Overdose (forgiftning) med klorokin og hydroksyklorokin: vurdering og behandling

Sammendrag

Klorokin og hydroksyklorokin (Plaquenil, Pimaxiro) er 4-aminokinoliner med smal terapeutisk margin. Ved overdose blokkeres natrium- og kaliumkanaler i hjertet, kontraktiliteten synker og karene utvider seg. Følgen er QRS-utvidelse, QT-forlengelse, ventrikkelarytmi, hypotensjon og alvorlig hypokalemi, ofte innen 1-3 timer [1, 29]. Dødeligheten ved alvorlig akutt forgiftning oppgis til 10-30 prosent [1]. I en samlet analyse av 302 prospektivt studerte franske pasienter døde 11 prosent [5], og i en femårsserie fra en toksikologisk intensivavdeling 8,4 prosent [3].

Det viktigste i håndteringen:

• Tidlig intubasjon og ventilasjon, uavhengig av bevissthetsnivå, ved inntak av minst 4 g klorokinbase, systolisk blodtrykk høyst 100 mmHg eller QRS minst 100 ms [8]. Alvorlighetsmarkører ifølge Lebin og LeSaint er kalium under 3 mmol/L, QRS minst 120 ms og systolisk trykk under 80 mmHg [12]. Unngå tiopental [3, 8].
• Adrenalininfusjon er førstevalg ved hypotensjon (start 0,25 µg/kg/min, økes med 0,25 µg/kg/min) [1, 12].
• Diazepam i høy dose inngår i Riou-regimet (2 mg/kg intravenøst over 30 minutter ifølge oversikter) og nevnes uten dose i den svenske preparatomtalen for Plaquenil. Effekten er omstridt, og tidlig ventilasjon og adrenalin bærer sannsynligvis nytten [1, 2, 6, 7, 8, 29].
• Natrium ved QRS-utvidelse eller ventrikkelarytmi: natriumbikarbonat 1-2 mEq/kg [1, 12]. Ved uttalt hypokalemi foreslås natriumacetat [1] eller hyperton NaCl (3 prosent), der det eneste beskrevne kliniske tilfellet fikk 100 mL som bolus, gjentatt etter QRS-respons og med QRS-mål høyst 100 ms [19]. Natrium kontrolleres etter hver bolus.
• Kalium erstattes forsiktig, ettersom hypokalemien er en forskyvning inn i cellene og overkorrigering med hyperkalemi kan utløse ventrikkelflimmer [4, 9, 10].
• Ved refraktært sjokk kan lipidemulsjon forsøkes, og venoarteriell ekstrakorporal membranoksygenering (VA-ECMO) har reddet pasienter. Hemodialyse har ingen nytte [1, 11, 13, 14, 16].
• Aktivt kull så tidlig som mulig hos våken pasient eller etter sikret luftvei. Fremkalt oppkast er kontraindisert [1, 29].
• Kontakt Giftinformationscentralen (GIC) ved enhver mistenkt forgiftning utover minimale inntak.

Bakgrunn og epidemiologi

Substansene

Klorokin og hydroksyklorokin tilhører 4-aminokinolinene. De brukes ved revmatoid artritt og lupus (se revmatoid artritt og SLE), ved malariaprofylakse og malariabehandling (se malaria) samt ved andre immunmodulerende indikasjoner. Klorokin ble syntetisert i 1934 og hydroksyklorokin i 1946 med sikte på å få en mindre toksisk analog. I dyreforsøk er hydroksyklorokin omtrent 40 prosent mindre toksisk [1]. Klorokins antimalariaeffekt har avtatt på grunn av resistens, og hydroksyklorokin dominerer i dag forskrivningen i revmatologi. I Sverige sto klorokin for knapt 5 prosent av forskrivningen av 4-aminokinoliner ifølge en artikkel fra 2020 [31].

Hos mennesker er klorokin klart farligere per milligram. Klorokin gir dødelig toksisitet ved omtrent en fjerdedel av serumkonsentrasjonen som kreves for hydroksyklorokin ifølge en oversikt [1], og den franske kohortanalysen vurderer at hydroksyklorokin sannsynligvis har bredere sikkerhetsmargin, men at kohorter for å fastsette terskler mangler [5]. Derfor bygger det meste av kunnskapen om behandling på klorokinforgiftning (først og fremst fra Paris på 1980- og 1990-tallet), mens opplysninger om hydroksyklorokin kommer fra kasuistikker og mindre serier [1, 5].

Fosfatsaltet av klorokin (250 mg) tilsvarer 155 mg base, og preparatomtalen for Plaquenil angir at 200 mg hydroksyklorokinsulfat tilsvarer 155 mg base [5, 29]. Forskjellen mellom salt og base er en tilbakevendende feilkilde ved dosevurdering. Den brasilianske CloroCovid-studien med høydose klorokin ble avbrutt på grunn av hjertetoksisitet og dødelighet, og en mulig forklaring er sammenblanding av salt- og basedoser da kinesiske anbefalinger (500 mg salt) ble oversatt til 600 mg base [5, 26].

Forekomst

Alvorlig akutt forgiftning er uvanlig. I USA ble det meldt færre enn ti tilfeller av alvorlig klorokin- eller hydroksyklorokinoverdose til giftinformasjonssentraler per år i 2012-2018, og omtrent 70 tilfeller var publisert det siste tiåret [1]. Mønsteret endret seg under covid-19-pandemien: det amerikanske giftinformasjonssystemet fikk 283 eksponeringer mellom 1. januar og 26. april 2020, en økning på 42 prosent sammenlignet med samme periode i 2019, og 93 prosent i april [1]. Frankrike hadde en suicidepidemi med klorokin på 1980-tallet etter en bok om selvmordsmetoder, noe som ga den omfattende dokumentasjonen av kliniske forløp [5]. I Zimbabwe var dødeligheten ved klorokinoverdose omtrent seks ganger høyere enn for andre legemidler [5].

Ingen publisert svensk forekomststatistikk finnes i kildene som er brukt. Giftinformationscentralen er rett instans for aktuelt lokalt situasjonsbilde.

Patofysiologi

Toksisiteten er multifaktoriell. Fire mekanismer forklarer det kliniske bildet.

Natriumkanalblokade. Aminokinolinene blokkerer den raske natriumstrømmen i Purkinje-fibre og myokard på samme måte som klasse I-antiarytmika (kinidinlignende effekt). Blokaden er frekvens- og doseavhengig og gir PR-forlengelse, QRS-utvidelse, fascikkel- og grenblokk og til slutt AV-blokk. Forsinket intraventrikulær ledning danner substrat for re-entry som kan gå over i monomorf ventrikkeltakykardi og ventrikkelflimmer [1, 8]. Se QRS-komplekset og bredt QRS.

