Overdose (intoksikasjon) med sulfonylurea og insulin: forsinket hypoglykemi og behandling

Sammendrag

Sulfonylurea, glinider og insulin har snever terapeutisk bredde. Det som truer pasienten, er hypoglykemi som kan debutere sent, bli dyp og komme tilbake over flere døgn: etter sulfonylurea er tilbakefall beskrevet inntil åtte døgn etter inntaket, og etter store insulindoser har intravenøs glukose vært nødvendig i inntil fem døgn [1, 25, 35]. Små barn kan få hypoglykemi av én enkelt tablett (5 mg glipizid, 2,5 mg glibenklamid, 250 mg klorpropamid) [1, 16].

Beslutningsregler i korte trekk:

• Barn med sulfonylureainntak, alle forsettlige inntak og alle forsettlige insulininjeksjoner vurderes på sykehus. Hjemmeobservasjon er et smalt unntak (se triagetabellen) [1, 14].
• Pasient med nedsatt bevissthet får glukose 300 mg/ml, 50 ml intravenøst, og våken pasient får karbohydrat peroralt [2, 3]. Ved sulfonylurea gis ingen profylaktisk glukoseinfusjon, siden glukose driver ny insulinfrisetting [1, 2, 13].
• Sulfonylureahypoglykemi som vedvarer eller kommer tilbake etter glukose, behandles med oktreotid 50-100 µg subkutant (barn 1-2 µg/kg) [1, 5]. Indikasjonen mangler i den svenske preparatomtalen [37]. Grunnlaget er en liten randomisert studie (40 pasienter), en frivilligstudie og serier [8, 9]. Noen fordel med infusjon framfor bolus eller subkutan injeksjon er ikke påvist [5, 12].
• Insulinoverdose behandles med glukoseinfusjon mot 5,5-11 mmol/L. Oktreotid har ingen etablert rolle [1, 4].
• Glukagon er en midlertidig bro og gis ved sulfonylurea bare når venetilgang mangler hos bevisstløs eller krampende pasient [2, 3].
• Hypokalemi forekom hos 49 prosent av publiserte insulinoverdoser og skyldes omfordeling. Kalium gis i små trinn mot gjentatte prøver [3, 4].
• Observer 12 timer etter avsluttet glukoseinfusjon og oktreotid, aldri med utskrivelse om natten. Forsettlig injeksjon av langtidsvirkende insulin krever minst 18 timer og alvorlige sulfonylureatilfeller minst 24 timer [1, 2, 3].
• Forsettlig inntak krever psykiatrisk vurdering etter medisinsk stabilisering [1].

Bakgrunn og epidemiologi

Legemidler som omfattes

Sulfonylurea (glimepirid, glibenklamid, glipizid, gliklazid, klorpropamid) stenger ATP-følsomme kaliumkanaler i betacellen og gir insulinfrisetting som ikke følger glukosenivået. Glinider (repaglinid, nateglinid) virker via samme kanal [36], og Spiller og Sawyer behandler dem sammen med sulfonylurea som hypoglykemiske midler [21]. Det finnes monografier for glimepirid og repaglinid. Sortimentet i Sverige endres, og aktuell tilgjengelighet kontrolleres i FASS. Insulin gis subkutant som korttidsvirkende (for eksempel insulin aspart), langtidsvirkende (for eksempel insulin glargin) eller blandingsinsulin. Insulin tas dårlig opp fra tarmen (biotilgjengelighet under 1 prosent), så peroralt inntak er sjelden klinisk relevant [1].

Generell bakgrunn finnes i legemiddelbehandling ved diabetes, diabeteslegemidler unntatt insulin, type 1-diabetes: insulinbehandling og type 2-diabetes: insulinbehandling.

Hvor vanlig og hvorfor

Amerikanske giftinformasjonssentraler registrerte i 2013 totalt 6 967 insulineksponeringer og 3 950 sulfonylureaeksponeringer. Nesten ni av ti var utilsiktede (henholdsvis 89,3 og 84,3 prosent), altså doseringsfeil hos voksne og utforskende inntak hos barn, og omtrent en tidel var forsettlige. Fire dødsfall ble rapportert for insulin og ingen for sulfonylurea [1]. Blant personer med diabetes ga insulin oftere hypoglykemi (7,3 prosent) enn sulfonylurea (0,8 prosent) [1].

Fordelingen er annerledes i tilfeller som er behandlet med oktreotid. I en oversikt over 80 slike tilfeller var 13 av 14 barn utforskende inntak, og blant 66 voksne og ungdommer var 42,4 prosent hypoglykemi ved forordnet behandling, 30,3 prosent selvmordsforsøk og 13,6 prosent forurensede produkter, for eksempel glibenklamid i produkter som ble solgt som anabole steroider [5]. Risikofaktorer for selvskading er kjent diabetes, psykiatrisk samsykelighet og, for insulin, arbeid i helsevesenet der preparatet er tilgjengelig. Kriminelt formål og selvadministrering for sekundær vinning (faktitiell hypoglykemi) er sjeldne [1]. Forurensede produkter bør vurderes ved uforklart tilbakevendende hypoglykemi hos pasient uten diabetes, med tidlig toksikologisk kontakt [5]. Klinisk betyr det at sulfonylurea bør vurderes ved uforklart hypoglykemi også hos pasienter uten diabetes som nekter for legemiddelinntak.

