Overdose (intoksikasjon) med digoksin: vurdering og behandling

Sammendrag

Digoksinintoksikasjon er en livstruende, men behandlingsbar forgiftning med smal terapeutisk bredde. Akutt overdose (oftest tilsiktet inntak) gir tidlig kvalme og oppkast, bradyarytmi og AV-blokk samt hyperkalemi, med toppeffekt på hjertet 3-6 timer etter inntaket [1, 2]. Kronisk forgiftning (akkumulering hos eldre med nedsatt nyrefunksjon, interagerende legemidler, hypokalemi eller dehydrering) gir uspesifikke symptomer og kan forekomme ved S-digoksin nær det terapeutiske området [1, 3].

Beslutningsregler:

• Diagnosen er klinisk. Ingen konsentrasjon bekrefter eller utelukker intoksikasjon. Toksisitet blir vanligere over 2 ng/mL (2,6 nmol/L), men forekommer under denne grensen [1, 2, 3]. Prøven tas minst 6 timer etter siste dose eller inntak [1, 4]. Symptomfrie pasienter observeres i minst 6 timer, lengre ved stort inntak, nyresvikt eller vedvarende symptomer [1, 2].
• Aktivt kull gis ved akutt inntak dersom luftveien er sikret. Etiketten angir det uavhengig av tid siden inntaket, konsensusrapporten et individualisert tidsvindu, ofte opptil 6 timer [1, 2, 5].
• Digoksinspesifikke antistoffragmenter (Fab, DigiFab) er det eneste spesifikke antidotet. Indikasjoner er livstruende arytmi, høygradig blokk som ikke responderer på atropin, sirkulasjonspåvirkning og hyperkalemi med toksisitetstegn [4, 6, 7].
• Observasjonsdata taler for titrert dosering i stedet for full nøytralisering, med en total dose på 25-35 prosent av den beregnede: ved akutt forgiftning 80 mg (2 hetteglass) som gjentas etter 60 minutter ved manglende effekt, ved kronisk forgiftning 40 mg (1 hetteglass) og totalt 40-120 mg. Full nøytraliserende dose gis ved hjertestans eller forestående hjertestans [6, 8, 9].
• Hypokalemi korrigeres (mål 4-5,5 mmol/L). Ved hyperkalemi er Fab, sammen med insulin og glukose, førstevalg. Kalsium er omstridt [1, 2, 10].
• Etter Fab er S-digoksin ikke mulig å tolke i flere dager, kalium kan falle raskt og hjertesvikt forverres [4].
• Dialyse har ingen plass i behandlingen [11]. Fab er et lisenslegemiddel i Sverige og gis i samråd med Giftinformationscentralen (helsetjenestens nummer 010-456 67 19, 112 ved livstruende tilstand) [12, 35].

Bakgrunn og epidemiologi

Tre forgiftningsscenarier

Grunnleggende EKG-effekter og farmakologi finnes i digitalis, arytmier og toksisitet og i monografien om digoksin. Hack et al. understreker i den siste konsensusgjennomgangen at behandlingen må utgå fra eksponeringens art og tidspunkt: akutt, akutt-på-kronisk eller kronisk [13]. Et fjerde scenario er forgiftning med andre kardiale glykosider, som plantglykosider (oleander, revebjelle, liljekonvall) og bufadienolider fra padder [2]. De deler virkningsmekanisme med digoksin, men tidsforløp, analyse og Fab-dose er forskjellige (se Andre kardiale glykosider).

Akutt forgiftning rammer pasienter som har tatt en stor engangsdose, oftest i selvskadende hensikt. Kronisk forgiftning er betydelig vanligere i klinisk hverdag, men blir ofte mildere [7]. Pasientene er eldre og har komorbiditet. I den australske prospektive serien med 36 pasienter med kronisk forgiftning som fikk Fab var medianalderen 78 år, 86 prosent hadde nedsatt nyrefunksjon, 50 prosent brukte betablokkere, og 24 av 36 brukte spironolakton eller legemidler som blokkerer renin-angiotensinsystemet [14].

Farmakokinetikk som styrer vurderingen

Toksiske doser

Opplysningene om letale og toksiske doser er grove. De bygger på kliniske observasjoner fra før Fab-tiden og har lav presisjon.

Den siste raden er en viktig korrigering. Dosegrenser fra eldre materiale kan overvurdere risikoen, og Roberts et al. konkluderer med at Fab-dosen ikke bør beregnes ut fra inntatt mengde [2].

Patofysiologi

Digoksin hemmer Na+/K+-ATPase. Natrium akkumuleres intracellulært, og via natrium-kalsium-utveksleren stiger kalsium i cellen. Det gir økt kontraktilitet, men også delvis depolarisering av membranen med økt automatisitet og ventrikulær ektopi [2]. Digoksin øker dessuten vagal tonus, noe som gir bradykardi og forverret AV-ledning, og kan blokkere spenningsavhengige natriumkanaler [2]. Resultatet er den klassiske kombinasjonen av økt automatisitet og ledningsforsinkelse, som er hjertets signatur ved digitalistoksisitet [15].

Hvorfor hyperkalemi? Hemming av Na+/K+-ATPase i skjelettmuskulatur og andre vev flytter kalium ut av cellene. Ved kraftig forgiftning kan serumkalium stige livstruende, samtidig som kaliumutskillelsen i urinen øker, slik at pasienten kan ha hyperkalemi, men et kaliumunderskudd i hele kroppen [1, 4]. Når Fab binder digoksin, går kalium tilbake inn i cellene og serumkalium kan falle raskt [4]. Hyperkalemien er derfor både et tegn på forgiftningens alvorlighetsgrad og en markør som faller ved vellykket antidotbehandling.

Hvorfor hypokalemi forverrer. Hypokalemi øker kardiotoksisiteten av digitalis selv ved terapeutisk dosering [1, 2]. Hypomagnesemi og hyperkalsemi regnes som predisponerende på samme måte [1].