Kaliumkanalblokade. Hemming av innadrettet likeretter (Kir2.1) og den raske forsinkede likeretteren (hERG) forlenger repolariseringen. Resultatet er QT-forlengelse, som er størst ved lav hjertefrekvens, og risiko for torsades de pointes [1, 5, 7]. Se langt QT-syndrom og torsades de pointes. Ettersom QRS-utvidelsen i seg selv forlenger QT-intervallet, overvurderes repolariseringsforstyrrelsen hvis bare QT måles, og JT-intervallet (QT minus QRS) gir et mer rettvisende bilde [5].

Negativ inotropi og vasodilatasjon. Kontraktiliteten synker, og alfa-1-adrenerg blokade gir tonustap i karene. Hypotensjon og sirkulasjonskollaps er derfor hyppigere bidrag til dødsfall enn rene arytmier [1, 5]. Kildene er uenige om vasodilatasjonens rolle: Della Porta et al. fremhever alfa-1-blokaden, mens Lebin og LeSaint hevder at hypotensjonen skyldes direkte kardiodepresjon snarere enn perifer vasodilatasjon [1, 7, 12]. I dyremodeller er nedsatt kontraktilitet den primære hendelsen, etterfulgt av hypotensjon, bradykardi og arytmier [7].

Kalium- og insulinpåvirkning. Hypokalemi er nesten obligat ved alvorlig forgiftning og skyldes ifølge flere forfattere intracellulær forskyvning snarere enn total kaliummangel. Hemming av ATP-sensitive kaliumkanaler i betaceller kan gi insulinfrigjøring på samme måte som sulfonylurea, med hypoglykemi som følge [1, 4, 29]. Hypokalemien øker proarytmien, men kan teoretisk også beskytte gjennom relativ hemming av Na-K-ATPase som bevarer noe inotropi, noe som er en grunn til forsiktig erstatning [9]. Se kaliumhomeostase.

I tillegg forekommer sentralnervøse effekter (eksitasjon, kramper, koma, respirasjonsdepresjon), toksisk påvirkning av hørsel og syn samt, ved store inntak, hjerneødem og sen lungepåvirkning [29]. Respirasjonsdepresjon og aspirasjon av oppkast er viktige ikke-kardiale dødsårsaker [1, 8].

Toksikokinetikk

Absorpsjonen er rask. Symptomer debuterer vanligvis innen 1-3 timer [1], ifølge preparatomtalen innen minutter til et par timer, og kramper kan debutere sent [29]. Etter oralt inntak fordeler substansen seg fra et lite sentralt kompartment som bare er en brøkdel av det tilsynelatende distribusjonsvolumet, noe som gir høy initial blodverdi og dermed toksisitet, mens elimineringen er svært langsom [5]. To praktiske følger:

• Blodkonsentrasjonen ved ankomst sier mer enn anamnesen. Anamnestisk dose korrelerer ikke meningsfullt med konsentrasjonen i femårsserien [3], mens en senere prospektiv serie fant r = 0,70 for fullblod og 0,48 for plasma [11]. Oppkast gjør doseopplysningen usikker [5]. Konsentrasjonen i fullblod forutsier alvorlighet bedre enn plasmakonsentrasjonen [11].
• Konsentrasjonen kan fortsette å stige etter ankomst. I kohorten nådde 35 prosent av pasientene med flere målinger toppen etter innleggelse [5].

Høye konsentrasjoner vedvarte i 8-10 dager til tross for klinisk bedring innen to døgn i en beskrevet serie [1]. I et tilfelle med 36 g hydroksyklorokin sank konsentrasjonen med en tilsynelatende halveringstid på 11,6 timer i den tidlige fasen, betydelig kortere enn den terminale halveringstiden [17]. Det gjenspeiler omfordeling og ikke total eliminasjon.

Klinisk bilde

Tidsforløp

Forløpet drives av konsentrasjonen og er raskt. Allerede 1,5 g har gitt alvorlige symptomer i kasuistikker, og forløpet starter oftest innen 1-3 timer [1]. Dødelig forgiftning er rapportert etter 1 g hos et treårig barn og 11 g hos en sekstenåring ifølge preparatomtalen [29]. Alvorlige arytmier kan vedvare i flere døgn [29].

Norske erfaringer belyser samme mønster. En sekstenårig pasient som hadde tatt 1,95 g klorokinbase hadde innledningsvis kort apné, men ble behandlet med hell med ventilasjon og høydose diazepam [28].

Symptomer etter organsystem

EKG-forløpet

EKG er den viktigste hurtigtesten. En kasuistikk med serie-EKG viste hvordan intraventrikulær ledningsforsinkelse og QT-forlengelse kan utvikle seg svært raskt i løpet av de første timene og gå over i bradykardi og sjokk til tross for intensiv behandling [20]. Et enkelt normalt EKG tidlig etter inntaket utelukker derfor ikke forgiftning. Serie-EKG er nødvendig.

Risikovurdering

Doseterskler og prognostiske markører

Alt som kan sies om dose bygger på klorokin. Dosen oppgis ofte som base, men eldre litteratur blander salt og base, og hver terskel nedenfor bør kontrolleres mot enheten kilden brukte.

Mortaliteten i referansematerialene skiller seg mye avhengig av utvalg og behandling. Riou et al. 1988 sammenlignet elleve pasienter som fikk tidlig ventilasjon, diazepam og adrenalin med elleve historiske kontroller og så 10 av 11 overlevende mot 1 av 11 (P = 0,0003) ved inntak over 5 g [2]. Clemessy et al. rapporterte 8,4 prosents mortalitet blant 167 pasienter der 87 prosent fikk minst en del av regimet, og 9,3 prosent ved massive inntak [3]. Mégarbane et al. rapporterte 7 døde av 44 (16 prosent) i en prospektiv serie der 34 prosent hadde hatt hjertestans [11]. Den samlede analysen av 302 prospektivt studerte pasienter ga 11 prosent [5].