Utløsere ved terapeutisk dose

Siden 42 prosent av tilfellene i oversikten [5] gjaldt forordnet behandling, er utløsere i hverdagen like viktige som overdosen. Tabellen sammenfatter det preparatomtaler og oversikter oppgir.

Se legemiddelinteraksjoner for generelle prinsipper.

Patofysiologi

Sulfonylurea og glinider

I en frisk betacelle omsettes glukose til ATP, som stenger de ATP-følsomme kaliumkanalene (SUR1 og Kir6.2). Cellen depolariseres, kalsium strømmer inn og insulinvesiklene tømmes. Sulfonylurea stenger de samme kanalene direkte og omgår dermed glukosesensoren [1]. Ved terapeutisk dose begynner effekten etter omtrent en halv time og insulinnivået topper etter 2-3 timer, og virketiden overstiger ofte halveringstiden fordi mange sulfonylurea har aktive metabolitter og er sterkt proteinbundet [1]. Kontroller nyrefunksjonen, gjerne med Cockcroft-Gault, og les legemiddeldosering ved nyresvikt.

Det klinisk avgjørende er at glukose blir en andre stimulus. Hos en pasient med fungerende bukspyttkjertel og blokkerte kanaler kan allerede små stigninger i glukose, også innenfor normalområdet, gi kraftig insulinfrisetting [1]. En glukosebolus gir derfor en kort normalisering som følges av ny hypoglykemi.

flowchart TD
A["Sulfonylurea i blodet<br>stenger K-ATP-kanaler"] --> B["Insulinfrisetting<br>uavhengig av glukose"]
B --> C["Hypoglykemi"]
C --> D["Glukosebolus iv"]
D --> E["Glukose stimulerer<br>mer insulinfrisetting"]
E --> F["Kort normalisert glukose<br>deretter ny hypoglykemi"]
F --> C
G["Oktreotid"] -->|Reduserer kalsiuminnstrømningen| B

Figur: Sirkelen glukose, insulinfrisetting og tilbakevendende hypoglykemi ved sulfonylureaintoksikasjon, og angrepspunktet for oktreotid. Oktreotid binder seg til somatostatinreseptor 2 på betacellen og hemmer kalsiuminnstrømningen nedstrøms for sulfonylureas angrep [1, 5].

Insulin

Insulin øker glukoseopptaket i muskel og fett og hemmer leverens glukoseproduksjon. Hvor raskt det tas opp fra underhuden, avgjør debut og varighet, og opptaket påvirkes av injeksjonsstedet og av mengden [1]. En stor engangsinjeksjon kan danne et depot med forlenget absorpsjon, mens flere små injeksjoner tas opp raskere. Hypoglykemien kan komme etter 1-2 timer, men også la vente på seg over 18 timer etter glargin, og effekten har vart fra noen døgn til en uke [1, 4]. Lengre varighet har blitt koblet til høyere dose, men ikke til insulintype, noe som tyder på at også korttidsvirkende insulin får endret kinetikk fra et stort depot [1].

I et enkeltstående tilfelle med 1 350 E glargin 300 E/ml og 600 E aspart ble det sett flere topper i insulinnivået, noe forfatterne tolket som forlenget hypoglykemi med konsentrert insulin [26]. Insulin driver også kalium, fosfat og magnesium inn i cellene, så hypokalemi, hypofosfatemi og hypomagnesemi hører med til bildet [1, 27].

Klinisk bilde

Symptomer og forløp

Nevroglykopene symptomer er svimmelhet, svakhet, hodepine, forvirring, søvnighet, koma og kramper. Autonome symptomer er skjelving, hjertebank, svetting og kvalme [1]. Arytmier og akutt koronarsyndrom er beskrevet og henger sammen med elektrolyttforstyrrelser, katekolaminfrisetting og samsykelighet [1]. Ved akutt nevrologisk bilde måles glukose først, se nedsatt bevissthet og krampeanfall.

Pasienter med høy basalglukose kan få symptomer allerede ved normale verdier, og langvarig diabetes kan gi få symptomer på grunn av svekket motregulerende respons [1]. Ved insulinoverdose er personer uten diabetes særlig utsatt. I en serie med forsettlige overdoser var de over tre ganger så tilbøyelige til å ha glukose under 2,8 mmol/L ved ankomst (P = 0,032) og omtrent fire ganger så tilbøyelige til å få tilbakefall under behandlingen (P = 0,035) [1]. Ett eller flere injeksjonssteder kan være synlige [1].

Tid til hypoglykemi

En normal glukose 6 timer etter inntaket utelukker derfor ikke senere hypoglykemi, særlig etter mat eller infusjon. Forsinket debut ble nesten alltid sett når barnet sov [1]. Kramper hos barn ble bare sett ved uoppdaget inntak, og alle fem barna med kramper hadde dem før sykehuskontakt [13].

