykdommene er IPF, sarkoidose, hypersensitivitetspneumonitt og bindevevssykdomsassosiert interstitiell lungesykdom vanligst i klinisk praksis [3]. IPF har i de fleste studier en prevalens rundt 10 per 100 000 innbyggere, er vanligere hos menn og diagnostiseres oftest etter 65 til 70 års alder [6].

Klinisk bilde

Interstitiell lungesykdom bør vurderes hos voksne med uforklart anstrengelsesdyspné, langvarig hoste og/eller krepitasjoner ved lungeauskultasjon [3]. Debuten er oftest snikende, og diagnosen blir ofte forsinket. En del pasienter med IPF har hatt symptomer i mer enn fem år og har før det fått diagnoser som hjertesvikt eller KOLS [3].

Vanlige funn er:

• anstrengelsesdyspné og nedsatt arbeidskapasitet
• tørr, ikke-produktiv hoste
• bibasale inspiratoriske krepitasjoner, typisk av velcrotype ved fibrotisk sykdom
• trommestikkfingre, særlig ved IPF [6]
• nedsatt oksygenmetning, først ved anstrengelse og senere i hvile
• restriktiv ventilasjonsnedsettelse med nedsatt diffusjonskapasitet

Ved hypersensitivitetspneumonitt kan inspiratoriske pipelyder (squawks) høres, og sammenheng mellom eksponering og symptomer noen timer etterpå styrker mistanken [5]. Ekstrapulmonale symptomer som Raynauds fenomen, leddplager, hudforandringer, muskelsvakhet, tørre slimhinner eller mekanikerhender taler for bindevevssykdom [3].

Utredning

Anamnese og status

Anamnesen skal kartlegge yrkes- og miljøeksponering, inkludert fugler og mugg i hjemmet eller på arbeidsplassen, røyking, aktuelle og tidligere legemidler samt hereditet for interstitiell lungesykdom og autoimmun sykdom. De legemidlene som oftest forårsaker lungeskade, er kreftlegemidler som bleomycin og sjekkpunkthemmere, revmatologiske legemidler, amiodaron og nitrofurantoin [3]. Et validert spørreskjema kan lette eksponeringsanamnesen ved mistenkt hypersensitivitetspneumonitt [5]. Tegn på telomersykdom er tidlig grått hår, cytopenier og leversykdom [3].

Lungefunksjon

Spirometri, statiske lungevolumer og DLCO inngår i basisutredningen. Typisk ses nedsatt FVC, nedsatt total lungekapasitet og nedsatt DLCO. Verdiene kan være normale tidlig i forløpet, og ved samtidig lungefibrose og emfysem kan lungevolumene være bevart selv om DLCO er tydelig nedsatt. Gjentatte målinger brukes for å følge forløpet [3]. Ved hypersensitivitetspneumonitt kan et obstruktivt eller blandet bilde forekomme [5].

Laboratorieprøver

Serologisk utredning for bindevevssykdom omfatter vanligvis ANA, revmatoid faktor, anti-CCP, ANCA, kreatinkinase, aldolase, antistoffer mot tRNA-syntetaser (for eksempel Jo-1, PL-7, PL-12), anti-RNP, anti-Scl-70, antisentromerantistoffer, anti-RNA-polymerase III, anti-Ro og anti-La samt ved mistanke anti-dsDNA [3]. Spesifikke IgG-antistoffer mot mistenkte antigener kan støtte en eksponering ved hypersensitivitetspneumonitt, men positive funn forekommer også hos eksponerte uten sykdom, og negative funn utelukker ikke diagnosen [3,5].

Høyoppløselig computertomografi

HRCT er den viktigste bildediagnostiske undersøkelsen og kan identifisere mønstre som styrer videre utredning [2,3]. Ved IPF-problemstilling klassifiseres funnene som UIP-mønster, sannsynlig UIP, ubestemmelig for UIP eller som talende for alternativ diagnose [2].

Et radiologisk UIP-mønster har en positiv prediktiv verdi nær 90 prosent for histopatologisk UIP, og også sannsynlig UIP tilsvarer med høy sannsynlighet UIP i vev [3].