Risikofaktorer og utløsende årsaker

I Rathores post hoc-analyse av DIG-studien (menn med ejeksjonsfraksjon på høyst 45 prosent) var mortaliteten lavest ved S-digoksin 0,5-0,8 ng/mL og økte med stigende konsentrasjon. Ved 1,2 ng/mL (1,5 nmol/L) eller mer var absolutt mortalitet 11,8 prosentpoeng (95 % KI 5,7-18,0) høyere enn med placebo [16]. Analysen er observasjonell, men den viser at konsentrasjoner som ligger klart under de toksiske allerede kan være forbundet med skade.

Klinisk bilde

Symptomer og funn

Symptomene er gastrointestinale, nevrologiske, visuelle og kardiale:

• Gastrointestinale: kvalme, oppkast, nedsatt appetitt, magesmerter, diaré eller forstoppelse. Kvalme, oppkast, nedsatt appetitt og tretthet forekommer hos 30-70 prosent av overdoserte, og mage-tarm-symptomer forekommer hos opptil 80 prosent og kommer før hjertesymptomene hos omtrent halvparten [1]. Tarmblødning beskrives [7]. Mesenterialt infarkt kan forekomme hos eldre [17].
• Nevrologiske og visuelle: tretthet, svimmelhet, tåkesyn, forvirring, hallusinasjoner. Endret fargesyn med dominans av gulgrønt er den vanligste synsforstyrrelsen, men beskrives som sjelden ved kronisk forgiftning i en oversikt [1, 2, 7]. Nevrologiske og visuelle symptomer kan vedvare etter at øvrige tegn har gått over [1].
• Kardiale: alle typer arytmier forekommer. Hos hjertefriske dominerer bradyarytmi [7]. Flere forstyrrelser samtidig er vanlig [1].
• Metabolske: hyperkalemi ved alvorlig akutt forgiftning [1, 7].

Akutt sammenlignet med kronisk forgiftning

Barn

Hos barn kan tegnene oppstå under eller like etter dosen. Kvalme og oppkast er mindre vanlig hos spedbarn og små barn. Andre tegn er vekttap, veksthemming, magesmerter (mesenterial iskemi), søvnighet og atferdsendring. Barn får oftere AV-ledningsforstyrrelse eller sinusbradykardi, og enhver arytmi hos et barn som bruker digoksin skal anses som digoksinrelatert inntil det motsatte er vist [1].

Utredning og diagnostikk

Første vurdering

Håndteringen følger ABCDE og starter før prøvesvar. Etabler monitorering og venetilgang, ta EKG og blodprøver (kalium, natrium, kreatinin, magnesium, kalsium, glukose, blodgass) samt S-digoksin. Ved tilsiktet inntak skal samtidig inntak av andre legemidler vurderes, ettersom selvskading ofte involverer mer enn ett preparat [4]. Se akutt forgiftning, initial håndtering og allmenne toksikologiske prinsipper. Spørsmål til pasienten eller pårørende: preparat og styrke, inntatt mengde og tidspunkt, tidligere dosering, nyresykdom, nye legemidler eller infeksjon med dehydrering, samt tilgang til planter og naturlegemidler.

EKG

Praktisk: hos en pasient med atrieflimmer på digoksin skal en plutselig regelmessig ventrikkelrytme vekke mistanke om akselerert junksjonal rytme med AV-dissosiasjon, som finnes blant etikettens toksisitetstegn [1]. Se AV-blokk, atrietakykardi, ventrikulære ekstraslag, nodal rytme og ventrikkeltakykardi. Digoksinets grunnleggende EKG-effekter beskrives i digitalis, arytmier og toksisitet. Behandlingen styres av det kliniske bildet snarere enn av serumnivået [15].

S-digoksin: prøvetaking og tolkning

Svenske laboratorier rapporterer vanligvis S-digoksin i nmol/L, mens de fleste internasjonale kilder bruker ng/mL. Omregning: 1 ng/mL (1 µg/L) tilsvarer cirka 1,28 nmol/L, noe som stemmer med de parvise verdiene som Dijkman et al. oppgir (2 ng/mL = 2,6 nmol/L, 10 ng/mL = 13 nmol/L) [6]. Se også S-digoksin.

Figur: S-digoksin i nmol/L med tolkningssoner. Omregnet fra ng/mL med faktor 1,28.

Prinsipper for tolkning:

• Tidspunkt. Etiketten angir prøve minst 6 timer etter siste dose, og etter akutt inntak tar det 6-8 timer før serum og vev har kommet i likevekt, så tidlige prøver overvurderer kroppsbelastningen. Dette gjelder særlig Fab-dosering som baseres på konsentrasjon [1, 4, 8].
• Ingen definert grense. Det finnes ingen kriterier for å diagnostisere forgiftning med konsentrasjon alene. Symptomer forekommer hos noen pasienter under 2 ng/mL, men mangler hos andre over 2 ng/mL [2]. Etiketten angir at toksisitet er vanligere over 2 ng/mL og at bivirkninger kan øke allerede over 1,2 ng/mL [1].
• Toksisitet ved terapeutisk konsentrasjon. Graafsma et al. beskriver en 76 år gammel mann med gastrointestinal blødning, akutt nyreskade, bradykardi og hyperkalemi ved S-digoksin 1,4 ng/mL, der kalsiumglukonat, insulin med glukose og natriumbikarbonat ikke strakk til, mens 40 mg Fab normaliserte kalium og frekvens [3]. Et enkelttilfelle, men det illustrerer at det kliniske bildet veier tyngre enn konsentrasjonen.
• Etter Fab. Total digoksinkonsentrasjon stiger 8-20 ganger (opptil 33 ganger ved nedsatt nyrefunksjon) og gjenspeiler bundet, inaktivt digoksin. Ta derfor prøve før Fab hvis mulig [4, 6].

Når S-digoksin villeder

Øvrige prøver og bildediagnostikk

• Kalium gjentas, ettersom verdien både styrer behandlingen og endres kraftig ved Fab (se kalium og kaliumhomeostase).
• Kreatinin og eGFR: nyrefunksjonen avgjør hvor lenge forgiftningen varer og hvor lenge Fab-komplekset sirkulerer.
• Magnesium og kalsium: korriger hypomagnesemi, og merk hyperkalsemi, som predisponerer for toksisitet [1].
• TSH: hypotyreose er en mulig medvirkende årsak [7].
• Glukose, blodgass, paracetamol og salisylat ved tilsiktet inntak.
• Kontinuerlig EKG-overvåking under hele oppholdet; ved akutt forgiftning bør pasienten om mulig behandles på intensivnivå [2].