Komplikasjoner

I den systematiske oversikten over 45 publiserte insulinoverdoser (median 900 E, variasjonsbredde 26-4 800) ble 44 innlagt, en tredjedel på intensivavdeling, med mediantid på sykehus 94 timer (12-721). Intravenøs glukose var førstevalgsbehandling hos 95 prosent [4]. Komplikasjonene fordelte seg slik:

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Komplikasjoner ved 45 publiserte insulinoverdoser (Johansen 2018).",
  "width": "container",
  "height": 220,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"komplikation": "Forbigående cerebral påvirkning", "procent": 73},
      {"komplikation": "Hypokalemi", "procent": 49},
      {"komplikation": "Annen elektrolyttforstyrrelse", "procent": 42},
      {"komplikation": "Hjertepåvirkning inkludert arytmi", "procent": 9},
      {"komplikation": "Leverpåvirkning", "procent": 7}
    ]
  },
  "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3, "color": "#b0442c"},
  "encoding": {
    "y": {"field": "komplikation", "type": "nominal", "sort": ["Forbigående cerebral påvirkning", "Hypokalemi", "Annen elektrolyttforstyrrelse", "Hjertepåvirkning inkludert arytmi", "Leverpåvirkning"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 240}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 100]}, "title": "Andel av tilfellene (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 5, "grid": false}},
    "tooltip": [
      {"field": "komplikation", "type": "nominal", "title": "Komplikasjon"},
      {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Andel (%)"}
    ]
  }
}

Varig skade var ett tilfelle av hypoglykemisk encefalopati, og ett dødsfall forekom [4]. Kasuistikker overrepresenterer uvanlige forløp, så tallene angir variasjonsbredde og ikke risiko. Hos barn har alvorlig sulfonylureahypoglykemi gitt hjerneødem og kramper, og et 17 måneder gammelt barn med glipizid kom seg nesten helt på oktreotidinfusjon og glukose i lite volum [17, 5]. Blant 80 oktreotidbehandlede tilfeller var det ett dødsfall (60 klorpropamidtabletter, vegetativ tilstand, behandlingen ble trukket tilbake på dag 5) og én varig nevrologisk skade [5].

Utredning og diagnostikk

Første vurdering

Håndteringen følger innledende håndtering ved akutt forgiftning: ABCDE, kapillær glukose umiddelbart, venetilgang, EKG og blodprøver. Spør om preparat, dose, tidspunkt, hensikt, andre substanser og alkohol, og se etter injeksjonssteder ved mistenkt insulin. Se også toksikologiske prinsipper ved overdosering og vanlige toksidromer.

I toksikologisk litteratur defineres hypoglykemi ofte som glukose under 3,3 mmol/L, og høyere verdier med typiske symptomer regnes også med [1]. I diabetesomsorgen er glukose under 3,0 mmol/L (54 mg/dL) klinisk betydelig hypoglykemi, 3,9 mmol/L eller lavere er varselverdi for å starte behandling, og alvorlig hypoglykemi innebærer kognitiv påvirkning som krever hjelp fra en annen person [23].

Prøver

Sulfonylurea kan påvises i blod eller urin, men analysen er sjelden tilgjengelig i akuttfasen, og behandlingen må ikke vente på svar [1].

Tolking av insulin og C-peptid

Kombinasjonen hypoglykemi, høyt insulin og lavt C-peptid anses som patognomonisk for eksogent insulin [1]. Analysen fanger imidlertid ikke alltid opp analoger: hos et barn var tilført langtidsvirkende insulin ikke påvisbart i en eldre immunoassay [30]. En lav eller normal insulinverdi utelukker derfor ikke injeksjon, og laboratoriet bør spørres om metodens kryssreaktivitet. Under sykehusopphold kan C-peptid dessuten vise når tilført insulin har klinget av, siden det stiger når endogen produksjon gjenopptas [1].

Differensialdiagnoser

Ved uforklart hypoglykemi hos en person med tilgang til antidiabetika vurderes legemidler, kritisk sykdom, hormonmangel (for eksempel binyrebarksvikt), svulster som ikke utgår fra betaceller og endogen hyperinsulinisme [22]. Hypoglykemi inngår også ved overdose av betablokkere, klorokin og hydroksyklorokin og salisylater. Se akutt leversvikt ved leverpåvirkning.

Risikovurdering og triage

Temple et al. redegjør for en giftinformasjonssentral i Oregon over 19 år (2002-2020). Av 135 barn som opprinnelig ble håndtert hjemme, hadde 115 (85,3 prosent) inntatt høyst én tablett, og 125 av de 135 (92,6 prosent) klarte seg uten sykehus. De 10 som ble henvist, hadde symptomer, glukose under 3,3 mmol/L på hjemmemåler, svingende glukose eller bekymrede foreldre. Fem fikk ukomplisert symptomfri hypoglykemi, to fikk oktreotid og ingen fikk kramper eller koma [14]. Studien gjelder andre generasjons sulfonylurea og amerikansk praksis, og hjemmeobservasjon inngår ikke i noen svensk retningslinje som har kunnet verifiseres. Giftinformationscentralen (det svenske giftinformasjonssenteret) kan nås døgnet rundt på 010-456 67 00 (112 ved livstruende tilstand) [31].

Behandling

Behandlingsrekkefølge

flowchart TD
A["Mistenkt inntak av<br>sulfonylurea, glinid<br>eller insulin"] --> B["Kapillær glukose umiddelbart<br>venetilgang, prøver, EKG"]
B --> C["Glukose under 3,3 mmol/L<br>eller symptomer?"]
C -->|Ja| D["Våken: peroralt karbohydrat<br>Nedsatt bevissthet:<br>glukose iv 300 mg/ml 50 ml"]
C -->|Nei| E["Sulfonylurea: ingen<br>profylaktisk<br>glukoseinfusjon<br>Insulin: hyppige kontroller,<br>infusjon ved hypoglykemi"]
D --> F["Hvilket legemiddel?"]
E --> F
F -->|Sulfonylurea eller glinid| G["Hypoglykemi vedvarer<br>eller kommer tilbake<br>etter glukose?"]
F -->|Insulin| H["Glukoseinfusjon titrert<br>mot 5,5 til 11 mmol/L<br>kalium og elektrolytter"]
G -->|Ja| I["Oktreotid 50 til 100 µg sc<br>barn 1 til 2 µg/kg<br>gjenta hver 6. til 12. time<br>svensk håndbok:<br>hver 8. time"]
G -->|Nei| J["Fortsatt hyppige<br>glukosekontroller<br>og observasjon"]
I --> K["Trapp ned<br>glukoseinfusjon<br>behold glukosekontroller"]
H --> L["Stor eller langtidsvirkende dose:<br>vurder intensivbehandling<br>og eksisjon av depot"]
J --> M["Observasjon 12 timer<br>etter avsluttet behandling<br>aldri utskrivelse om natten"]
K --> M
L --> M
M --> N["Psykiatrisk vurdering<br>ved forsettlig inntak"]