Bronkoalveolær lavage

BAL med differensialtelling av celler gir sammen med klinisk informasjon og HRCT ofte nyttig diagnostisk informasjon [7]. Friske ikke-røykere har 10 til 15 prosent lymfocytter i BAL, og en lymfocyttandel på minst 30 prosent taler for hypersensitivitetspneumonitt. BAL anbefales når ikke-fibrotisk hypersensitivitetspneumonitt mistenkes, blant annet for samtidig å utelukke infeksjon [5]. Ved nyoppdaget interstitiell lungesykdom med sikkert UIP-mønster på HRCT anbefales det betinget mot BAL [2].

Vevsprøve

Når klinikk og bildediagnostikk ikke er nok for diagnose, kan vevsprøve bli aktuelt etter multidisiplinær vurdering [3]:

• Transbronkial biopsi og EBUS-veiledet nåleaspirasjon brukes når sarkoidose mistenkes. Transbronkial biopsi kan også være rimelig ved luftveissentrerte sykdommer som hypersensitivitetspneumonitt.
• Transbronkial kryobiopsi er et akseptabelt alternativ til kirurgisk biopsi ved sentre med tilstrekkelig erfaring, med et diagnostisk utbytte rundt 80 prosent [3,8].
• Kirurgisk lungebiopsi via videoassistert torakoskopi, helst fra minst to lungeområder, har et diagnostisk utbytte rundt 90 prosent. Vanlige komplikasjoner er pneumothorax og postoperativ pneumoni [3].

Biopsi er ikke nødvendig ved sikkert eller sannsynlig UIP-mønster i rett klinisk sammenheng, og heller ikke ved kjent bindevevssykdom med forenlige HRCT-funn [3].

Multidisiplinær konferanse

Diagnosen stilles gjennom en samlet vurdering av kliniske, radiologiske og i aktuelle tilfeller patologiske funn ved multidisiplinær konferanse. Arbeidsmåten bedrer samsvaret og den diagnostiske sikkerheten og kan endre den initiale diagnosen. Når biopsi ikke kan gjennomføres, fastsettes en arbeidsdiagnose som revurderes når forløpet gir ny informasjon [3].

Differensialdiagnoser ved diffuse lungeforandringer

Diffuse interstitielle forandringer kan også skyldes lungeødem ved hjertesvikt, infeksjon (hos immunsupprimerte også Pneumocystis jirovecii og cytomegalovirus), lymfangitisk karsinomatose og legemiddeltoksisitet. Ved akutt forverring hos en pasient med kjent interstitiell lungesykdom skal infeksjon, hjertesvikt og lungeemboli utelukkes før forverringen tilskrives grunnsykdommen [6].

Interstitiell lungesykdom ved bindevevssykdom

Interstitiell lungesykdom er en vanlig og prognostisk viktig manifestasjon ved systemisk sklerose, revmatoid artritt, inflammatorisk myopati, blandet bindevevssykdom og Sjögrens syndrom. ACR og CHEST anbefaler betinget screening med fullstendig lungefunksjonsundersøkelse og HRCT hos personer med disse sykdommene som har økt risiko for interstitiell lungesykdom, og anbefaler betinget mot screening med røntgen thorax eller seks minutters gangtest. Oppfølging av etablert lungesykdom bør skje med lungefunksjon, HRCT og test av desaturasjon ved anstrengelse [9].

Ved systemisk sklerose forekommer både NSIP- og UIP-mønster, og samtidig pulmonal arteriell hypertensjon må vurderes separat [3]. Utbredelsen på HRCT er en sterk prognostisk faktor. I en enkel stadieinndeling regnes sykdommen som utbredt ved mer enn 20 prosents engasjement på HRCT, eller ved ubestemmelig utbredelse (10 til 30 prosent) i kombinasjon med FVC under 70 prosent av forventet verdi, og som begrenset i øvrige tilfeller [10]. Nyoppstått uforklart dyspné eller interstitiell lungesykdom hos en pasient med Raynauds fenomen, sklerodaktyli, telangiektasier eller systemisk sklerose-spesifikke antistoffer skal vekke mistanke om systemisk sklerose.