Differensialdiagnoser

Behandling

Behandlingsrekkefølge

flowchart TD
A["Mistenkt<br>digoksinintoksikasjon<br>kvalme, bradykardi,<br>AV-blokk eller ektopi"] --> B["ABCDE, monitor, EKG<br>venetilgang, kalium, kreatinin,<br>magnesium, kalsium, glukose"]
B --> C["S-digoksin minst 6 timer<br>etter inntak eller siste dose<br>ta prøve før eventuell Fab"]
C --> D["Akutt inntak og<br>sikret luftvei?"]
D -->|Ja| E["Aktivt kull 50 g<br>peroralt eller via sonde"]
D -->|Nei| F["Høy risiko? Livstruende<br>arytmi, sjokk, kalium<br>over 5 (etikett 5,5)<br>eller inntak av 10 mg<br>eller mer"]
E --> F
F -->|Ja| G["Digoksinspesifikke Fab<br>akutt 80 mg, kronisk 40 mg<br>full dose ved forestående<br>hjertestans"]
F -->|Nei| H["Symptomer eller<br>bradykardi?"]
H -->|Ja| I["Telemetri, korriger kalium<br>og magnesium, atropin<br>ved bradykardi, kontakt GIC"]
H -->|Nei| J["Observer minst 6 timer<br>lengre ved stort inntak<br>eller nyresvikt<br>gjenta EKG, kalium<br>og S-digoksin"]
I -->|Forverring| G
I -->|Stabil| J
G --> K["Kalium ofte de første timene<br>EKG, effekt ventes innen<br>10-30 minutter"]
K --> L["Manglende effekt<br>etter 60 minutter?"]
L -->|Ja| M["Gjenta Fab og<br>revurder diagnosen<br>lidokain ved ventrikkelarytmi<br>pacing ved vedvarende blokk"]
L -->|Nei| N["Observer 6-12 timer<br>på overvåket plass"]

Figur: Håndtering av digoksinintoksikasjon. Dosene følger DigiFab-etiketten, Dijkman et al. samt Chan og Buckley.

Støttende tiltak

Pasienten overvåkes kontinuerlig, helst på en plass med arytmiberedskap. Dehydrering korrigeres med isoton koksaltløsning og oppkast behandles med antiemetika [2, 19]. Ved hjertesvikt som forverres etter at den inotrope effekten er fjernet, kan dobutamin eller annen intravenøs inotrop trenges, men man skal være forsiktig slik at man ikke forverrer digitalisinduserte rytmeforstyrrelser [4]. Digoksin seponeres til forgiftningen har gått over [1].

Dekontaminering med aktivt kull

Etiketten angir at pasienter som tilsiktet eller ved et uhell har tatt store doser skal få aktivt kull oralt eller via sonde uavhengig av tid siden inntaket, ettersom digoksin resirkulerer til tarmen via enterohepatisk sirkulasjon [1]. Roberts et al. anbefaler en engangsdose på 50-100 g ved alle akutte inntak med potensiell toksisitet, med henvisning til farmakokinetikk og sikkerhet snarere enn kliniske studier [2]. Region Stockholms håndbok angir 50 g via magesonde [7]. Den nye konsensusrapporten fra Clinical Toxicology Recommendations Collaborative (2026) regner kardiale glykosider blant stoffene der aktivt kull er egnet, og den angir et tidsvindu på opptil 6 timer for mange giftstoffer, men lengre ved pågående absorpsjon [5]. Det står i viss kontrast til den eldre posisjonen at engangsdose kull ikke bør gis rutinemessig og bare vurderes innen en time [20], men for digoksin angir både etiketten og Roberts et al. kull uavhengig av tid siden inntaket. Barn får kull i vektjustert dose som fastsettes i samråd med Giftinformationscentralen, se aktivt kull.

Gjentatte doser kull. Hoegberg et al. angir at gjentatte doser er egnet ved forgiftning med kardiale glykosider [5]. Mekanismen er avbrutt enterohepatisk resirkulasjon. I frivilligstudier økte gjentatt kull clearance av intravenøst digoksin med 47 prosent og halverte halveringstiden hos pasienter med kronisk forgiftning, men effekten var i en annen studie bare signifikant ved nedsatt nyrefunksjon [2]. Region Stockholm nevner gjentatt kullgivning også ved kronisk overdosering (12,5 g annenhver time) [7]. Roberts et al. angir et skjema med 50 g etterfulgt av 25 g hver 2.-4. time i 24 timer [2].

De randomiserte studiene kommer fra gul oleander og motsier hverandre:

Cochrane-oversikten oppga relativ risiko for død 0,31 (95 % KI 0,12-0,83) i den første studien [23]. Den største studien kunne altså ikke bekrefte nytten, og en farmakokinetisk delstudie antydet like stor økning i clearance med én som med flere doser [2]. Konklusjon: gjentatt kull er rimelig og trygt, men skal ikke erstatte andre tiltak. Kull gis ikke ved ubeskyttet luftvei eller ileus, for eksempel ved antikolinergt ileus etter atropin [2, 20].

Kalium og magnesium

Hypokalemi. Korriger slik at S-kalium holdes mellom 4 og 5,5 mmol/L. Kalium gis i første rekke peroralt. Intravenøst kalium reserveres for akutt arytmibehandling ved dokumentert hypokalemi, med kontinuerlig EKG og gjentatte kaliumverdier, ettersom kaliumsalter skal unngås ved bradykardi eller hjerteblokk [1]. Infusjonshastigheten følger legemiddelrutinen: perifert høyst 10 mmol/time og høyere hastigheter bare via sentralt venekateter under overvåking, se kaliumklorid. Dosen reduseres ved nedsatt nyrefunksjon, som er vanlig ved kronisk digoksinforgiftning. Etter Fab gis kalium forsiktig, ettersom S-kalium faller raskt når digoksinets effekt oppheves [4]. Se hypokalemi.

