Legemidler som forårsaker hyperglykemi og diabetes

Sammendrag

Legemidler kan utløse diabetes, avdekke tidligere ukjent diabetes eller forverre kjent diabetes. Mekanismene er nedsatt insulinfølsomhet, nedsatt insulinsekresjon, autoimmun betacelleødeleggelse og økt glukoseproduksjon [1-4]. Randomiserte data med diabetes som utfallsmål finnes for statiner, blodtrykkssenkende legemidler, niacin og for takrolimus sammenlignet med ciklosporin. For antipsykotika, immunsjekkpunkthemmere, hivlegemidler og mange kreftlegemidler bygger risikobildet på korte studier, kohorter, preparatomtaler og farmakovigilans [1-4, 8, 14, 20].

Størrelsesorden for relativ risiko (RR) for nyoppstått diabetes sammenlignet med placebo eller kontroll: statin med lav eller moderat intensitet 1,10 og høyintensiv statin 1,36 [8], tiazid 1,20 og betablokkere 1,48 [14], niacin 1,34 [12]. Takrolimus ga insulinkrevende diabetes nesten dobbelt så ofte som ciklosporin (RR 1,86) [26]. Blant antipsykotika øker klozapin og olanzapin glukose mest [20]. Immunsjekkpunkthemmere gir sjelden (omtrent 0,4-0,9 prosent), men da en rask diabetes med insulinmangel, ofte med ketoacidose [30, 33]. Alpelisib ga hyperglykemi hos 68,6 prosent i registreringsstudiene [43].

Beslutningsregler:

• Seponer ikke nødvendig behandling (statin, antiretroviral behandling, immunsuppresjon, kreftbehandling) på grunn av lett eller moderat glukosestigning. Nytten overstiger som regel risikoen, og statinenes bidrag til diabetesrisiko er allerede regnet inn i nettoeffekten på kardiovaskulær risiko [8, 9, 10]. Ved uttalt hyperglykemi, ketoacidose eller grad 3 eller høyere gjelder preparatomtalens regler om opphold eller dosereduksjon (alpelisib, pasireotid, sjekkpunkthemmere) [35, 43, 45].
• Mål til rett tid: etter lunsj ved morgendose prednisolon [1], ved olanzapin ved oppstart, etter 12 uker og deretter årlig [22], ved alpelisib uke 1, 2, 4, 6, 8 og deretter hver måned [43].
• Ved sjekkpunkthemmere: glukose ved symptomer, insulin direkte, ingen høydosesteroid mot diabetesen, og fortsatt immunterapi er ofte mulig når stoffskiftet er stabilt [33, 35].
• Ved hypertensjon hos en person med høy diabetesrisiko velges ACE-hemmer (angiotensinkonvertasehemmer), angiotensinreseptorblokker (ARB) eller kalsiumantagonist før betablokkere og tiazid, med mindre en annen indikasjon taler imot [1, 14, 15].

Bakgrunn og avgrensning

Insulinregimer, glukokortikoiddoser og vektpåvirkning er beskrevet nærmere i steroidindusert diabetes, sekundær diabetes, diabetes etter transplantasjon og legemiddelutløst vektøkning. Glukokortikoider omtales derfor kort her, slik at sammenligningen mellom legemiddelgruppene blir fullstendig.

Tre begreper må holdes fra hverandre:

• Hyperglykemi uten diabetes: forbigående glukosestigning som forsvinner når legemidlet seponeres eller dosen reduseres.
• Legemiddelutløst diabetes: glukoseverdier som oppfyller diagnosekriteriene (HbA1c, P-glukos, oral glukosetoleransetest, OGTT) med tidsmessig sammenheng med legemidlet. Ofte er det ikke mulig å avgjøre om legemidlet har skapt sykdommen eller bare avdekket en sykdom som uansett ville ha kommet [1].
• Forverret glukosekontroll hos en person med kjent diabetes: legemidlet flytter behovet for glukosesenkende behandling uten at diagnosen endres [8].