Behandling

Behandlingsprinsipper

Behandlingen styres av diagnosen og av om sykdommen domineres av inflammasjon eller fibrose. Et legemiddel som er effektivt ved én interstitiell lungesykdom, kan være skadelig ved en annen, og immunmodulerende eller antifibrotisk behandling bør derfor ikke startes uten tilstrekkelig diagnostisk grunnlag. Matteglassforandringer på HRCT taler oftere for celletett inflammasjon som kan respondere på immunsuppresjon, mens overveiende fibrotiske forandringer sjelden gjør det [3].

Immunmodulerende behandling

Glukokortikoider er ofte førstevalg ved inflammatoriske former og kan byttes til steroidsparende legemidler for å unngå langvarige bivirkninger. Randomiserte studier finnes først og fremst ved systemisk sklerose og sarkoidose. I SLS II bedret både mykofenolatmofetil i 24 måneder og peroralt syklofosfamid i 12 måneder FVC ved systemisk sklerose-assosiert interstitiell lungesykdom, men mykofenolatmofetil ble bedre tolerert og ga færre tilfeller av leukopeni og trombocytopeni [11]. Mykofenolat brukes derfor ofte som vedlikeholdsbehandling også ved andre bindevevssykdommer og ved hypersensitivitetspneumonitt. Rituksimab reserveres ofte for alvorlig progressiv sykdom, og tocilizumab bremset FVC-tapet ved systemisk sklerose [3].

Ved sarkoidose er glukokortikoider førstevalg ved symptomgivende sykdom [12]. Metotreksat eller azatioprin brukes i andre linje ved fortsatt progresjon, når prednisolondosen ikke kan senkes under 10 mg per døgn eller ved uakseptable bivirkninger, og infliksimab økte FVC i en randomisert studie [3].

Ved IPF skal immunsuppresjon unngås. I PANTHER-IPF økte kombinasjonen prednisolon, azatioprin og acetylcystein dødeligheten sammenlignet med placebo [3].

Antifibrotisk behandling

Nintedanib og pirfenidon bremser FVC-tapet ved IPF [14,15]. Nintedanib har også effekt ved annen progressiv fibrotiserende interstitiell lungesykdom, med en årlig FVC-reduksjon på 80,8 ml mot 187,8 ml med placebo i INBUILD, og ved systemisk sklerose-assosiert interstitiell lungesykdom, der tilsvarende verdier var 52,4 og 93,3 ml i SENSCIS [13,16]. Retningslinjen fra ATS/ERS/JRS/ALAT gir nintedanib en betinget anbefaling ved progressiv lungefibrose [8]. Nerandomilast, en preferensiell fosfodiesterase 4B-hemmer, reduserte FVC-tapet ved både IPF og progressiv lungefibrose i fase 3-studiene FIBRONEER-IPF og FIBRONEER-ILD, også som tillegg til nintedanib eller pirfenidon [17,18]. Legemidlet ble godkjent i EU i 2026 for voksne med IPF eller progressiv lungefibrose [24].

Progressiv lungefibrose defineres hos pasienter med annen interstitiell lungesykdom enn IPF som minst to av tre kriterier i løpet av det siste året uten annen forklaring: økende respirasjonssymptomer, absolutt reduksjon av FVC med minst 5 prosentpoeng eller av DLCO med minst 10 prosentpoeng av forventet verdi, samt radiologisk progresjon av fibrosen [8].

Støttebehandling

• Oksygen: langtidsbehandling minst 15 timer per døgn ved alvorlig kronisk hypoksemi i hvile (PaO2 høyst 7,3 kPa eller SpO2 høyst 88 prosent), og ambulatorisk oksygen ved uttalt anstrengelsesutløst hypoksemi [21].
• Lungerehabilitering: bedrer gangdistansen ved seks minutters gangtest med omkring 40 meter samt reduserer dyspné og bedrer livskvaliteten [22].
• Pulmonal hypertensjon: forekommer hos 30 til 50 prosent av pasientene med avansert IPF og forverrer prognosen. Inhalert treprostinil bedret arbeidskapasiteten i en randomisert studie [3].
• Lungetransplantasjon: henvisning til vurdering anbefales allerede ved diagnose av UIP, ved FVC under 80 prosent eller DLCO under 40 prosent av forventet verdi, ved oksygenbehov og ved progresjon tross behandling av inflammatorisk interstitiell lungesykdom [23].
• Palliativ behandling: symptomlindring av dyspné og hoste samt tidlige samtaler om behandlingens mål ved avansert sykdom.