Hydroksyklorokin

For hydroksyklorokin finnes ingen fastsatt toksisk dose hos voksne, og håndteringen styres av observert toksisitet [1]. Kildene oppgir oftest ikke om dosen i kasuistikkene gjelder salt eller base (200 mg hydroksyklorokinsulfat tilsvarer 155 mg base [29]), så tallene nedenfor er ikke direkte sammenlignbare med basedosene for klorokin. Publiserte tilfeller med alvorlig toksisitet omfatter inntak fra 4 g (QRS 134 ms, QTc 710 ms, kalium 2,0 mmol/L) til 36 g (QRS 146 ms, QTc 563 ms, kalium 5,3 som falt til 2,1 mmol/L innen en time, fire episoder med ventrikkeltakyarytmi) [9, 17, 18]. En 37 år gammel mann som hadde tatt omtrent 16 g og hadde serumkonsentrasjon 4 270 ng/mL overlevde etter adrenalin, hyperton NaCl, høydose diazepam, bikarbonat og kaliumerstatning [19]. Etter 36 g var toppkonsentrasjonen 28 000 ng/mL mot et terapeutisk intervall på 500-2 000 ng/mL [17]. Måling av konsentrasjon er sjelden tilgjengelig akutt. Barn omtales under Spesielle situasjoner.

Utredning

Første tiltak

Håndteringen følger cABCDE og akutt forgiftning, initial håndtering med umiddelbar monitorering. Venetilgang, helst to, og EKG-overvåkning skal være på plass før pasienten flyttes.

Prøver og undersøkelser

Differensialdiagnoser

Effektene ligner dem ved andre legemidler med natriumkanalblokade, for eksempel klasse I-antiarytmika og trisykliske antidepressiva [1, 23]. Differensialdiagnostisk kommer legemidler med natrium- eller kaliumkanalblokade eller liknende sjokkbilde i betraktning:

• Antidepressiva og nevroleptika: nyere antidepressiva, fentiazinderivater, kvetiapin.
• Antiepileptika og analgetika: karbamazepin, dekstropropoksyfen.
• Hjertelegemidler: betablokkere, kalsiumantagonister og digoksin. Digoksin gir hyperkalemi, klorokin hypokalemi, noe som gjør det lettere å skille dem.
• Hypoglykemiframkallende forgiftning: sulfonylurea og insulin, der samme mekanisme (insulinfrigjøring) kan gi både hypoglykemi og hypokalemi.
• Litium, som kan gi kramper og EKG-forandringer.

Anamnese, tablettpakninger og opplysninger om maksimalt mulig inntak avgjør. En pasient som tar 4-aminokinoliner terapeutisk og viser grenblokk, AV-blokk eller biventrikulær hypertrofi bør også vurderes for kronisk toksisitet, der legemidlet seponeres [29].

Behandling

Evidensgrunnlag og prinsipper

Det finnes ingen randomiserte studier som sammenligner behandlingsstrategier ved alvorlig klorokin- eller hydroksyklorokinforgiftning [1]. Grunnlaget er Riou et al. 1988 (ikke-randomisert, historiske kontroller, elleve pasienter per gruppe), den franske femårsserien (observasjonell), dyreforsøk, kasuistikker og ekspertkonsensus [1, 2, 3, 7]. Riou-regimet ga høy overlevelse, men det er uklart hvilken av komponentene som bærer nytten.

Sentrale prinsipper:

1. Sikre luftvei og ventilasjon tidlig.
2. Støtt sirkulasjonen med adrenalin (inotropi og vasokonstriksjon).
3. Motvirk natriumkanalblokade med natrium.
4. Håndter kalium varsomt.
5. Unngå legemidler som forlenger QRS eller QT.
6. Trapp opp til lipidemulsjon og ECMO ved refraktært sjokk.
7. Bruk ikke dialyse.

Dekontaminering

Aktivt kull gis så tidlig som mulig hvis pasienten er våken og ikke kaster opp, ellers først etter sikret luftvei. Bindingen er nesten fullstendig (95-99 prosent) hvis kullet gis innen fem minutter etter inntaket, og nytten avtar med tiden og med kvalme og oppkast [1]. Preparatomtalen for Plaquenil angir kull umiddelbart, helst aller først, med en andre dose etter eventuell ventrikkeltømming [29]. Preparatomtalen for Pimaxiro angir kull i minst fem ganger overdosen, helst innen 30 minutter [30]. Midler som fremkaller oppkast er kontraindisert på grunn av risikoen for kramper, redusert bevissthet og aspirasjon [1].

Ventrikkelskylling har ifølge oversiktene blitt mindre brukt på grunn av aspirasjonsrisikoen, men kan komme på tale ved livstruende inntak innen en time [1, 29]. Ettersom aspirasjonsrisikoen er stor, bør skylling i så fall gjøres først når luftveien er sikret, noe som er en tolkning og ikke et kildebelagt råd. Det sammenfaller i praksis med tidlig intubasjon.

Luftvei og ventilasjon

Mégarbane og Schicchi understreker at tidlig intubasjon og mekanisk ventilasjon er hjørnesteinen og at den skal skje før komplikasjoner, om mulig prehospitalt. Intubasjon er indisert hvis minst én av tre faktorer foreligger: inntak av minst 4 g, systolisk trykk høyst 100 mmHg eller QRS minst 100 ms. Indikasjonen styres altså ikke av Glasgow Coma Scale eller pustebesvær, noe som skiller seg fra de fleste psykofarmakaforgiftninger [8]. Begrunnelsen er at oppkast, kramper, plutselig apné og aspirasjon lett fører til hypoksi som i sin tur forverrer kardiotoksisiteten og utløser hjertestans [8]. Se endotrakeal intubasjon og mekanisk ventilasjon.

Legemiddelvalg ved intubasjon:

• Unngå tiopental. I Clemessy et al. inntraff hjertestans umiddelbart etter tiopentalinjeksjon hos 7 av 25 pasienter med prehospital hjertestans, og forfatterne fraråder barbiturater [3]. En oversikt gjentar rådet [1].
• Vurder alternativer til suksinylkolin på grunn av teoretisk risiko for rask hyperkalemi ved kaliumforskyvninger [1]. Dette er et ekspertråd og ikke belagt med studier.
• Hos en pasient med negativ inotropi og vasodilatasjon er hypotensjon ved induksjonen en stor risiko. Forbered adrenalininfusjon før induksjon og bruk induksjonsmidler med minimal kardiovaskulær påvirkning. Det er tolkning og ikke kildebelagt råd.

Sirkulasjon

Væske. Krystalloid gis ved hypotensjon, men væske alene er sjelden nok ved alvorlig forgiftning [1]. Preparatomtalen påpeker risikoen for hjerneødem ved rikelig væsketilførsel [29].

Adrenalin. Adrenalin er førstevalg fordi det gir både inotropi og vasokonstriksjon og motvirker den kombinerte beta-1- og alfa-1-blokaden. Startdosen er 0,25 µg/kg/min og økes med 0,25 µg/kg/min til blodtrykket er tilstrekkelig (middelarterietrykk 65 mmHg som eksempel) [1, 12]. Se adrenalin, inotropi og vasopressorer og middelarterietrykk. For en pasient på 70 kg tilsvarer startdosen omtrent 1 mg/time. En infusjon over 3 mg/time regnes som en situasjon der ECMO bør vurderes [1]. I Mégarbanes serie var medianen av høyeste hastighet 2,8 mg/time (interkvartilavstand 0,8-5,0) [11].