Den reelle forekomsten er ukjent. Årsakene er få og små studier, at hyperglykemien ofte er forbigående, at legemiddelutløst diabetes ikke skiller seg klinisk fra annen diabetes, og at glukose sjelden måles systematisk [1]. Tiden fra behandlingsstart til hyperglykemi varierer fra dager (alpelisib, median 15 dager) til år [1, 43]. Beslutninger om legemidler bør derfor tas på grunnlag av randomiserte sammenligninger der slike finnes, og ellers med åpen redegjørelse for usikkerheten.

Legemidlenes risiko må veies mot pasientens egen: høyere alder, høyere BMI, prediabetes, arvelig belastning og tidligere svangerskapsdiabetes øker sårbarheten for nesten alle legemiddelgruppene nedenfor. Se genetikk og arvelighet ved type 2-diabetes og etnisitet, alder og tidlig programmering. Risikoskårer som FINDRISC gir en pekepinn om bakgrunnsrisikoen.

Mekanismer og risikostørrelse i oversikt

Relativ risiko i randomisert grunnlag

Figuren oppsummerer de relative risikoene for nyoppstått diabetes der randomiserte studier sammenligner med placebo eller kontroll, med 95 prosent konfidensintervall (KI). Søylene stammer fra ulike populasjoner, oppfølgingstider og diagnosedefinisjoner og bør leses som størrelsesorden, ikke som eksakt rangering.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 300,
  "data": {"values": [
    {"grupp": "Betablokkere", "rr": 1.48, "lo": 1.27, "hi": 1.72},
    {"grupp": "Statin, høy intensitet", "rr": 1.36, "lo": 1.25, "hi": 1.48},
    {"grupp": "Niacin", "rr": 1.34, "lo": 1.21, "hi": 1.49},
    {"grupp": "Tiazid", "rr": 1.20, "lo": 1.07, "hi": 1.35},
    {"grupp": "Statin, lav eller moderat intensitet", "rr": 1.10, "lo": 1.04, "hi": 1.16},
    {"grupp": "Kalsiumantagonister", "rr": 1.02, "lo": 0.92, "hi": 1.13},
    {"grupp": "ACE-hemmere", "rr": 0.84, "lo": 0.76, "hi": 0.93},
    {"grupp": "ARB", "rr": 0.84, "lo": 0.76, "hi": 0.92}
  ]},
  "transform": [{"calculate": "replace(format(datum.rr, '.2f'), '.', ',')", "as": "etikett"}],
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "grupp", "type": "nominal", "title": null,
      "sort": ["Betablokkere", "Statin, høy intensitet", "Niacin", "Tiazid", "Statin, lav eller moderat intensitet", "Kalsiumantagonister", "ACE-hemmere", "ARB"],
      "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 260, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}
    }
  },
  "layer": [
    {
      "data": {"values": [{"x": 1}]},
      "mark": {"type": "rule", "strokeDash": [4, 4], "color": "#7a7a85"},
      "encoding": {"x": {"field": "x", "type": "quantitative"}}
    },
    {
      "mark": {"type": "rule", "strokeWidth": 2},
      "encoding": {
        "x": {"field": "lo", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0.6, 1.9]}, "title": "Relativ risiko for nyoppstått diabetes (95 % KI)", "axis": {"values": [0.6, 0.8, 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal", "format": ".1f"}},
        "x2": {"field": "hi"},
        "color": {"condition": [{"test": "datum.hi < 1", "value": "#149e61"}, {"test": "datum.lo > 1", "value": "#b0442c"}], "value": "#7a7a85"}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 90, "opacity": 1},
      "encoding": {
        "x": {"field": "rr", "type": "quantitative"},
        "color": {"condition": [{"test": "datum.hi < 1", "value": "#149e61"}, {"test": "datum.lo > 1", "value": "#b0442c"}], "value": "#7a7a85"}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 8, "fontSize": 12, "fontWeight": "bold"},
      "encoding": {"x": {"field": "hi", "type": "quantitative"}, "text": {"field": "etikett"}}
    }
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur: Relativ risiko for nyoppstått diabetes sammenlignet med placebo eller kontroll. Statiner ifølge metaanalyse av individdata fra placebokontrollerte studier, der høy intensitet bygger på to studier [8]. Blodtrykkssenkende legemidler ifølge nettverksmetaanalyse av individdata fra 22 studier [14]. Niacin ifølge metaanalyse av 11 studier [12].