Hypomagnesemi. Behandle ved senket S-magnesium med intravenøst magnesiumsulfat, høyst 2,5-3 mmol/time. Dosen halveres ved eGFR under 30 mL/min, og S-magnesium kontrolleres under behandlingen. Høy dose kan forverre AV-ledningen, og magnesium gis derfor med forsiktighet ved bradyarytmi eller AV-blokk.

Hyperkalemi. Hyperkalemi er et kjennetegn ved alvorlig akutt forgiftning, men sammenhengen mellom kaliumnivå og kardiotoksisitet er dårlig definert [2]. Behandlingen er Fab, som korrigerer årsaken. Insulin med glukose er et supplement: Roberts et al. angir 50 mL glukose 500 mg/mL (50 prosent) etterfulgt av 10 E hurtigvirkende insulin intravenøst som praksis, men oppgir at evidensen for digoksin er ukjent [2]. Blodglukose følges 1-2 timer etter insulin, særlig ved nedsatt nyrefunksjon der hypoglykemirisikoen er større, og insulindosen kan reduseres. Etiketten angir at initial behandling med glukose og insulin kan være nødvendig hvis hyperkalemien er livstruende, og at behandling med Fab er indisert [1]. Rajapakse påpeker at natriumpolystyrensulfonat kan gi hypokalemi i kombinasjon med Fab [19]. Se hyperkalemi, huskeliste for akutt behandling.

Kalsium ved hyperkalemi: dogme og data

Kalsium har tradisjonelt blitt sett på som kontraindisert ved digitalisforgiftning. Teorien er at intracellulært kalsium allerede er høyt og at tilført kalsium kan gi sammentrekning som ikke slipper («stone heart»). Slik toksisitet er beskrevet i dyredata [2]. Evidensen hos mennesker er begrenset:

Tolkning av helheten: det finnes verken støtte for å gi kalsium rutinemessig eller for å behandle det som absolutt kontraindisert. Hierarkiet er Fab først. Konsensusgjennomgangen til Hack et al. (systematisk oversikt over 114 studier og 33 uttalelser i en modifisert Delphi-prosess) ble enig om at eksponeringens art og tidspunkt (akutt, akutt-på-kronisk, kronisk) skal tas hensyn til og at Fab gis ved livstruende eksponering [13]. Hvis livstruende hyperkalemi med arytmi foreligger og Fab ikke er umiddelbart tilgjengelig, er kalsium et betinget alternativ ifølge Region Stockholm, men beslutningen tas i samråd med Giftinformationscentralen. Se kalsiumglukonat.

Digoksinspesifikke antistoffragmenter (Fab, DigiFab)

Virkningsmekanisme og effekt

Fab-fragmenter fra sau har en bindingsaffinitet for digoksin som er større enn digoksinets affinitet for natriumpumpen. De binder digoksin i blodbanen og i ekstracellulærvæsken, senker det frie digoksinet og forskyver likevekten bort fra reseptoren. Kompleksene utskilles via nyrene og det retikuloendoteliale system [4, 6]. Fab-halveringstiden er cirka 15-20 timer ved normal nyrefunksjon og forlenges opptil ti ganger ved nyresvikt [4].

Klinisk respons kommer raskt. I Antmans multisenterserie med 150 pasienter fikk 80 prosent fullstendig regresjon av alle tegn, 10 prosent ble bedre og 10 prosent responderte ikke. Mediantid til første respons var 19 minutter etter avsluttet infusjon, og 75 prosent hadde en eller annen respons innen 60 minutter. Av pasienter som hadde fått hjertestans overlevde 54 prosent oppholdet [24]. Region Stockholm angir at tydelig klinisk bedring kan ventes innen 10-30 minutter [7].

Evidensgrunnlag

Det finnes ingen randomiserte studier av Fab ved digoksinforgiftning. Chan og Buckley identifiserte ti kasusserier med til sammen 2 080 pasienter, med responsrate 80-90 prosent ved akutt og cirka 50 prosent ved kronisk forgiftning [8]. Lapostolle et al. rapporterte 141 pasienter med digitalisforgiftning (halvparten digitoksin), hvorav 66 fikk Fab som førstevalgsbehandling (median 4 hetteglass, ingen bivirkninger), og 7,6 prosent av dem døde. To tredjedeler (68 prosent) fikk Fab profylaktisk og bare 32 prosent som behandling av symptomer, noe som vanskeliggjør tolkningen av dødeligheten [25]. De eneste randomiserte studiene finnes for gul oleander: Fab 1 200 mg ga regresjon av arytmi innen 2 timer hos 15 av 34 mot 2 av 32 (p < 0,001), økt frekvens fra 49,1 til 66,8 slag/min, og kalium sank fra 4,9 til 4,1 mmol/L [26]. Cochrane-oversikten fant relativ risiko 0,60 (95 % KI 0,44-0,81) for vedvarende arytmi ved 2 timer, men påpeker at resultater fra gul oleander ikke direkte kan overføres til digoksin [23].

Ved kronisk forgiftning er effekten omstridt. Chan et al. fant i ATOM-1 (36 pasienter) at 1-2 hetteglass bandt alt fritt digoksin, men at frekvensen steg i median bare 8 slag/min og kalium falt i median 0,3 mmol/L. Forfatterne konkluderte med at bradyarytmi og hyperkalemi i høy grad skyldes samsykelighet og legemidler [14]. Dijkman et al. refererer en sammenligning der mortalitet og liggetid var sammenlignbare hos kronisk forgiftede pasienter som fikk rutinemessig Fab og dem som fikk støttende behandling [6]. Roberts et al. bemerker at det er uklart om Fab påvirker mortaliteten ved kronisk forgiftning [2]. Manini et al. fant derimot at i 86 prosent av dødsfallene til tross for adekvat Fab-dose forelå bradykardi pluss hyperkalemi, noe som peker mot at avansert kronisk forgiftning ikke alltid kan snus [18]. Materiale som dette er lite og retrospektivt.