Figur: Håndtering av sulfonylurea- og insulinintoksikasjon. Oktreotid gis ved sulfonylurea og ikke ved insulin. Observasjonstiden regnes fra avsluttet glukoseinfusjon og oktreotid. Intervallet for oktreotid er 6-12 timer ifølge internasjonal litteratur [1] og 8 timer ifølge svensk håndbok [2]. Sammenfatningen av observasjonstider finnes i avsnittet Observasjonstid og utskrivelse [1, 2, 3].

Doseringstabell

Kolonnen Grunnlag angir hva raden bygger på. Rader som bare bygger på den amerikanske oversikten [1], er markert med "bare [1]". E = internasjonale enheter.

Glukose

Forskjellen mellom legemiddelgruppene avgjør strategien. Ved insulinoverdose foreligger et overskudd av tilført insulin, og det eneste som hjelper, er å tilføre glukose til insulinet har virket ferdig. Doseringsbehovet er vanskelig å forutse: i 25 tilfeller var det behov for 184-1 056 g, insulindosen korrelerte med infusjonens varighet, men ikke med total glukosemengde, og enkelte grupper har styrt infusjonen med plasmainsulin [1, 4].

Ved sulfonylurea er glukose i stedet en del av problemet. Hver bolus gir en kort oppvåkningsfase, glukosen stimulerer en betacelle som allerede er sensibilisert, og hypoglykemien kommer tilbake (figuren over) [1, 18]. Fortynnede løsninger gir dessuten få gram per time: 100 ml/t av 10 prosent gir bare 10 g/t [1]. Høy konsentrasjon gir hyperglykemi, flebitt og hos barn hyperosmolær belastning [1]. Oktreotid bør derfor erstatte gjentatte boluser som hovedbehandling, og glukoseinfusjonen trappes ned når det er satt inn [1]. Den svenske håndboken gir samme budskap: ikke gi glukoseinfusjon rutinemessig, men la pasienten spise, men ved nedsatt bevissthet en bolus etterfulgt av infusjon med 100 mg/ml [2].

Profylaktisk glukose. Forsinket hypoglykemi er godt beskrevet etter profylakse, og når infusjonen avsluttes, kan hypoglykemi oppstå hos pasienter som ikke klarer å holde glukosenivået selv [1]. I California-serien flyttet både mat og intravenøs glukose debuten hos barn fra 2,0 til 5,7-8,9 timer, i enkelte tilfeller til 18 timer [13]. Observasjonstiden må derfor tilpasses. Å la barn spise er likevel rimelig, siden faste lengre enn 3 timer er upraktisk [1].

Hyperglykemi. Forbigående glukose over 10 mmol/L etter for rikelig tilførsel stimulerer insulinfrisetting og øker risikoen for tilbakefall [1]. Målet er stabil normoglykemi, ikke høyest mulig verdi [1].

Oktreotid ved sulfonylurea

Oktreotid er en syntetisk somatostatinanalog som binder seg til somatostatinreseptor 2 på betacellen, reduserer kalsiuminnstrømningen og hemmer dermed insulinfrisettingen på et nivå etter sulfonylureas angrep [1, 5, 7]. Bruken er off-label. Indikasjonen sulfonylureahypoglykemi finnes ikke i den svenske preparatomtalen for Sandostatin [37] og er ikke godkjent av FDA [5]. Praksisen bygger på toksikologisk erfaring. Monografien oktreotid redegjør for formelle indikasjoner, kontraindikasjoner og interaksjoner.

Evidens

Den eneste randomiserte studien er liten, ga en engangsdose og inkluderte pasienter som sto på sulfonylurea i terapeutisk dose [8]. Resten er kasuistikkserier, en frivilligstudie og gjennomganger av kasuistikker, og store forsettlige overdoser mangler sammenligning mot bare glukose. Likevel er oktreotid etablert: Dougherty og Klein-Schwartz vurderer evidensen som tilstrekkelig til å anbefale det sammen med glukose [6], mens Lheureux et al. understreker behovet for større kontrollerte studier [18]. Oktreotid erstatter ikke glukose, og pasienten skal først få glukose til hypoglykemien er korrigert [1].

Tidspunkt, dose og vei

Tidspunktet er omstridt. Mange går inn for oktreotid først etter tilbakefall, mens Klein-Schwartz et al. går inn for det allerede etter den første hypoglykemien, siden hver ny bolus risikerer å sette i gang sirkelen igjen [1]. Pasienter som ble behandlet tidlig, fikk tre til fire doser, de som kom sent, én til to, noe som kan gjenspeile minkende risiko når legemidlet er metabolisert [1].

