Tisdale-score for QT-forlengelse

Klinisk bakgrunn

Legemiddelutløst QTc-forlengelse er vanlig blant innlagte pasienter og kan føre til torsade de pointes (TdP), en potensielt dødelig arytmi. På hjerteovervåkningsavdelinger har opptil 28 % av pasientene QTc-forlengelse allerede ved innleggelsen, og omkring en tredel av disse får deretter ytterligere QTc-forlengende legemidler [1]. Risikoen for TdP øker trinnvis med QTc-intervallet og stiger markant når QTc overstiger 500 ms [1]. Ettersom mange innlagte pasienter har flere samtidige risikofaktorer, som elektrolyttforstyrrelser, nedsatt venstre ventrikkelfunksjon og akutt kardiovaskulær sykdom, trengs en måte å kvantifisere den samlede risikoen på, slik at overvåkingsinnsatsen kan prioriteres og risikable legemidler unngås eller byttes ut. Tisdales risikoskår for QT-forlengelse ble utviklet nettopp for dette formålet: med lett tilgjengelige kliniske variabler å identifisere hvilke innlagte pasienter som har høyest risiko for å utvikle QTc-forlengelse under oppholdet, og som derfor bør få mer intensiv EKG-overvåking eller alternative legemiddelvalg [1].

Beregning av Tisdales risikoskår

Skåren er en vektet sum av ni kliniske variabler, der vektene ble basert på log-oddsratioene for hver uavhengige risikofaktor i en multivariat logistisk regresjonsmodell [1]. Poengsettingen følger prinsippet om at en log-OR ≤ 0,44 gir 1 poeng, 0,45 til 0,94 gir 2 poeng og ≥ 0,95 gir 3 poeng, med en ekstra poengsats for hvert ytterligere samtidig QTc-forlengende legemiddel.

$$\text{Tisdale} = 1 \cdot \mathbb{1}$${\text{alder}\geq 68} + 1 \cdot \mathbb{1}{\text{kvinne}} + 1 \cdot \mathbb{1}{\text{slyngediuretikum}} + 2 \cdot \mathbb{1}{K^+\leq 3{,}5} + 2 \cdot \mathbb{1}{\text{QTc}\geq 450\text{ ms}} + 2 \cdot \mathbb{1}{\text{akutt hjerteinfarkt}} + 3 \cdot \mathbb{1}{\text{sepsis}} + 3 \cdot \mathbb{1}{\text{hjertesvikt}} + 3 \cdot n_{\text{QT-legemidler}}

der $n_{\text{QT-legemidler}}$ er 0 ved ingen QTc-forlengende legemidler, 1 ved ett, og 2 ved to eller flere (noe som gir 6 poeng totalt for legemiddelvariabelen). Intervallet er 0 til 21.

Utledningskohorten besto av 900 konsekutive pasienter innlagt på hjerteovervåkningsavdelinger (to cardiac care units med 28 senger hver) ved Indiana University Health Methodist Hospital, et universitetstilknyttet tertiærsykehus i Indianapolis, USA, mellom september 2008 og mars 2009 [1]. QTc-forlengelse ble definert som QTc ≥ 500 ms eller en økning på ≥ 60 ms fra verdien ved innleggelsen. Insidensen var 30,7 % i utledningsgruppen og 30,0 % i valideringsgruppen (n = 300, innlagt april til juni 2009 på de samme avdelingene) [1].

Tolkning i praksis

Poengintervallene deler pasientene inn i lav, moderat og høy risiko etter følgende bånd, med insidensen av QTc-forlengelse i valideringskohorten [1]:

En skår på 11 eller høyere ga i valideringskohorten en sensitivitet på 0,74 og en spesifisitet på 0,77 for å forutsi QTc-forlengelse, med positiv prediktiv verdi 0,79 og negativ prediktiv verdi 0,76 [1]. Skårens viktigste styrke ligger i å identifisere pasienter med så lav risiko at særskilte tiltak ikke er nødvendige, snarere enn i å klassifisere hver enkelt individuell risiko presist.

Da skåren ble implementert som et klinisk beslutningsstøttesystem (CDSS) på de samme hjerteovervåkningsavdelingene, ble insidensen av QTc-forlengelse signifikant redusert: justert oddsratio var 0,65 (95 % KI 0,56 til 0,89, P < 0,0001) sammenlignet med før implementeringen [2]. Systemet reduserte også forskrivningen av ikke-kardiologiske QTc-forlengende legemidler som fluorokinoloner og intravenøst haloperidol (justert OR 0,79, 95 % KI 0,63 til 0,91, P = 0,03) [2].