Indikasjoner

Ulike kilder trekker grensene ulikt:

Dosering

Prinsippet har endret seg. Beregning av full nøytraliserende dose (se nedenfor) bygger på hele kroppsbelastningen. Bateman påpekte i 2004 at ved akutt forgiftning har ikke distribusjon skjedd, slik at serumkonsentrasjonen overvurderer kroppsbelastningen, og at fullstendig nøytralisering verken er nødvendig eller ønskelig hos noen som står på digoksin av terapeutiske grunner. Han foreslo halvparten av den beregnede dosen med revurdering etter 1-2 timer [27]. Chan og Buckley foreslår 80 mg som bolus ved akutt forgiftning og 40 mg ved kronisk, gjentatt etter behov, ettersom de fleste forventes å trenge mindre enn halvparten av den beregnede dosen [8]. ATOM-6 testet dette: 23 pasienter (25 sykehusopphold) med akutt forgiftning (medianinntak 13 mg, median puls 41, S-digoksin 14,5 nmol/L, kalium 5,0 mmol/L). Fire fikk en initial bolus på 5-20 hetteglass og 21 fikk gjentatte titrerte doser på 1-2 hetteglass. Totalt ble det gitt median 4 hetteglass, noe som tilsvarte 25 henholdsvis 35 prosent av dosen beregnet ut fra inntak henholdsvis konsentrasjon. Ingen dødsfall inntraff. Pulsen steg i median 19 slag/min og kalium falt 0,3 mmol/L. Tilbakekomst av fritt digoksin over 2,6 nmol/L ble sett hos ti pasienter [9].

Dijkman et al. beskriver den nederlandske giftinformasjonssentralens skjema, som reduserte dosen med 65-75 prosent sammenlignet med den eldre ekvimolare strategien [6]:

flowchart TD
A["Indikasjon for Fab"] --> B["Akutt eller kronisk<br>forgiftning?"]
B -->|Akutt| C["80 mg iv<br>2 hetteglass"]
B -->|Kronisk| D["40 mg iv<br>1 hetteglass"]
B -->|"Hjertestans eller<br>forestående hjertestans"| E["Full nøytraliserende dose<br>etter beregning"]
C --> F["Tilstrekkelig effekt<br>etter 60 minutter?"]
D --> F
F -->|Nei| G["Gjenta dosen<br>akutt 80 mg<br>kronisk 40 mg"]
G --> F
F -->|Ja| H["Observer 6-12 timer<br>ny dose bare ved residiv"]

Figur: Titrert Fab-dosering ved digoksinforgiftning. Etter Dijkman et al., Chan og Buckley samt Bateman. Totaldosen ved kronisk forgiftning er oftest 40-120 mg.

Etikettens doser ved ukjent mengde (20 henholdsvis 6 hetteglass) er opptil ti ganger høyere enn de titrerte startdosene, og Dijkman et al. gjengir dem som empiriske doser [4, 6]. Vurderingen her er at de er ment for ustabile pasienter der ingen annen informasjon finnes.

Kalkulator. Kalkulatoren for DigiFab-dosering beregner full ekvimolar dose. Resultatet skal leses som et øvre tak og ikke som en startdose, ettersom de nyere kildene ovenfor går inn for titrert dosering også ved kronisk forgiftning [6, 8, 27].

Doseberegning ved full nøytralisering

Hvert hetteglass (40 mg Fab) binder cirka 0,5 mg digoksin. Formlene i henhold til etiketten, som tar utgangspunkt i distribusjonsvolum cirka 5 L/kg [4]:

• Kjent mengde, akutt: antall hetteglass = inntatt mengde (mg) / 0,5. Ved tabletter multipliseres mengden med 0,8 (biotilgjengelighet), for kapsler og digitoksin gjelder 1,0.
• Steady state-konsentrasjon (kronisk): antall hetteglass = (S-digoksin i ng/mL × kroppsvekt i kg) / 100. Med nmol/L: (S-digoksin i nmol/L × kg) / 128.
• Digitoksin: (S-digitoksin i ng/mL × kg) / 1 000.
• Rund opp. Hvis dosen fra inntak og konsentrasjon er svært forskjellig, kan den høyeste brukes [4].

Tabellen er etikettens Tabell 1 (full nøytralisering). Kontroller tablettstyrken på det aktuelle preparatet.

Antall hetteglass for voksne i henhold til etikettens Tabell 2. Gjelder steady state, det vil si prøver tatt etter fordelingen.

Eksempel, akutt. 40 tabletter à 0,25 mg (10 mg) hos en voksen: kroppsbelastning 10 × 0,8 = 8 mg, som gir 16 hetteglass (640 mg) ved full nøytralisering. Med titrert strategi starter man med 80 mg (2 hetteglass) og vurderer klinisk effekt etter 60 minutter. I ATOM-6 holdt det med median 4 hetteglass [4, 9].

Eksempel, kronisk. Mann på 70 kg med S-digoksin 6 nmol/L (4,7 ng/mL): (4,7 × 70)/100 = 3,3, altså 4 hetteglass (160 mg) ved full nøytralisering. Titrert strategi starter med 40 mg og gir 40-120 mg totalt [4, 6].

Tilberedning og administrering

Hvert hetteglass inneholder 40 mg og løses i 4 mL sterilt vann (cirka 10 mg/mL), deretter tilsettes løsningen til passende volum natriumklorid 9 mg/mL. Gis intravenøst som infusjon over minst 30 minutter. Stopp infusjonen ved infusjonsreaksjon og start på nytt langsommere. Bolus gis bare hvis hjertestans er nært forestående, med risiko for flere infusjonsreaksjoner [4]. Region Jönköping angir at forordnet mengde trekkes opp og tilsettes 100 mL NaCl 9 mg/mL, med infusjon over 30 minutter (cirka 200 mL/time), og at løsningen brukes direkte etter tilberedning. Pakningen oppbevares i kjøleskap i ytteremballasjen (lysfølsomt) [12]. For raskere giving viser etiketten til forestående hjertestans, der risikoen for infusjonsreaksjon aksepteres [4]. Dosene i etikettene er amerikanske, og svensk lisenspraksis styres av Giftinformationscentralen.