Adrenalin har ulemper. Det kan forverre hypokalemi gjennom beta-2-stimulering, det kan øke frekvensavhengig natriumkanalblokade ved takykardi, og det kan gi eksessiv vasokonstriksjon, ventrikkelarytmi, laktatstigning og myokardial stunning [7, 8]. Mégarbane og Schicchi foreslår derfor noradrenalin pluss dobutamin som et attraktivt alternativ, men det er ikke evaluert mot adrenalin ved sengekanten. De mener også at hemodynamikken bør måles nøye på intensivavdeling og ikke bare blodtrykket [8]. Hughes foreslår at en mer beta-1-selektiv inotrop som dobutamin bør forsøkes [7]. Noradrenalin og fenylefrin kan legges til ved vedvarende hypotensjon, men ved myokarddepresjon kan de forverre hjerteminuttvolumet [1]. Se noradrenalin.

Preparatomtalen angir ved blodtrykksfall og hjertesvikt væske, dopamin eller alternativt noradrenalin, adrenalin eller dobutamin, og ved behandlingsresistent sirkulasjonssvikt kan glukagon eller amrinon forsøkes [29]. Amrinon (inamrinon) er ikke et vanlig tilgjengelig preparat, og tilgjengeligheten i Sverige bør kontrolleres. Se glukagon.

Diazepam i høy dose

Riou et al. 1988 ga diazepam som del av regimet. Oversikter angir 2 mg/kg intravenøst over 30 minutter, etterfulgt av 1-2 mg/kg/døgn i 2-4 døgn ved alvorlig forgiftning [1]. Preparatomtalen for Plaquenil nevner diazepam i høy dose som infusjon, men angir ingen dose [29]. Preparatomtalen går inn for høydose diazepam, adrenalininfusjon og respiratorbehandling til voksne som har tatt mer enn 4 g klorokinbase og enten kommer tidlig eller har hjertetoksiske symptomer [29]. Se diazepam.

Evidensen for en antidotal effekt er imidlertid svak:

Vurderingen av helheten er at tidlig ventilasjon og adrenalin sannsynligvis bærer nytten i Riou-regimet, mens diazepam ikke er vist å bedre utfallet. En synergi med adrenalin (muligens via hemming av fosfodiesterase 4, en mekanisme som er beskrevet i tidligere eksperimentelle arbeider og som Hughes diskuterer [7]) og en antikonvulsiv effekt kan finnes, men diazepam pluss adrenalin ga lavere kalium i dyreforsøket [7]. En rimelig tilnærming er å gi diazepam i høy dose bare til intubert pasient med alvorlig forgiftning, i samsvar med preparatomtalen. Mégarbane og Schicchi fraråder høydose diazepam hos spontanpustende pasienter på grunn av manglende effekt og aspirasjonsrisiko [9]. Ved kramper gis diazepam 5-10 (-20) mg intravenøst (barn 0,1-0,2 mg/kg) ifølge preparatomtalen [29]. Et annet benzodiazepin, for eksempel midazolam, kan erstatte diazepam ved kramper hvis diazepam mangler [1].

Natrium og alkalisering

Natriumbelastning motvirker natriumkanalblokade. Ved QRS-utvidelse eller ventrikkelarytmi anbefaler oversikter natriumbikarbonat 1-2 mEq/kg som bolus, gjentatt ved behov og etterfulgt av infusjon [1, 12], alternativt natriumacetat 1 mEq/kg over 15-20 minutter [1]. Noen eksakt QRS-grenseverdi for å starte behandlingen angis ikke i oversiktene. Preparatomtalen går inn for rask natriumtilførsel med mål om alkalisk blod-pH, der bikarbonat foreslås, og korreksjon av acidose [29]. Se natriumbikarbonat. Evidensen for natriumbikarbonat ved toksinforårsaket natriumkanalblokade stammer hovedsakelig fra trisykliske antidepressiva [23], og for klorokin og hydroksyklorokin finnes bare kasuistikker [1, 19].

Natriumbikarbonat kan forverre hypokalemi, og Della Porta et al. går derfor inn for natriumacetat eller hyperton NaCl når hypokalemien er uttalt [1]. Den eneste kliniske beskrivelsen av hyperton NaCl (3 prosent) ved hydroksyklorokinforgiftning er Mahan et al., der en 37 år gammel mann fikk 100 mL som bolus (omtrent 51 mEq natrium, mindre enn 1 mEq/kg) 30 minutter etter ankomst før kaliumsvaret forelå, deretter ytterligere to boluser på 100 mL i løpet av de neste 24 timene ved utvidet QRS eller forlenget QTc, med QRS-mål høyst 100 ms [19]. Det regimet er det som best kan belegge en dose. Della Porta et al. angir i stedet 2-4 mEq/kg [1], noe som for en pasient på 70 kg blir 140-280 mEq, altså flere ganger mer enn i Mahans tilfelle (egen omregning med 513 mEq natrium per liter). Dosens opprinnelse i oversikten er en sekundærreferanse og den er ikke bekreftet i primærkilde, så den bør ikke brukes som utgangspunkt. Natrium kontrolleres etter hver bolus, og ved stigende verdier avbrytes tilførselen i henhold til lokal rutine (et rimelig stopp er natrium over 150-155 mmol/L, vurdering og ikke kildebelagt råd). Kontakt Giftinformationscentralen ved usikkerhet om dose. Mahan et al. valgte hyperton NaCl i stedet for bikarbonat for ikke å forverre hypokalemi og dermed arytmirisikoen, og anbefaler tidlig intubasjon fordi både forgiftningen og høydose diazepam sederer [19]. Dette er en rimelig, men uprøvd tankegang. Natrium, pH og kalium bør kontrolleres ved gjentatte boluser.

Kalium

Kaliumhåndteringen er det mest omstridte punktet, ettersom hypokalemien både er et tegn på alvor, en proarytmisk faktor og muligens delvis beskyttende.

• Hypokalemien er hovedsakelig en fordelingsforstyrrelse. Når giftvirkningen avtar går kalium tilbake til ekstracellulærrommet, og overdreven erstatning gir hyperkalemi [4, 9].
• Mégarbane et al. beskrev en 19 år gammel kvinne som hadde tatt 6 g hydroksyklorokin og hadde kalium 1,5 mmol/L ved ankomst. Etter korreksjon fikk hun ventrikkelflimmer 36 timer senere med kalium 5,8 mmol/L [10].
• I Chais tilfelle med 4 g hydroksyklorokin ble det gitt 120 mEq kalium via magesonde og 40 mEq intravenøst, og forfatterne av kommentaren peker på hyperkalemi når kaliumet går tilbake fra cellene i akkurat det tilfellet [9, 18].