Glukokortikoider

Glukokortikoider er den vanligste legemiddelårsaken og er beskrevet nærmere i artikkelen om steroidindusert diabetes. Det som trengs for sammenligningen:

• Forekomsten blant personer uten kjent diabetes er høy: i en metaanalyse av systemisk glukokortikoidbehandling fikk 32,3 prosent hyperglykemi og 18,6 prosent vedvarende diabetes [1, 6], og blant innlagte pasienter som fikk høye doser nådde 56 prosent glukose på 11,1 mmol/L eller mer [1].
• Mønsteret er postprandialt. Glukose etter lunsj gir høyest diagnostisk sensitivitet ved intermediærvirkende preparater som prednisolon, og fastende glukose alene overser derfor mange tilfeller. Deksametason har lengre virketid og gir en lengre periode med forhøyet glukose [1].
• Risikoen øker med dose og eksponering. Intravenøs behandling ga høyere risiko enn peroral (odds ratio, OR, 2,39, 95 % KI 1,16-4,91) i en systematisk oversikt som er referert i [1].
• Også inhalerte glukokortikoider har betydning. I en kanadisk kohort med 388 584 personer med luftveissykdom økte nåværende bruk risikoen for diabetes med 34 prosent (RR 1,34, 95 % KI 1,29-1,39) og risikoen for progresjon til insulin like mye (RR 1,34, 1,17-1,53). Ved doser tilsvarende flutikason 1 000 µg per døgn eller mer var RR for diabetes 1,64 (1,52-1,76) [7].
• Evidensen for behandlingsmål og glukosesenkende strategi er svak. Den britiske retningslinjen fra Joint British Diabetes Societies (JBDS) bygger på konsensus og beste praksis, og Aberer et al. konstaterer at anbefalinger om mål og håndtering delvis mangler på grunn av utilstrekkelig grunnlag [5, 6]. Dosekvivalenter finnes i kortikosteroider: hurtigreferanse og kalkulatoren for steroidkonvertering.

Tiazider og tiazidlignende diuretika

Randomisert grunnlag. I metaanalysen av individdata fra 22 studier økte tiazider risikoen for nyoppstått type 2-diabetes sammenlignet med placebo (RR 1,20, 95 % KI 1,07-1,35) [14]. I ALLHAT steg fastende glukose mest på klortalidon (+0,47 mmol/L etter to år, mot +0,31 mmol/L på amlodipin og +0,19 mmol/L på lisinopril), og oddsratioen for å utvikle diabetes sammenlignet med klortalidon var 0,55 (0,43-0,70) for lisinopril og 0,73 (0,58-0,91) for amlodipin [16]. Etter to år hadde 7,5 prosent av klortalidongruppen, 5,6 prosent av amlodipingruppen og 4,3 prosent av lisinoprilgruppen utviklet diabetes [17].

Mekanisme. Hypokalemi henger sammen med glukosestigning. I en sammenstilling av 59 studier med 83 tiazidarmer var korrelasjonen mellom endring i kalium og glukose -0,54 (95 % KI -0,67 til -0,36), noe som støtter hypotesen, men ikke beviser kausalitet [18]. Tilleggsmekanismer er økte frie fettsyrer og redusert insulinfølsomhet [1].