Dosen er ikke standardisert: 41 regimer fantes i 80 tilfeller. Subkutant 50-100 µg hver 6.-8. time var vanligst hos voksne og 1 µg/kg iv hos barn [5]. Median behandlingstid var 12 timer, og én enkelt dose var nok for 27,3 prosent av de voksne. Forsettlige inntak krevde høyere totaldose og lengre behandling enn utilsiktede (median 200 mot 100 µg; 16 mot 8 timer) [5]. Startdose over 50 µg hang sammen med at én dose var nok, noe som antyder at 50 µg av og til er for lavt [5]. I svensk praksis oppgir Akut internmedicin 50 µg iv hver 8. time ved langvarig eller tilbakevendende hypoglykemi [2].

Infusjon har ikke vist noen fordel. Gupta et al. fant flere hypoglykemier etter oktreotid i infusjonsgruppen, men gruppen besto av bare fire pasienter og fikk den største totaldosen og mest glukose [12]. Valget av infusjon avhenger sannsynligvis av hvor alvorlig tilfellet er, og designet kan ikke justere for det (tolkning). Ryan et al. fant i en større kasuistikksamling ingen forskjeller i glukosekontroll mellom infusjon og intermitterende dosering, men høyere totaldose med infusjon [5]. Konklusjonen blir at infusjon mangler påvist fordel, ikke at den er dårligere. Et unntak er barn med alvorlig hypoglykemi og cerebralt ødem, der infusjon pluss konsentrert glukose i lite volum ble brukt for å styre både glukose og væskebalanse [17]. Ved svikt i perifer sirkulasjon taler teoretiske grunner for intravenøs vei [5].

Bivirkninger og forsiktighet

Oktreotid gir smerte på injeksjonsstedet, kvalme, magesmerter, luftplager, diaré, hyperglykemi og bradykardi [1, 37]. Av 80 tilfeller ga tre en bivirkning: utslett hos et barn, bradykardi og pustebesvær etter 100 µg iv hos en kvinne, og hyperkalemi hos en dialyseavhengig pasient etter tredje dose [5]. Glatstein et al. rapporterte hypertensjon og apné hos et barn 30 minutter etter iv oktreotid (årsakssammenheng uklar) og alvorlig hyperkalemi hos en voksen med kronisk nyresvikt som ble behandlet med atenolol [7]. Preparatomtalen advarer mot atrioventrikulær blokk, inkludert komplett blokk, ved kontinuerlig infusjon av 100 µg/t og ved bolus etterfulgt av 50 µg/t, og oppgir at 50 µg/t ikke skal overskrides og at høye intravenøse doser krever hjerteovervåking [37]. Gi derfor intravenøse doser langsomt med EKG- og hjertefrekvensovervåking, og følg kalium ved nyresvikt og betablokade. Se også antidoter og deres virkningsmekanismer.

Glukagon

Glukagon hever glukose gjennom glykogenolyse og glukoneogenese og kan gis intramuskulært, for eksempel prehospitalt. Effekten er kortvarig, glukagon driver samtidig insulinfrisetting og fungerer ikke når glykogendepotene er tomme [1, 19]. Lheureux et al. beskriver glukagon og glukose som behandlinger som forverrer insulinfrisettingen og derfor bare gir midlertidig nytte [18]. Den svenske håndboken skiller mellom legemidlene. Ved sulfonylurea gis glukagon 1-2 mg im bare hvis det er vanskelig å få venetilgang og pasienten er bevisstløs eller krampende [2]. Ved insulinoverdose kan det gis også når glukose gir dårlig effekt eller venetilgang mangler [3], men effekten avhenger av leverglykogen og er kortvarig. Tolkning: glukagon er en bro til intravenøs glukose og ikke behandling av selve intoksikasjonen.

Diazoksid

Diazoksid åpner ATP-følsomme kaliumkanaler. I frivilligstudien ga det samme glukosebehov som bare glukose og raskt tilbakefall etter avsluttet behandling, mens oktreotid reduserte glukosebehovet [9]. Moore et al. fraråder diazoksid [19], mens Spiller beskriver det som mulig alternativ når oktreotid mangler [20].

Insulinoverdose

Målet er P-glukose 5,5-11 mmol/L under insulineffekten [1]. Akut internmedicin oppgir glukose 300 mg/ml, 50 ml iv, gjentatt, ved massiv overdose kontinuerlig infusjon (doser i tabellen) og peroralt karbohydrat så snart pasienten er våken for å gjenopprette leverglykogen. P-glukose og P-kalium kontrolleres hyppig i begynnelsen og deretter hver time første døgn, lengre ved subkutant langtidsvirkende insulin [3]. Se hypoglykemi: huskeliste og hypoglykemi, ketoacidose og hyperosmolært syndrom for innledende akuttbehandling.

Store doser. Sammenhengen mellom dose og alvorlighet er svak: dødsfall har forekommet etter 400 E, mens 3 300 E ikke ga effekt i et annet tilfelle [1]. Dosen må derfor ikke brukes til å avfeie risiko. En 45 år gammel mann som tok 3 600 E glargin hadde ankomstglukose cirka 1,1 mmol/L og kalium 2,8 mmol/L, trengte intravenøs glukose i 120 timer og forlot sykehuset på dag 6 uten men [25]. En kvinne uten diabetes som kom 15 timer etter injeksjon av glargin og aspart, trengte 40 timers glukoseinfusjon [27], og et tredje tilfelle tyder på at infusjon kan være nødvendig lengre enn farmakokinetikken forutsier [28]. Se insulinbehandling på sengepost.