Ingen kilde angir en optimal målverdi. Spennet i litteraturen går fra å behandle bare ved kalium under 2 mmol/L til å sikte på over 4 mmol/L, og eksperter fra samme franske gruppe som beskrev fenomenet går inn for forsiktighet [4, 9, 12]. Tolkningen her er at man bør behandle symptomgivende eller livstruende hypokalemi, erstatte langsomt og måle ofte (det finnes ikke noe kildebelagt kontrollintervall, men tette kontroller, for eksempel hver time under pågående adrenalininfusjon og natriumtilførsel, er rimelige), og avslutte erstatningen når kaliumverdien begynner å stige av seg selv. Infusjonshastighet og krav til sentral tilgang følger monografien for kaliumklorid, med kontinuerlig EKG-overvåkning under pågående erstatning. Se kaliumklorid, hypokalemi og hyperkalemi.

Arytmier og QT-forlengelse

• Torsades de pointes: magnesiumsulfat 2 g intravenøst over 10 minutter [1]. Preparatomtalen angir magnesiumsulfat, isoprenalininfusjon og eventuelt pacemaker [29]. Magnesiums rolle som profylakse ved QT over 500 ms er uklar [1]. Se magnesiumsulfat og isoprenalin.
• Bradyarytmi og AV-blokk: pacing eller isoprenalin ifølge preparatomtalen [29]. Se bradykardi.
• Ventrikkeltakykardi og ventrikkelflimmer: elektrokonvertering og defibrillering etter vanlige prinsipper. I tilfellet med 36 g krevde fire episoder elektrokonvertering, og lidokaininfusjon ble gitt [17]. Se ventrikkeltakykardi.
• Unngå klasse IA-, IC- og III-antiarytmika, som kan forverre ledningsforsinkelse [1], og dermed også amiodaron ved kardiotoksisitet av denne typen. Lidokain er klasse Ib og omfattes ikke av anbefalingene. Dens nytte i denne forgiftningen er ikke systematisk studert.
• Antiemetika: unngå ondansetron og fentiazinderivater på grunn av QT-forlengelse. Meklozin og metoklopramid nevnes som muligens tryggere alternativer [1], men også metoklopramid er knyttet til QT-forlengelse og bør gis under EKG-overvåkning (kontroller mot preparatomtalen for metoklopramid). Se ondansetron og metoklopramid. Risikovurdering av QT-forlengende legemidler gjøres med Tisdales risikoscore.

Hypoglykemi

Behandle med glukose intravenøst, med oppmerksomhet på kalium og QT. Ved refraktær hypoglykemi (glukose under 2,8 mmol/L, angitt som 50 mg/dL) kan oktreotid 50 µg subkutant hver sjette time brukes på samme måte som ved sulfonylureaforgiftning [1]. Se sulfonylurea og insulin. Hydroksyklorokin i terapeutisk dose har i seg selv forårsaket alvorlig hypoglykemi [29, 31].

Kramper

Kramper kan debutere sent og er til tider vanskelige å behandle [7, 29]. Diazepam 5-10 (-20) mg intravenøst er førstevalg ifølge preparatomtalen [29]. Følg ellers gjeldende behandling av status epileptikus og akutte krampeanfall. Merk at hydroksyklorokin kan senke krampeterskelen og forringe effekten av antiepileptika [29].

Lipidemulsjon

Klorokin og hydroksyklorokin er lipofile, noe som er bakgrunnen for at lipidemulsjon er forsøkt. En oversikt over kasuistikker identifiserte 18 pasienter som hadde fått lipidemulsjon ved alvorlig hydroksyklorokinoverdose, hvorav 15 overlevde til utskrivning. Behandlingen ble alltid gitt sammen med andre tiltak, og publikasjonsbias er sannsynlig, så effekten kan ikke vurderes [14]. Doseringsmodellen som gjengis i oversikter er 20 prosent lipidemulsjon i tre trinn: en bolus på 1,5 mL/kg (omtrent 100 mL hos voksen) over 2-3 minutter, deretter 200 mL over 10-15 minutter, og ved tydelig effekt en langsom infusjon på omtrent 0,25 mL/kg/minutt til toksisiteten har gått over [1]. Infusjon over lengre tid er rapportert å forstyrre ECMO-kretser, mens kortere bruk (under 24 timer) og samtidig bruk av begge metodene er beskrevet uten problemer [1]. Se lipidemulsjon. Lipidemulsjon bør sees som redningsbehandling i påvente av ECMO og ikke som erstatning for den.

Ekstrakorporal sirkulasjon (VA-ECMO)

Flere kasuistikker beskriver rask hemodynamisk og EKG-messig normalisering etter perifer ekstrakorporal sirkulasjon ved kardiogent sjokk eller ventrikkelflimmer, blant annet etter 12 g hydroksyklorokin og etter 9,5 g klorokin [1, 16]. I Mégarbane et al. fikk 16 prosent ekstrakorporal støtte [11]. ECMO kan vurderes ved refraktært sjokk til tross for opptrappet adrenalin (over 3 mg/time) eller vedvarende organsvikt [1]. Resonnementet er at støtten gir tid mens substansen omfordeles, og ECMO er foreslått å ha bidratt til bedre resultater over tid [5]. I den franske kohorten døde en pasient med homozygot sigdcellesykdom av hemorragisk akutt respiratorisk distress-syndrom (ARDS) til tross for bedret hjertefunksjon på ECMO, noe som illustrerer at samsykelighet påvirker utfallet [5]. Det er rimelig å kontakte ECMO-senter allerede ved alvorlig forgiftning, før refraktært sjokk er et faktum (vurdering, ikke kildebelagt råd). Se kardiogent sjokk.

Forsterket eliminasjon

EXTRIP-gruppen klassifiserer klorokin, hydroksyklorokin og kinin som ikke-dialyserbare og fraråder sterkt (svært lav evidenskvalitet) ekstrakorporale elimineringsmetoder ved alvorlig klorokin- eller kininforgiftning. For hydroksyklorokin mangler det tilstrekkelig grunnlag for en formell anbefaling, men substansen ble også vurdert som ikke-dialyserbar [13]. Årsaken er stort distribusjonsvolum og høy vevsbinding [1, 13]. Nyresvikt forlenger forgiftningsforløpet [1].