Validering og ytelse

I utledningsstudien ble det oppnådd en c-statistikk på 0,823 i utledningskohorten, noe som tyder på god diskriminasjon [1]. Valideringskohorten (n = 300, samme avdeling) viste tilsvarende resultater med insidenser på henholdsvis 15 %, 37 % og 73 % for lav, moderat og høy risiko [1].

En ekstern validering på en medisinsk intensivavdeling i British Columbia, Canada, med 264 pasienter, viste høy sensitivitet, men lav spesifisitet: henholdsvis 97 % (95 % KI 91 til 99 %) og 16 % (95 % KI 11 til 23 %) når lav risiko ble satt opp mot moderat og høy risiko samlet [3]. Den negative likelihood ratio-verdien var 0,20 (95 % KI 0,06 til 0,65), noe som innebærer at en lav skår på en pålitelig måte utelukker risiko [3]. Den lave spesifisiteten innebærer imidlertid at mange pasienter feilaktig flagges som risikopasienter, noe som kan føre til unødvendig overvåking.

En retrospektiv studie ved 28 sykehus i det vestlige USA med 92 383 innlagte pasienter fant en sterk sammenheng mellom skår og mortalitet: justert OR for død var 4,80 (95 % KI 4,42 til 5,21) ved moderat risiko og 11,51 (95 % KI 10,23 til 12,94) ved høy risiko sammenlignet med lav risiko [4]. Liggetiden økte med 0,7 døgn per poengenhets økning (P < 0,0001) [4]. Denne studien brukte en modifisert versjon av skåren og studerte mortalitet snarere enn QTc-forlengelse som utfall, men resultatene taler for at skåren har prognostisk verdi utover det opprinnelige utfallet.

I en populasjon på 178 innlagte, ikke-intensivbehandlede covid-19-pasienter presterte skåren derimot dårlig: AUC var bare 0,60 (95 % KI 0,46 til 0,75), og ved en terskel på 7 poeng var sensitiviteten 85,7 %, men spesifisiteten bare 7,6 % [5]. Forfatterne konkluderte med at skåren ikke er anvendelig til å stratifisere ikke-kritisk syke covid-19-pasienter, noe som illustrerer at instrumentet er bundet til den populasjonen det ble utviklet i.

Begrensninger

Tisdales risikoskår ble utledet utelukkende på hjerteovervåkningsavdelinger og deres intermediærenheter ved ett enkelt tertiærsykehus [1]. Generaliserbarheten til andre typer sengeposter, særlig allmennmedisinske avdelinger og ikke-kardiologiske intensivavdelinger, er ufullstendig. Den eksterne valideringen på medisinsk intensivavdeling viste lav spesifisitet [3], og covid-19-studien fant at skåren ikke var anvendelig i en annen pasientpopulasjon [5].

Serumkalsium og magnesium inngår ikke i skåren, til tross for at disse elektrolyttene påvirker QTc. Magnesium ble ikke målt rutinemessig i utledningskohorten (bare hos omkring 38 % av pasientene) og ble derfor utelatt [2]. Pasienter med pacemakerstyrt rytme ble ekskludert fra utledningen fordi QT-intervallet ikke kan måles pålitelig ved pacede rytmer [1], og skåren gjelder derfor ikke for disse pasientene.

Skåren erstatter ikke klinisk vurdering eller seriell EKG-overvåking ved oppstart av QTc-forlengende legemidler. Den bør ses som et screeningverktøy som kan integreres i kliniske beslutningsstøttesystemer for å rette oppmerksomheten mot de pasientene der ytterligere tiltak er berettiget, ikke som eneste grunnlag for å avstå fra eller seponere bestemte legemidler.

Kilder

1. Tisdale JE, Jaynes HA, Kingery JR m.fl. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6(4):479-87. PMID: 23716032
2. Tisdale JE, Jaynes HA, Kingery JR m.fl. Effectiveness of a clinical decision support system for reducing the risk of QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2014;7(3):381-90. PMID: 24803473
3. Su K, McGloin R, Gellatly RM. Predictive validity of a QT(c) interval prolongation risk score in the intensive care unit. Pharmacotherapy. 2020;40(6):492-499. PMID: 32259316
4. Tan MS, Heise CW, Gallo T m.fl. Relationship between a risk score for QT interval prolongation and mortality across rural and urban inpatient facilities. J Electrocardiol. 2023;77:4-9. PMID: 36527915
5. Zhao W, Gandhi N, Affas S m.fl. Predicting QT interval prolongation in patients diagnosed with the 2019 novel coronavirus infection. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2021;26(5):e12853. PMID: 33963634