Prognose

Prognosen varierer kraftig mellom de ulike sykdommene. Noen tilstander går spontant i regresjon eller stabiliseres, mens andre, særlig de med progressiv lungefibrose, fører til respirasjonssvikt og død [1]. Ubehandlet IPF har en overlevelse på 3 til 5 år etter diagnose [23]. Ved hypersensitivitetspneumonitt er forekomsten av fibrose den viktigste prognostiske faktoren [5], og ved systemisk sklerose er utbredelsen på HRCT sterkt prognostisk [10]. Fallende FVC og DLCO, oksygenbehov, sykehusinnleggelse og pulmonal hypertensjon er forbundet med dårligere overlevelse uansett diagnose [23].

Kilder

1. Wijsenbeek M, Suzuki A, Maher TM. Interstitial lung diseases. Lancet 2022. PMID: 35964592
2. Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, et al. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2018. PMID: 30168753
3. Berger K, Kaner RJ. Diagnosis and Pharmacologic Management of Fibrotic Interstitial Lung Disease. Life (Basel) 2023. PMID: 36983755
4. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013. PMID: 24032382
5. Raghu G, Remy-Jardin M, Ryerson CJ, et al. Diagnosis of Hypersensitivity Pneumonitis in Adults. An Official ATS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2020. PMID: 32706311
6. Lee SH, Yeo Y, Kim TH, et al. Korean Guidelines for Diagnosis and Management of Interstitial Lung Diseases: Part 2. Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Tuberc Respir Dis (Seoul) 2019. PMID: 30841014
7. Meyer KC, Raghu G, Baughman RP, et al. An official American Thoracic Society clinical practice guideline: the clinical utility of bronchoalveolar lavage cellular analysis in interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2012. PMID: 22550210
8. Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2022. PMID: 35486072
9. Johnson SR, Bernstein EJ, Bolster MB, et al. 2023 American College of Rheumatology (ACR)/American College of Chest Physicians (CHEST) Guideline for the Screening and Monitoring of Interstitial Lung Disease in People with Systemic Autoimmune Rheumatic Diseases. Arthritis Rheumatol 2024. PMID: 38973714
10. Goh NS, Desai SR, Veeraraghavan S, et al. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: a simple staging system. Am J Respir Crit Care Med 2008. PMID: 18369202
11. Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med 2016. PMID: 27469583
12. Baughman RP, Valeyre D, Korsten P, et al. ERS clinical practice guidelines on treatment of sarcoidosis. Eur Respir J 2021. PMID: 34140301
13. Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med 2019. PMID: 31566307
14. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014. PMID: 24836310
15. King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014. PMID: 24836312
16. Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med 2019. PMID: 31112379
17. Richeldi L, Azuma A, Cottin V, et al. Nerandomilast in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2025. PMID: 40387033
18. Maher TM, Assassi S, Azuma A, et al. Nerandomilast in Patients with Progressive Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2025. PMID: 40388329
19. Lamb YN. Nintedanib: A Review in Fibrotic Interstitial Lung Diseases. Drugs 2021. PMID: 33765296
20. Esbriet (pirfenidon). Produktresumé. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA), produktinformation uppdaterad 2026-07-10
21. Jacobs SS, Krishnan JA, Lederer DJ, et al. Home Oxygen Therapy for Adults with Chronic Lung Disease. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2020. PMID: 33185464
22. Dowman L, Hill CJ, May A, Holland AE. Pulmonary rehabilitation for interstitial lung disease. Cochrane Database Syst Rev 2021. PMID: 34559419
23. Leard LE, Holm AM, Valapour M, et al. Consensus document for the selection of lung transplant candidates: An update from the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 2021. PMID: 34419372
24. Jascayd (nerandomilast). Produktresumé. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA), produktinformation uppdaterad 2026-07-21