Hjertestans

Preparatomtalen angir at gjenoppliving over flere timer kan være berettiget [29]. Clemessy et al. rapporterte 25 prehospitale hjertestans blant 167 pasienter med 8,4 prosents total mortalitet, noe som ifølge egen beregning ut fra mortaliteten innebærer omtrent 14 dødsfall blant de 167 pasientene [3]. Kombiner standardbehandling i henhold til hjertestans ved forgiftning og avansert HLR med natriumbikarbonat, adrenalin, kaliumovervåkning og tidlig ECMO-kontakt (ekstrakorporal HLR) der det er tilgjengelig.

Doser i sammendrag

Dosene ovenfor bygger på oversikter og preparatomtale og ikke på dose-responsstudier. Nyre- og leverjustering er ikke studert ved akutt overdose, men nyresvikt forlenger eksponeringen [1].

Algoritme

flowchart TD
A["Mistenkt inntak av klorokin<br>eller hydroksyklorokin"] --> B["ABCDE, to venetilganger<br>EKG-monitorering<br>Glukose, kalium, blodgass<br>Ring Giftinformations-<br>centralen"]
B --> C["Intubasjonskriterium?<br>Inntak minst 4 g base<br>eller systolisk trykk<br>høyst 100 mmHg<br>eller QRS minst 100 ms"]
C -->|Nei| D["Våken og symptomfri<br>Aktivt kull tidlig<br>Tett EKG-kontroll samt<br>kalium og glukose"]
C -->|Ja| E["Tidlig intubasjon<br>og ventilasjon<br>Unngå tiopental<br>Aktivt kull etter<br>sikret luftvei"]
D -->|Symptomer eller EKG-forandring| E
D -->|Fortsatt symptomfri| P["Observasjon med monitor<br>og serie-EKG i flere<br>timer, kalium, glukose<br>Ring Giftinformations-<br>centralen før<br>utskrivning"]
E --> F["Hypotensjon?"]
F -->|Ja| G["Adrenalininfusjon fra<br>0,25 µg/kg/min<br>Alternativ: noradrenalin<br>pluss dobutamin"]
F -->|Nei| H["QRS-utvidelse<br>eller ventrikkelarytmi?"]
G --> H
H -->|Ja| I["Natriumbikarbonat<br>1-2 mEq/kg eller ved<br>uttalt hypokalemi<br>hyperton NaCl 3 prosent<br>100 mL som bolus<br>Kontroller natrium"]
H -->|Nei| J["Hypokalemi eller<br>QT-forlengelse?"]
I --> J
J -->|Ja| K["Forsiktig<br>kaliumerstatning<br>Magnesium 2 g ved<br>torsades<br>Isoprenalin eller pacing"]
J -->|Nei| L["Fortsatt monitorering<br>på intensivavdeling"]
K --> L
L --> M["Refraktært sjokk eller<br>adrenalin over<br>3 mg/time?"]
M -->|Ja| N["Lipidemulsjon<br>Kontakt med ECMO-senter<br>VA-ECMO"]
M -->|Nei| O["Trapp ned når EKG,<br>blodtrykk og kalium<br>er stabile"]

Figur: Håndtering av klorokin- og hydroksyklorokinforgiftning. Dosegrensen 4 g base er utledet av klorokin. For hydroksyklorokin mangler fastsatt grense, og inntak på 4 g eller mer bør håndteres tilsvarende (vurdering), ettersom alvorlig toksisitet er beskrevet fra 4 g [18]. Hydroksyklorokin: 100 mL hyperton NaCl er dosen i det beskrevne tilfellet [19]. Kalium under 3 mmol/L er en alvorlighetsmarkør [12] men ikke et intubasjonskriterium ifølge Mégarbane og Schicchi [8]. Tiltak gis parallelt, og Giftinformationscentralen kontaktes tidlig. Diazepam i høy dose kan legges til hos intubert pasient ifølge preparatomtalen, men effekten er ikke belagt. Dosene i boksene følger oversikter [1, 12] og preparatomtalen [29].

Overvåkning, observasjon og oppfølging

Intensivbehandling er indisert ved vedvarende hypotensjon, QRS over 120 ms, ventrikkelarytmi, kramper, koma eller vedvarende hypoglykemi [1]. Alvorlige arytmier kan vedvare i flere døgn, og høye konsentrasjoner vedvarte i 8-10 døgn i en beskrevet serie, så monitorering bør fortsette til EKG, kalium og hemodynamikk har normalisert seg over en tydelig periode [1, 29].

Kildene angir ingen fastsatt observasjonstid for symptomfrie voksne etter et potensielt toksisk inntak. Symptomer debuterer innen minutter til et par timer [29], oftest innen 1-3 timer [1], tid til maksimal konsentrasjon for hydroksyklorokin er 3-4 timer [29], kramper kan komme sent [29], og konsentrasjonen steg etter ankomst hos hver tredje pasient med gjentatte målinger [5]. For barn med inntak over 10 mg/kg klorokinbase eller ukjent mengde foreslås triage til sykehus for 4-6 timers observasjon [22]. Med disse opplysningene som grunnlag er observasjon med monitorering og gjentatte EKG, kalium og glukose i flere timer etter inntaket rimelig, i samråd med Giftinformationscentralen (vurdering, ikke kildebelagt råd). Utskrivning forutsetter normalt EKG (QRS under 100 ms, normal QTc), normalt kalium og glukose samt klinisk stabilitet. Pasient med inntak av ukjent mengde eller over 4 g skrives ikke ut uten kontakt med Giftinformationscentralen. Den praktiske observasjonstiden bør tilpasses dose, EKG og kaliumverdier.

Etter akuttfasen:

• Kontroller EKG, kalium og glukose til alt er stabilt. Følg opp vedvarende QT-forlengelse.
• Vurder visuelle og auditive symptomer. Hørselspåvirkning går som regel tilbake innen 48-72 timer, synspåvirkning kan ta lengre tid [1].
• Pasienter som har tatt overdose med vilje skal få psykiatrisk vurdering før utskrivning.
• Vurder indikasjonen for fortsatt 4-aminokinolinbehandling hos revmatologisk pasient og oppbevaring i hjemmet (pakningsstørrelse, barnesikker oppbevaring).