Overvåking etter Fab

• Kontinuerlig EKG, temperatur, blodtrykk, og kalium ofte, særlig de første timene [4].
• Hypokalemi: når digoksinets effekt oppheves, flytter kalium tilbake inn i cellene. Etiketten angir forsiktig kaliumtilførsel ved behov [4]. I etikettens studier var hypokalemi (13 prosent) og forverret hjertesvikt (13 prosent) de vanligste bivirkningene, fulgt av forverret atrieflimmer (7 prosent) [4].
• Hjertesvikt: pasienter med nedsatt hjertefunksjon kan bli dårligere når den inotrope effekten fjernes. Atrieflimmer kan få raskere ventrikkelfrekvens [4].
• Tilbakekomst av fritt digoksin (rebound): fritt digoksin kan komme tilbake 12-24 timer etter dosen ved normal nyrefunksjon, 24-96 timer ved nedsatt funksjon og i gjennomsnitt 130 timer ved terminal nyresvikt. Det gjenspeiler ikke alltid høy vevskonsentrasjon og fører ikke alltid til klinisk forverring (tilbakekomst hos 25 av 36 pasienter i ATOM-1 uten forverring) [6, 14]. Ved nytt toksisk oppbluss kan fritt digoksin måles [4].
• Nyresvikt: Fab-halveringstiden ved nyresvikt er ikke klarlagt. Overvåk lengre for residiv [4].
• Gjeninnsetting av digoksin utsettes til Fab er eliminert, noe som kan ta flere døgn og en uke eller mer ved nyresvikt [4].
• Observasjon 6-12 timer etter full respons ifølge Bateman [27].

Bivirkninger og sikkerhet

Anafylaksi og overfølsomhet er mulig. Pasienter med kjent allergi mot saueprotein, papain, papaya eller bromelain (ananasenzym) har økt risiko. Tidligere behandling med Fab fra sau medfører teoretisk sensibilisering. Ved anafylaktisk reaksjon avbrytes infusjonen og pasienten behandles etter anafylaksirutine, der behovet for adrenalin veies mot risikoen ved digitalistoksisitet [4]. Se anafylaksi, huskeliste. Se antidoter og deres virkningsmekanismer. I Antmans serie hadde 14 pasienter bivirkninger som muligens eller sannsynligvis var forårsaket av Fab (vanligst rask hypokalemi og forverret hjertesvikt), og ingen allergiske reaksjoner ble identifisert [24]. Graviditet: ingen human- eller dyredata, gis bare ved klinisk nytte [4].

Hvis ingen respons sees på adekvat dose, skal diagnosen settes spørsmålstegn ved [4].

Svensk tilgjengelighet

Fab er et lisenslegemiddel i Sverige. En regional instruks (Region Jönköpings län, versjon 6.0) angir at det gis i samråd med Giftinformationscentralen [12]. Helsetjenesten når Giftinformationscentralen døgnet rundt på 010-456 67 19, og ved livstruende tilstand ringer man 112 [35]. Nederlandske opplysninger understreker at preparatet ikke er registrert i Europa [6]. Lagerhold, leveringstid og subsidiering varierer og endres; kontroller aktuell situasjon hos sykehusapoteket og Giftinformationscentralen.

Atropin

Bradykardi og hjerteblokk ved digoksinforgiftning er parasympatisk formidlet og responderer på atropin [1]. Roberts et al. angir 0,6-1 mg som første dose og opptil 2-3 mg ved vedvarende bradykardi med hypotensjon, med risiko for antikolinergt delirium og hypertermi ved høyere doser [2]. Til barn gis 0,02 mg/kg, minst 0,1 mg og høyst 0,5 mg per dose, se atropin. Atropin er en bro til Fab eller pacing og skal ikke forsinke antidotbehandling. I oversikten om gul oleander angis det at atropin og β-agonister teoretisk kan øke risikoen for takyarytmier og at atropin har vært hevdet å øke dødeligheten ved takyarytmi, men studier mangler [19]. Evidensen for β-agonister som isoprenalin ved kardiale glykosider er begrenset [2]. Se bradykardi for grunnprinsipper.

Temporær pacing

Pacing er historisk brukt ved bradykardi og høy AV-blokk. Taboulet et al. analyserte 92 pasienter med digitalisforgiftning (mest digitoksin): livstruende arytmi ble ikke forebygget hos 23 prosent ved pacing mot 8 prosent ved Fab (ikke signifikant). Pacingrelaterte komplikasjoner ble sett hos 14 av 39 (36 prosent) og var dødelige hos 5 av 39 (13 prosent), mens Fab ikke ga noen alvorlige bivirkninger (0 av 28) [28]. Forfatterne konkluderte med at Fab bør gis først [17, 28]. Roberts et al. påpeker at dataene er flere tiår gamle, at en elektrode i seg selv kan utløse ventrikkelflimmer og at pacing krever kompetanse og utstyr som ofte mangler på mindre sykehus [2]. Region Stockholm angir at pacemaker settes ved indikasjon selv om antidot er gitt [7]. Vurderingen her er at Fab gis først og at pacing forbeholdes vedvarende symptomgivende blokk eller asystoli til tross for Fab. Se hvordan en pacemaker fungerer.

Ventrikkelarytmier: lidokain, magnesium, fenytoin, amiodaron

Etiketten angir at ventrikulære arytmier kan respondere på lidokain eller fenytoin [1]. Evidensen er begrenset og eldre, og flere av alternativene er uegnet ved de bradyarytmiene og ledningsforstyrrelsene som er vanlige ved digoksinforgiftning:

Tolkning: lidokain er det mest rimelige førstevalget ved ventrikkelarytmi som vedvarer til tross for Fab, mens magnesium har støtte i ett tilfelle og i svensk kunnskapsstøtte, men ikke i kontrollerte data. Antiarytmika skal ikke forsinke Fab.