Tiltak utover glukose. Oversikten over publiserte tilfeller nevner glukagon, oktreotid (iv eller im), kirurgisk eksisjon, hydrokortison iv og komplekse karbohydrater peroralt som rapportert gunstige tillegg [4]. Det er kasuistikker uten sammenligningsgruppe. Eksisjon kan vurderes ved store doser langtidsvirkende insulin når en kul kan kjennes i underhuden [3]. Oktreotid hemmer bare endogent insulin og er ikke logisk behandling av tilført insulin. Hos pasienter med fungerende bukspyttkjertel driver imidlertid glukoseinfusjonen selv endogen insulinfrisetting, noe som kan forklare kasuistikker der oktreotid synes å ha hjulpet [4].

Avgjøre når insulinet har klinget av. Ved insulinbehandlet diabetes stiger glukose tydelig når toksisiteten avtar. Hos pasient uten diabetes skjuler glukoseinfusjonens endogene insulinfrisetting at normal metabolisme er tilbake, og C-peptid kan hjelpe [1].

Kalium, magnesium og fosfat

Hypokalemi var den vanligste elektrolyttforstyrrelsen ved insulinoverdoser (49 prosent), og andre elektrolyttforstyrrelser forekom hos 42 prosent [4]. Forstyrrelsen er en intracellulær forskyvning og ikke en kaliummangel, og erstatningen skal derfor doseres mot gjentatte prøver og unngå å fylle opp et beregnet underskudd [1, 3]. Særlig forsiktighet gjelder ved nyresvikt, siden hyperkalemi kan oppstå når insulineffekten klinger av etter kaliumerstatning. Risikoen følger av mekanismen, men er ikke kvantifisert i de gjennomgåtte kildene. Magnesiummangel gjør at kaliumnivået ikke stiger til tross for tilførsel (monografien kaliumklorid), og hypofosfatemi hører med til insulinets effekter [1, 27]. Doser finnes i doseringstabellen. Se hypokalemi, kaliumhomeostase og monografien kaliumklorid.

Tarmtømming og aktivt kull

Ved sulfonylurea gis aktivt kull innen 2 timer etter inntak av tablett med umiddelbar frisetting, og senere ved depotpreparater [1, 2]. Ventrikkelskylling nevnes i håndboken ved større tablettinntak innen 2 timer [2], men bør veies mot risikoene, se aktivt kull og ventrikkelskylling. Ved stor mengde framholder preparatomtalen for glimepirid at ventrikkelskylling innen én time kan kombineres med kull [35]. Ingen dekontaminering er meningsfull for subkutant insulin.

Sekundære tiltak

• Alvorlig bevissthetspåvirkning som ikke responderer på glukose, kan kreve intubasjon og ventilasjon, og akutt lungeskade kan bidra til respirasjonssvikt [1].
• Kramper. Glukose er første behandling av hypoglykemiutløste kramper, med benzodiazepiner som supplement [1].
• Underernæring og alkohol. Tiamin er lavrisiko og muligens gunstig hos alkoholpåvirkede pasienter. I en amerikansk veteranstudie med 120 sykehusopphold hos 114 pasienter som fikk glukose før tiamin, ble det ikke sett noe tilfelle av Wernickes encefalopati, og forfatterne mener at behandlingen av hypoglykemi ikke skal forsinkes av tiamin [29].
• Hjertestans ved intoksikasjon: se hjertestans ved intoksikasjon.

Observasjonstid og utskrivelse

Kildene gir ulike svar avhengig av populasjon, preparat og utløser. Øvrige avsnitt henviser hit.

Siden forsinket debut nesten alltid inntraff mens barnet sov [1], gjelder regelen at observasjonen aldri skal avsluttes slik at utskrivelsen havner om natten.

Glukosemål og varselverdier

Overvåking av glukose

Glukosekontroller hver time i begynnelsen og deretter med 2-6 timers intervall på sykehus er den vanlige anbefalingen [1]. For våkne, symptomfrie barn er det foreslått en første måling 3-6 timer etter inntaket og deretter hver 2.-3. time under søvn, for å unngå mange smertefulle stikk, mens barn med symptomer måles umiddelbart og grenseverdier måles på nytt etter en time [1]. Kontinuerlig glukosemåling er ikke evaluert her. Se CGM hos voksne med diabetes for generelle egenskaper.

Spesielle situasjoner

Barn

Én eller to tabletter kan være nok hos små barn [1, 15]. Doser finnes i doseringstabellen og tider i observasjonstabellen.

• Glukose: forsiktig dosering, lavere konsentrasjon enn 250 mg/ml og kontroll etter hver dose, siden overdosering gir hyperglykemi som driver ny insulinfrisetting [1, 35].
• Oktreotid: av 121 barn under 6 år i en serie fra giftinformasjonssentral trengte 73 prosent bare én dose, antall hypoglykemier falt fra median 2 til 0 og ingen bivirkninger ble dokumentert [11]. I et lite materiale fra Toronto fikk to småbarn oktreotid uten tilbakefall, mens to tenåringer med selvmordsforsøk fikk tilbakefall og økende glukosebehov med bare glukoseinfusjon [34].
• Mat og natt: gi barnet mat, og la observasjonen strekke seg over natten [1].
• Cerebralt ødem og kramper: glukose i lite volum og høy konsentrasjon sammen med kontinuerlig oktreotidinfusjon er brukt for å begrense væskemengden [17].

Kontakt alltid Giftinformationscentralen [31].