Spesielle situasjoner

Barn

Små barn er spesielt følsomme. Preparatomtalen angir at 1 g har gitt dødelig forgiftning hos et treårig barn og at barn under seks år eller under 35 kg ikke bør behandles med Plaquenil på grunn av risikoen for utilsiktet overdosering, ettersom tabletten mangler delestrek [29]. En oversikt foreslår at inntak over 10 mg/kg klorokinbase eller ukjent mengde trieres til sykehus for 4-6 timers observasjon, og at hydroksyklorokin skal behandles på samme måte til tross for sparsomme data [22]. Pejčić oppsummerte ni barn og ungdommer (2,5-16 år, mediandose 12 g) med bekreftet hydroksyklorokineksponering: alle hadde nedsatt bevissthet, 89 prosent kardiotoksisitet, 78 prosent hypotensjon og 56 prosent hypokalemi, og tre av ni døde [21]. Dosering av diazepam ved kramper er 0,1-0,2 mg/kg ifølge preparatomtalen [29].

Terapeutisk bruk og interaksjoner

Hos pasienter på langtidsbehandling er risikoen for QT-forlengelse knyttet til risikofaktorer: hjertesykdom, hypokalemi eller hypomagnesemi, bradykardi under 50 per minutt, tidligere ventrikkelarytmi og samtidige QT-forlengende legemidler som makrolider, fluorokinoloner, antipsykotika og klasse IA- og III-antiarytmika [29]. Halofantrin skal ikke kombineres med hydroksyklorokin [29]. Hos disse pasientene er risikoen for ventrikkelarytmi større [29]. Se legemiddelinteraksjoner.

Graviditet og eldre

Systematiske data om akutt overdose hos gravide eller eldre mangler i tilgjengelig litteratur, og ingen fosterspesifikke eller alderspesifikke råd kan derfor kildebelegges. Preparatomtalen for Plaquenil angir at hydroksyklorokin skal unngås under graviditet med mindre nytten overstiger risikoen [29]. Fosterrisiko ved massiv akutt overdose er ikke studert. Moren behandles etter samme prinsipper som ovenfor med obstetrisk vurdering og fosterovervåkning, og bikarbonat og adrenalin er ikke kontraindisert på grunn av graviditeten (vurdering, ikke kildebelagt råd). Kontakt Giftinformationscentralen og obstetriker. Bruk av hydroksyklorokin i terapeutisk dose under graviditet er beskrevet i monografien hydroksyklorokin.

Nyre- og leverfunksjon

Nedsatt nyrefunksjon kan øke eksponeringen for hydroksyklorokin med opptil 46 prosent ifølge preparatomtalen, og halveringstiden forlenges [1, 29]. Ettersom dialyse ikke fjerner substansen, endres ikke behandlingsprinsippet, men en lengre observasjonstid er rimelig. Se akutt nyreskade.

Hydroksyklorokin og klorokin under covid-19

Våren 2020 ble hydroksyklorokin og klorokin foreslått som behandling og profylakse mot covid-19 på grunnlag av in vitro-data. Flere aspekter er relevante for toksikologien.

• Randomiserte studier viste ingen nytte og noe skade. RECOVERY (1 561 pasienter på hydroksyklorokin mot 3 155 på vanlig behandling) fant 28-dagersdødelighet 27,0 mot 25,0 prosent (rateforhold 1,09, 95 prosent konfidensintervall 0,97-1,23) og flere som trengte invasiv ventilasjon eller døde blant dem som ikke var ventilatorbehandlet fra start (30,7 mot 26,9 prosent, risikoratio 1,14) [24]. En metaanalyse av 26 randomiserte studier med 10 012 pasienter ga OR 1,11 (95 prosent konfidensintervall 1,02-1,20) for død med hydroksyklorokin [25].
• Høydose klorokin ble avbrutt. CloroCovid-19 ble stoppet etter 81 pasienter på grunn av hjertetoksisitet og høyere dødelighet i høydosegruppen: 2 av 41 fikk ventrikkeltakykardi før død, og 7 av 37 i høydosegruppen mot 4 av 36 i lavdosegruppen fikk QTc ifølge Fridericia (QTcF) over 500 ms. Dosen (600 mg base to ganger daglig i ti døgn) var 19 gjentatte initialdoser mot malaria [5, 26].
• QT-forlengelse var vanlig, torsades uvanlig. I en retrospektiv serie med 251 pasienter med hydroksyklorokin pluss azitromycin fikk 23 prosent QTc over 500 ms, og én pasient fikk mistenkt torsades de pointes [27]. Den franske analysen konstaterer derimot at torsades de pointes er uvanlig med terapeutiske doser og at risikoen først og fremst gjelder dem med forlenget QT, elektrolyttforstyrrelse, samtidige QT-legemidler og strukturell hjertesykdom [5].
• Forskjell mellom doser. Terapeutiske doser og covid-doser forårsaker sjelden det kliniske bildet ved overdose, der konsentrasjoner over omtrent 10 µmol/L fullblod kreves. Modellering forutsa at flate regimer som i RECOVERY og SOLIDARITY bare gir over ett dødsfall per tusen hos voksne som veier under 55 kg [5].
• Overdosene økte. Eksponeringer meldt til amerikanske giftinformasjonssentraler økte med 42 prosent tidlig i 2020 [1], og mye av det kliniske grunnlaget om hydroksyklorokinoverdose stammer fra kasuistikker og oversikter publisert under pandemien [15, 18, 19].
• Svensk holdning. Det europeiske legemiddelbyrået og Läkemedelsverket anbefalte våren 2020 behandling mot covid-19 bare innenfor kliniske utprøvinger [31]. Den amerikanske FDA utstedte derimot en nødbruksautorisasjon for klorokin og hydroksyklorokin våren 2020 [1]. Aktuell håndtering av covid-19 finnes under covid-19.

For akuttlegen innebærer dette at hydroksyklorokin- eller klorokininntak bør vurderes ved uforklart QRS-utvidelse, hypokalemi, kramper eller sjokk, også hos pasient uten kjent revmatologisk sykdom.

Omstridte punkter og kunnskapshull

Svensk tilgjengelighet og kontakter

Plaquenil 200 mg finnes som filmdrasjerte tabletter med 100 tabletter per pakning ifølge preparatomtalen som ble revidert 2025-04-28. Hver tablett inneholder 155 mg hydroksyklorokinbase, så en pakning tilsvarer 15,5 g base, en mengde som ligger innenfor spennet for publiserte alvorlige tilfeller (4-36 g) [17, 18, 29]. Pimaxiro (Medical Valley Invest) er et annet svensk hydroksyklorokinprodukt [30]. Klorokin forskrives i Sverige i liten utstrekning (knapt 5 prosent av 4-aminokinolinene ifølge [31]), og aktuell registrerings- og lisensstatus kontrolleres hos Läkemedelsverket. Fosfatsaltet klorokinfosfat 250 mg tilsvarer omtrent 155 mg base [5]. Tilgjengelighet og subsidiering endres ofte, og aktuell status kontrolleres hos Läkemedelsverket og i FASS.