Elektrokonvertering. Elektrokonvertering kan være virkningsløs ved malign ventrikkelarytmi, og ventrikkelflimmer som ikke responderer på konvertering beskrives som dødsårsak. For digitalis har man anbefalt å reservere elektrokonvertering for refraktære ventrikkelarytmier og bruke lav energi (20-100 J) [2]. Elektiv konvertering av atrieflimmer utsettes ved mistenkt digitalistoksisitet, og hvis utsettelse ikke er mulig, velges lavest mulig energinivå [1]. Se hjertestans ved intoksikasjon og elektrokonvertering og defibrillering. Fab i full dose gis ved hjertestans [6].

Ekstrakorporeal behandling

EXTRIP-gruppen gjennomgikk 77 artikler og fant bare in vitro-, dyre- og kasusmateriale (evidens svært lav). Digoksin ble vurdert som noe dialyserbart, men gruppen anbefalte mot ekstrakorporeal behandling når Fab er tilgjengelig (1D) og foreslo mot den når Fab mangler (2D). Den er heller ikke indisert for å fjerne Fab-digoksin-komplekset [11]. Etiketten angir at digoksin ikke fjernes effektivt av dialyse på grunn av stort ekstravasalt distribusjonsvolum [1]. Kanji og MacLean lister dialysepasienter og plasmaferese for bundne komplekser som gjenstående kontroverser [31].

Doser i oversikt

Særlige situasjoner

Andre kardiale glykosider

Kardiale glykosider forekommer i planter og dyr og deles inn i kardenolider (femleddet laktonring) og bufadienolider (seksleddet). Eksempler er revebjelle (digoksin, digitoksin), liljekonvall, oleander, gul oleander, Cerbera odollam, strofantus (ouabain), scilla, Kalanchoe og padden Rhinella marina [2].

Immunoassay for digoksin kryssreagerer med flere glykosider, men verdien gjenspeiler ikke toksisitet [2]. Kontakt Giftinformationscentralen.

Nedsatt nyrefunksjon og eldre

Nyrefunksjonen avgjør digoksinets halveringstid og elimineringen av Fab-komplekset. Eldre har dessuten lavere distribusjonsvolum [1]. Etter Fab trengs lengre overvåking og måling av fritt digoksin ved mistenkt residiv [4]. Nyrefunksjonen kan estimeres med Cockcroft-Gault eller CKD-EPI; se også nyresvikt hos voksne. Pasienter over 60 år har høyere risiko for død ved digoksinforgiftning, særlig ved annen sykdom, og Dijkman et al. anbefaler derfor lavere Fab-terskel [6].

Barn

Fab-indikasjonen for barn er inntak av 4 mg eller mer, eller over 0,1 mg/kg, eller kronisk konsentrasjon over 4 ng/mL (5,1 nmol/L). Små doser i mg beregnes etter etikettens Tabell 3 for barn, som angir dosen etter vekt; fortynning av et rekonstituert hetteglass til 1 mg/mL gjør små volumer mulig. Volumbelastning skal overvåkes hos barn under 20 kg ved store doser. Barn har oftere sinusbradykardi og AV-blokk [1, 4]. Atropin gis i dosen 0,02 mg/kg (minst 0,1 mg, høyst 0,5 mg) og kull i vektjustert dose. Kontakt Giftinformationscentralen.

Graviditet og amming

For Fab mangler human- og dyredata, og preparatet gis bare hvis det er klinisk nødvendig. Det er ikke kjent om det skilles ut i brystmelk [4]. Digoksinlignende immunreaktive substanser forekommer hos gravide og kan påvirke analysen [1].

Hjertestans

Ved hjertestans eller forestående hjertestans som følge av ventrikkelarytmi gis Fab i full nøytraliserende dose, siden årsaken er uklar og tiden knapp [4, 6]. Antman et al. fant 54 prosent overlevelse til utskrivning hos dem som hadde fått hjertestans [24]. Se hjertestans ved intoksikasjon.

Observasjon og prognose

Hvem kan skrives ut?

Roberts et al. vurderer risikoen som lav, og pasienten kan medisinsk friskmeldes, hvis pasienten er asymptomatisk, EKG mangler brady- eller takyarytmi, kalium er normalt og S-digoksin er under 2,3 ng/mL (3 nmol/L) [2]. Ettersom toksisitet vanligvis viser seg innen cirka 6 timer og toppen på hjertet ligger 3-6 timer etter inntak, bør slike vurderinger baseres på prøver og EKG tatt minst 6 timer etter inntaket [1, 2]. Seks timer er den laveste tiden for å vurdere symptomfrie pasienter. Hjerteeffekten topper 3-6 timer etter inntak og kan vedvare i 24 timer eller mer [1], og ifølge Roberts et al. kan alvorlig toksisitet først oppstå etter 24 timer for digoksin og opptil 5 døgn for digitoksin [2]. Ved stort inntak, nyresvikt, hjertesykdom, vedvarende symptomer eller forhøyet S-digoksin eller kalium forlenges observasjonen, ofte til 12-24 timer med gjentatt EKG, kalium og S-digoksin. For digitoksin, oleander eller store inntak med forsinket absorpsjon kreves lengre observasjon (oleander opptil 72 timer) [2]. Det finnes ingen enhetlig observasjonstid, og lokal rutine og råd fra Giftinformationscentralen avgjør. Ved tilsiktet inntak skal psykiatrisk vurdering inngå før hjemreise.

Prognose

Historisk mortalitet ved digitalisforgiftning er rapportert opptil 20 prosent, med lavere tall etter Fab [2]. I moderne serier er dødeligheten lav ved akutt forgiftning (ingen dødsfall i ATOM-6, 1,4 prosent i en serie uten tilgang til Fab) [2, 9]. I Lapostolles serie døde 7,6 prosent til tross for førstevalgsbehandling med Fab [25]. Negative prognostiske faktorer ved akutt forgiftning er høy alder, hjertesykdom, mannlig kjønn, høygradig AV-blokk og hyperkalemi [17]. Ved kronisk forgiftning styres utfallet av komorbiditet, og kalium over 5,0 mmol/L var assosiert med død [18].