Eldre, nyresvikt og terapeutiske doser

Sulfonylurea gir hypoglykemi også ved terapeutisk dosering, særlig hos eldre, og den kan være refraktær mot glukose [7, 18]. Glibenklamid hadde 52 prosent høyere risiko for minst én hypoglykemiepisode sammenlignet med andre insulinfrisettere og 83 prosent høyere risiko sammenlignet med andre sulfonylurea (RR 1,83; 95 % KI 1,35-2,49) i en metaanalyse av randomiserte studier [24]. Tolkning: behandle terapeutisk hypoglykemi hos eldre med sulfonylurea som en potensielt langvarig intoksikasjon, med observasjon, ingen profylaktisk glukoseinfusjon, oktreotid ved tilbakefall og kontroll av nyrefunksjon og interaksjoner (tabellen over utløsere). Se hypoglykemi hos voksne og glimepirid.

Forsettlig inntak

Alvorlige forløp er vanligere ved forsettlig inntak, noe som tilskrives høyere doser [1, 5]. Etter medisinsk stabilisering kreves selvmordsrisikovurdering. Ved mistenkt kriminelt eller faktitiellt insulin er funnet av høyt insulin med lavt C-peptid avgjørende [1], men negative resultater kan skyldes analysens følsomhet [30].

Graviditet og amming

Overdose under graviditet er ikke studert i de gjennomgåtte kildene. Hypoglykemien behandles etter de samme prinsippene, siden avvikende glukose under graviditeten henger sammen med medfødte avvik og perinatal død [35] (tolkning). For glimepirid oppgir preparatomtalen at data hos gravide er utilstrekkelige, at legemidlet ikke skal brukes under graviditet og at amming frarådes [35]. For oktreotid oppgir den svenske preparatomtalen at data omfatter færre enn 300 graviditeter uten mistenkt årsakssammenheng med misdannelser, at det som en forsiktighetsregel er å foretrekke å unngå bruk under graviditet, og at pasienten ikke skal amme under behandling [37]. Oktreotid gis ved sulfonylureahypoglykemi under graviditet derfor etter avveining mot risikoen ved fortsatt hypoglykemi. Se type 1- og type 2-diabetes under graviditet. Opplysninger om glukagon hentes fra monografien glukagon og FASS.

Prognose og oppfølging

Utfallet er generelt godt når euglykemi gjenopprettes tidlig med glukose og oktreotid [21]. Uten rask behandling har varig hjerneskade eller død forekommet [4, 5]. Etter bedring:

• Vurder om sulfonylurea fortsatt er egnet hos pasienter med diabetes [24].
• Kontroller P-kalium og elektrolytter før utskrivelse [1, 4].
• Ordne psykiatrisk oppfølging ved forsettlig inntak.
• Informer foresatte om oppbevaring av legemidler etter inntak hos barn.

Omstridte punkter og kunnskapshull

Grunnlaget består hovedsakelig av kasuistikker, serier og sammenstillinger. Noen randomisert studie av insulinoverdose er ikke identifisert i de gjennomgåtte kildene.

Tilgjengelighet i Sverige

• Giftinformationscentralen (det svenske giftinformasjonssenteret) kan nås døgnet rundt på 010-456 67 00, og 112 brukes ved livstruende tilstand [31].
• Glukose 300 mg/ml, 50 ml iv oppgis som bolus i Akut internmedicin [2, 3]. Løsningen 200 mg/ml krever sentral vene [3]. Se monografiene glukose og glukagon.
• Oktreotid gis som injeksjonsvæske. Indikasjonen sulfonylureahypoglykemi finnes ikke i den svenske preparatomtalen for Sandostatin, så bruken er off-label [37]. Styrker, pakninger og refusjonsstatus finnes i monografien oktreotid og i FASS. Depotberedninger kan ikke stoppes og skal ikke brukes ved akutt hypoglykemi. Amerikanske retningslinjer anbefaler at oktreotid finnes innen 60 minutter på alle akuttmottak [5], mens tilsvarende svensk anbefaling ikke har kunnet verifiseres. Kontroller lager på eget sykehus og sykehusapoteket.
• Sulfonylurea og insulin: sortiment og subsidiering endres ofte. Kontroller aktuell status hos Läkemedelsverket, TLV og i FASS. Se glimepirid, insulin aspart og insulin glargin.