Giftinformationscentralen (GIC) nås døgnet rundt av helsetjenesten på 010-456 67 19. Allmennheten ringer 010-456 67 00 (døgnet rundt for akutte spørsmål) eller 112 ved livstruende tilstand. Kontakt GIC tidlig ved enhver mistenkt forgiftning utover minimale inntak, ettersom konsentrasjonsmåling, observasjonstid og eventuell ECMO-kontakt kan trenge å diskuteres. Overordnede prinsipper finnes under toksikologiske prinsipper og håndtering av overdosering, forgiftning: huskeliste for antidoter og antidoter og deres virkningsmekanismer. Legemiddelmonografi: hydroksyklorokin.

Kilder

1. Della Porta A, Bornstein K, Coye A et al. Acute chloroquine and hydroxychloroquine toxicity: A review for emergency clinicians. American Journal of Emergency Medicine 2020. PMID: 33071096
2. Riou B, Barriot P, Rimailho A, Baud FJ. Treatment of severe chloroquine poisoning. New England Journal of Medicine 1988. PMID: 3336379
3. Clemessy JL, Taboulet P, Hoffman JR et al. Treatment of acute chloroquine poisoning: a 5-year experience. Critical Care Medicine 1996. PMID: 8674334
4. Clemessy JL, Favier C, Borron SW et al. Hypokalaemia related to acute chloroquine ingestion. Lancet 1995. PMID: 7564673
5. Watson JA, Tarning J, Hoglund RM et al. Concentration-dependent mortality of chloroquine in overdose. eLife 2020. PMID: 32639233
6. Clemessy JL, Angel G, Borron SW et al. Therapeutic trial of diazepam versus placebo in acute chloroquine intoxications of moderate gravity. Intensive Care Medicine 1996. PMID: 8986493
7. Hughes DA. Acute chloroquine poisoning: A comprehensive experimental toxicology assessment of the role of diazepam. British Journal of Pharmacology 2020. PMID: 32415690
8. Mégarbane B, Schicchi A. Management of Chloroquine and Hydroxychloroquine Poisoning: Do Not Miss the Time of Tracheal Intubation and Mechanical Ventilation. Western Journal of Emergency Medicine 2021. PMID: 33856339
9. Mégarbane B, Schicchi A. Hydroxychloroquine Overdose: What Are the Exact Roles of Diazepam and Potassium Infusion? Journal of Medical Toxicology 2021. PMID: 32926302
10. Mégarbane B, Résière D, Sonneville R et al. Acute hydroxychloroquine poisoning: the danger of rapid or excessive correction of initial hypokalemia. Presse Médicale 2005. PMID: 16142151
11. Mégarbane B, Bloch V, Hirt D et al. Blood concentrations are better predictors of chloroquine poisoning severity than plasma concentrations: a prospective study with modeling of the concentration/effect relationships. Clinical Toxicology 2010. PMID: 21080867
12. Lebin JA, LeSaint KT. Brief Review of Chloroquine and Hydroxychloroquine Toxicity and Management. Western Journal of Emergency Medicine 2020. PMID: 32726238
13. Berling I, King JD, Shepherd G et al. Extracorporeal Treatment for Chloroquine, Hydroxychloroquine, and Quinine Poisoning: Systematic Review and Recommendations from the EXTRIP Workgroup. Journal of the American Society of Nephrology 2020. PMID: 32963091
14. Schieveen E, Gresnigt FMJ, den Haan C. The use of lipid emulsion therapy in severe hydroxychloroquine overdose: a narrative review of case reports. Clinical Toxicology 2024. PMID: 39377146
15. Doyno C, Sobieraj DM, Baker WL. Toxicity of chloroquine and hydroxychloroquine following therapeutic use or overdose. Clinical Toxicology 2021. PMID: 32960100
16. Mongenot F, Gonthier YT, Derderian F et al. Treatment of hydroxychloroquine poisoning with extracorporeal circulation. Annales Françaises d'Anesthésie et de Réanimation 2007. PMID: 17092685
17. de Olano J, Howland MA, Su MK et al. Toxicokinetics of hydroxychloroquine following a massive overdose. American Journal of Emergency Medicine 2019. PMID: 31477360
18. Chai PR, Ferro EG, Kirshenbaum JM et al. Intentional Hydroxychloroquine Overdose Treated with High-Dose Diazepam: an Increasing Concern in the COVID-19 Pandemic. Journal of Medical Toxicology 2020. PMID: 32514696
19. Mahan KM, Hayes BD, North CM et al. Utility of Hypertonic Saline and Diazepam in COVID-19-Related Hydroxychloroquine Toxicity. Journal of Emergency Medicine 2021. PMID: 33353811
20. Thaper A, Ross SJ, Agarwal Z et al. Progression of ECG in hydroxychloroquine overdose. Journal of Electrocardiology 2023. PMID: 36652870
21. Pejčić AV. Acute Hydroxychloroquine Overdose: A Review of Published Pediatric Cases With Confirmed Hydroxychloroquine Exposure. Pediatric Emergency Care 2022. PMID: 34570079
22. Smith ER, Klein-Schwartz W. Are 1-2 dangerous? Chloroquine and hydroxychloroquine exposure in toddlers. Journal of Emergency Medicine 2005. PMID: 15837026
23. Bruccoleri RE, Burns MM. A Literature Review of the Use of Sodium Bicarbonate for the Treatment of QRS Widening. Journal of Medical Toxicology 2016. PMID: 26159649
24. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Mafham M et al. Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 33031652
25. Axfors C, Schmitt AM, Janiaud P et al. Mortality outcomes with hydroxychloroquine and chloroquine in COVID-19 from an international collaborative meta-analysis of randomized trials. Nature Communications 2021. PMID: 33859192
26. Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS et al. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection: A Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open 2020. PMID: 32330277
27. Chorin E, Wadhwani L, Magnani S et al. QT interval prolongation and torsade de pointes in patients with COVID-19 treated with hydroxychloroquine/azithromycin. Heart Rhythm 2020. PMID: 32407884
28. Semb SO, Jacobsen D. Klorokinforgiftning. Tidsskrift for Den norske legeforening 1996. PMID: 8644048
29. Sanofi AB. Plaquenil 200 mg, filmdragerade tabletter. Produktresumé (Sverige, Läkemedelsverket), översedd 2025-04-28.
30. Medical Valley Invest AB. Pimaxiro, filmdragerade tabletter. Produktresumé (Sverige, Läkemedelsverket), avsnitt 4.9 Överdosering.
31. Svensson M. Behandling med 4-aminokinoliner vid covid-19 kan ge allvarliga biverkningar. Läkartidningen 2020;117:F3UD. PMID: 32365215