Omstridte punkter og kunnskapshull

Kilder

1. Covis Pharma. LANOXIN (digoxin) injection. Prescribing information (FDA), reviderad 06/2024.
2. Roberts DM, Gallapatthy G, Dunuwille A et al. Pharmacological treatment of cardiac glycoside poisoning. Br J Clin Pharmacol 2016. PMID: 26505271
3. Graafsma J, Cimic N, Dijkman M et al. Digoxin toxicity with therapeutic serum digoxin concentrations. Toxicol Rep 2025. PMID: 40687894
4. BTG International. DIGIFAB (digoxin immune fab, ovine). Prescribing information (FDA), reviderad 06/2017.
5. Hoegberg LCG, Gosselin S, Buckley NA et al. Recommendations from the Clinical Toxicology Recommendations Collaborative on the administration of activated charcoal in acute oral overdose. Clin Toxicol 2026. PMID: 41906697
6. Dijkman MA, Gresnigt FMJ, de Lange DW. Digoxin-specific antibodies: a novel dosing strategy. Neth Heart J 2024. PMID: 37861975
7. Region Stockholm. Akut internmedicin, behandlingshandbok: Förgiftningar, speciell del, preparatgenomgång, digoxin. Kunskapsstöd för vårdgivare. Läst 2026-10-29.
8. Chan BS, Buckley NA. Digoxin-specific antibody fragments in the treatment of digoxin toxicity. Clin Toxicol 2014. PMID: 25089630
9. Chan BS, Isbister GK, Chiew A et al. Clinical experience with titrating doses of digoxin antibodies in acute digoxin poisoning (ATOM-6). Clin Toxicol 2022. PMID: 34424803
10. Levine M, Nikkanen H, Pallin DJ. The effects of intravenous calcium in patients with digoxin toxicity. J Emerg Med 2011. PMID: 19201134
11. Mowry JB, Burdmann EA, Anseeuw K et al. Extracorporeal treatment for digoxin poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP Workgroup. Clin Toxicol 2016. PMID: 26795743
12. Region Jönköpings län. Digifab (digitalisantikroppar), antidot, kronisk förgiftning samt intoxikation. Instruktion, version 6.0, gäller från 2025-11-18.
13. Hack JB, Wingate S, Zolty R et al. Expert Consensus on the Diagnosis and Management of Digoxin Toxicity. Am J Med 2025. PMID: 39265879
14. Chan BS, Isbister GK, O'Leary M et al. Efficacy and effectiveness of anti-digoxin antibodies in chronic digoxin poisonings from the DORA study (ATOM-1). Clin Toxicol 2016. PMID: 27118413
15. Ma G, Brady WJ, Pollack M et al. Electrocardiographic manifestations: digitalis toxicity. J Emerg Med 2001. PMID: 11207409
16. Rathore SS, Curtis JP, Wang Y et al. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA 2003. PMID: 12588271
17. Taboulet P, Baud FJ, Bismuth C. Clinical features and management of digitalis poisoning: rationale for immunotherapy. J Toxicol Clin Toxicol 1993. PMID: 8492338
18. Manini AF, Nelson LS, Hoffman RS. Prognostic utility of serum potassium in chronic digoxin toxicity: a case-control study. Am J Cardiovasc Drugs 2011. PMID: 21619380
19. Rajapakse S. Management of yellow oleander poisoning. Clin Toxicol 2009. PMID: 19306191
20. Chyka PA, Seger D, Krenzelok EP et al. Position paper: single-dose activated charcoal. Clin Toxicol 2005. PMID: 15822758
21. de Silva HA, Fonseka MMD, Pathmeswaran A et al. Multiple-dose activated charcoal for treatment of yellow oleander poisoning: a single-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003. PMID: 12801736
22. Eddleston M, Juszczak E, Buckley NA et al. Multiple-dose activated charcoal in acute self-poisoning: a randomised controlled trial. Lancet 2008. PMID: 18280328
23. Roberts DM, Buckley NA. Antidotes for acute cardenolide (cardiac glycoside) poisoning. Cochrane Database Syst Rev 2006. PMID: 17054261
24. Antman EM, Wenger TL, Butler VP Jr et al. Treatment of 150 cases of life-threatening digitalis intoxication with digoxin-specific Fab antibody fragments. Final report of a multicenter study. Circulation 1990. PMID: 2188752
25. Lapostolle F, Borron SW, Verdier C et al. Digoxin-specific Fab fragments as single first-line therapy in digitalis poisoning. Crit Care Med 2008. PMID: 18824911
26. Eddleston M, Rajapakse S, Rajakanthan et al. Anti-digoxin Fab fragments in cardiotoxicity induced by ingestion of yellow oleander: a randomised controlled trial. Lancet 2000. PMID: 10768435
27. Bateman DN. Digoxin-specific antibody fragments: how much and when? Toxicol Rev 2004. PMID: 15862081
28. Taboulet P, Baud FJ, Bismuth C et al. Acute digitalis intoxication: is pacing still appropriate? J Toxicol Clin Toxicol 1993. PMID: 8492339
29. Castellanos A, Ferreiro J, Pefkaros K et al. Effects of lignocaine on bidirectional tachycardia and on digitalis-induced atrial tachycardia with block. Br Heart J 1982. PMID: 7082511
30. French JH, Thomas RG, Siskind AP et al. Magnesium therapy in massive digoxin intoxication. Ann Emerg Med 1984. PMID: 6742564
31. Kanji S, MacLean RD. Cardiac glycoside toxicity: more than 200 years and counting. Crit Care Clin 2012. PMID: 22998989
32. Ramlakhan SL, Fletcher AK. It could have happened to Van Gogh: a case of fatal purple foxglove poisoning and review of the literature. Eur J Emerg Med 2007. PMID: 17968204
33. Bandara V, Weinstein SA, White J et al. A review of the natural history, toxinology, diagnosis and clinical management of Nerium oleander (common oleander) and Thevetia peruviana (yellow oleander) poisoning. Toxicon 2010. PMID: 20438743
34. Trakulsrichai S, Chumvanichaya K, Sriapha C et al. Toad poisoning: clinical characteristics and outcomes. Ther Clin Risk Manag 2020. PMID: 33363378
35. Giftinformationscentralen. Information till sjukvården och allmänheten. Läst 2026-10-29.