Kilder

1. Klein-Schwartz W, Stassinos GL, Isbister GK. Treatment of sulfonylurea and insulin overdose. Br J Clin Pharmacol 2016. PMID: 26551662
2. Redaktionen för Akut internmedicin. Förgiftningar, speciell del: Perorala antidiabetesmedel. Akut internmedicin, behandlingshandbok. Kunskapsstöd för vårdgivare, Region Stockholm. Publicerad december 2024.
3. Redaktionen för Akut internmedicin. Förgiftningar, speciell del: Insulin. Akut internmedicin, behandlingshandbok. Kunskapsstöd för vårdgivare, Region Stockholm. Publicerad december 2024.
4. Johansen NJ, Christensen MB. A systematic review on insulin overdose cases: clinical course, complications and treatment options. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2018. PMID: 29316226
5. Ryan E, Rushton W. Variations in octreotide dosing in published reports of sulfonylurea toxicity: a systematic review, 1988-present. J Med Toxicol 2025. PMID: 39821850
6. Dougherty PP, Klein-Schwartz W. Octreotide's role in the management of sulfonylurea-induced hypoglycemia. J Med Toxicol 2010. PMID: 20352540
7. Glatstein M, Scolnik D, Bentur Y. Octreotide for the treatment of sulfonylurea poisoning. Clin Toxicol (Phila) 2012. PMID: 23046209
8. Fasano CJ, O'Malley G, Dominici P et al. Comparison of octreotide and standard therapy versus standard therapy alone for the treatment of sulfonylurea-induced hypoglycemia. Ann Emerg Med 2008. PMID: 17764782
9. Boyle PJ, Justice K, Krentz AJ et al. Octreotide reverses hyperinsulinemia and prevents hypoglycemia induced by sulfonylurea overdoses. J Clin Endocrinol Metab 1993. PMID: 8445035
10. McLaughlin SA, Crandall CS, McKinney PE. Octreotide: an antidote for sulfonylurea-induced hypoglycemia. Ann Emerg Med 2000. PMID: 10918104
11. Dougherty PP, Lee SC, Lung D, Klein-Schwartz W. Evaluation of the use and safety of octreotide as antidotal therapy for sulfonylurea overdose in children. Pediatr Emerg Care 2013. PMID: 23426239
12. Gupta M, Kuai D, McElroy N et al. Octreotide administration methods in sulfonylurea poisoning: a retrospective chart review. J Med Toxicol 2026. PMID: 42687079
13. Lung DD, Olson KR. Hypoglycemia in pediatric sulfonylurea poisoning: an 8-year poison center retrospective study. Pediatrics 2011. PMID: 21606145
14. Temple C, Hoang R, Kusin S. Home management of pediatric sulfonylurea ingestions. Clin Toxicol (Phila) 2022. PMID: 36282178
15. Little GL, Boniface KS. Are one or two dangerous? Sulfonylurea exposure in toddlers. J Emerg Med 2005. PMID: 15769574
16. Szlatenyi CS, Capes KF, Wang RY. Delayed hypoglycemia in a child after ingestion of a single glipizide tablet. Ann Emerg Med 1998. PMID: 9624321
17. Llamado R, Czaja A, Stence N et al. Continuous octreotide infusion for sulfonylurea-induced hypoglycemia in a toddler. J Emerg Med 2013. PMID: 23827165
18. Lheureux PE, Zahir S, Penaloza A, Gris M. Bench-to-bedside review: antidotal treatment of sulfonylurea-induced hypoglycaemia with octreotide. Crit Care 2005. PMID: 16356235
19. Moore DF, Wood DF, Volans GN. Features, prevention and management of acute overdose due to antidiabetic drugs. Drug Saf 1993. PMID: 8240727
20. Spiller HA. Management of sulfonylurea ingestions. Pediatr Emerg Care 1999. PMID: 10389964
21. Spiller HA, Sawyer TS. Toxicology of oral antidiabetic medications. Am J Health Syst Pharm 2006. PMID: 16675650
22. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2009. PMID: 19088155
23. International Hypoglycaemia Study Group. Glucose concentrations of less than 3.0 mmol/l (54 mg/dl) should be reported in clinical trials: a joint position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2017. PMID: 27872948
24. Gangji AS, Cukierman T, Gerstein HC et al. A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin. Diabetes Care 2007. PMID: 17259518
25. Karatas F, Sahin S, Karatas HG et al. The highest (3600 IU) reported overdose of insulin glargine ever and management. Indian J Crit Care Med 2015. PMID: 26813353
26. Tsunashima H, Takada H, Shiojima H et al. High-concentration insulin glargine overdose: polyphasic patterns of blood insulin levels. Cureus 2024. PMID: 38371090
27. Tofade TS, Liles EA. Intentional overdose with insulin glargine and insulin aspart. Pharmacotherapy 2004. PMID: 15628838
28. Doğan FS, Onur OE, Altınok AD, Göneysel O. Insulin glargine overdose. J Pharmacol Pharmacother 2012. PMID: 23326108
29. Jasti J, Sherman K, Gummin D, Farkas A. Prevalence of Wernicke's encephalopathy when receiving dextrose before thiamine: a national study of veterans. Acad Emerg Med 2025. PMID: 40873301
30. Arabi H, Babiker A, Awadalla AM et al. Factitious hypoglycemia in an infant with undetectable exogenous insulin by a commercial insulin immunoassay: a diagnostic pitfall. Cureus 2023. PMID: 36733550
31. Giftinformationscentralen. Kontakt och rådgivning vid akut förgiftning. Telefonnummer och öppettider. Läst 2026-10-29.
32. Hassan Z, Wright J. Use of octreotide acetate to prevent rebound hypoglycaemia in sulfonylurea overdose. Emerg Med J 2007. PMID: 17652687
33. Gul M, Cander B, Girisgin S et al. The effectiveness of various doses of octreotide for sulfonylurea-induced hypoglycemia after overdose. Adv Ther 2006. PMID: 17276956
34. Glatstein M, Garcia-Bournissen F, Scolnik D, Koren G. Sulfonylurea intoxication at a tertiary care paediatric hospital. Can J Clin Pharmacol 2010. PMID: 20124602
35. Sanofi. Amaryl (glimepirid), produktresumé (EU-text, april 2023), avsnitt 4.4, 4.5, 4.6 och 4.9. Läst 2026-10-29.
36. Novo Nordisk. NovoNorm (repaglinid), produktresumé, avsnitt 4.5 och 5.1. Läst 2026-10-29.
37. Novartis. Sandostatin 50, 100 och 500 mikrogram/ml injektions-/infusionsvätska, lösning, produktresumé. Datum för översyn 2023-12-15.