Prognostisk betydning. Tiazidassosiert diabetes ser ut til å ha mindre kardiovaskulær betydning enn diabetes som oppstår under andre blodtrykksmedisiner. I ALLHAT-oppfølgingen (total oppfølging i gjennomsnitt 6,9 år) var kardiovaskulær mortalitet hos klortalidonbehandlede med nyoppstått diabetes sammenlignet med uten diabetes hazardratio (HR) 1,04 (0,74-1,47), mens HR for gruppene på amlodipin og lisinopril lå mellom 1,22 og 1,53 for kardiovaskulær, total og ikke-kardiovaskulær mortalitet [17]. Studien er post hoc og viser ikke at tiazidindusert hyperglykemi er ufarlig, men den taler mot at fordelene med tiazider bør vike ved moderat glukosestigning.

Praksis. Dosen holdes så lav som effekten tillater, og kalium kontrolleres og korrigeres [1, 18]. Hos pasienter med prediabetes eller metabolsk syndrom (det metabolske syndromet) kan ACE-hemmer, ARB eller kalsiumantagonist vurderes som førstevalg [1, 14]. Se hypertensjon ved diabetes og diuretika. Sammenlignende data mellom enkeltstående tiazider, for eksempel bendroflumetiazid, mangler.

Betablokkere

Randomisert grunnlag. Betablokkere økte risikoen sammenlignet med placebo med RR 1,48 (95 % KI 1,27-1,72), den største økningen blant de fem blodtrykksklassene [14]. En eldre metaanalyse av 12 randomiserte studier med 94 492 pasienter med hypertensjon fant RR 1,22 (1,12-1,33) sammenlignet med annen ikke-diuretisk behandling. Risikoen var størst med atenolol, hos eldre og ved høy BMI eller høy fastende glukose ved utgangspunktet, og betablokkere ga ikke redusert dødelighet eller færre hjerteinfarkter i den populasjonen [15].

Forskjeller mellom preparater. I GEMINI-studien (1 235 deltakere med type 2-diabetes og hypertensjon som allerede fikk hemming av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, RAAS) ble karvedilol (6,25-25 mg to ganger daglig) sammenlignet med metoprololtartrat (50-200 mg to ganger daglig). HbA1c steg med 0,15 prosentpoeng på metoprolol, men ikke på karvedilol (+0,02), insulinfølsomheten bedret seg på karvedilol, og progresjon til mikroalbuminuri var 6,4 sammenlignet med 10,3 prosent [19]. Det viser at vasodilaterende betablokkere skiller seg fra hverandre, men studien var kort (35 uker), hadde biokjemiske utfallsmål og gjaldt metoprololtartrat. Resultatet kan ikke uten videre overføres til depotformuleringen metoprololsuksinat [19]. Jain og Lai oppgir at ikke-selektive betablokkere, for eksempel propranolol, motvirker vasodilatasjon og dermed glukoseopptaket i vevet [1]. Sammenlignende randomiserte data for diabetes som utfallsmål mellom enkelte betablokkere mangler.

Praksis. Betablokkere har sterke indikasjoner ved for eksempel hjertesvikt, arytmi og etter hjerteinfarkt, der de metabolske effektene sjelden bør avgjøre valget (farmakologisk behandling ved hjertesvikt). Ved ukomplisert hypertensjon hos en person med høy diabetesrisiko er betablokkere, særlig kombinert med tiazid, et dårligere førstevalg [14, 15]. Bakgrunnen finnes i antihypertensive legemidler og hypertensjon.

Statiner (og niacin)

Statiner gir en liten, doseavhengig økning i diabetesdiagnoser som er godt dokumentert, men som er liten i forhold til den kardiovaskulære nytten.

Statinintensitet. Intensiteten angir hvor mye dosen i gjennomsnitt senker LDL-kolesterol: høy intensitet minst 50 prosent, moderat 30-49 prosent og lav under 30 prosent. Inndelingen stammer fra den amerikanske kolesterolretningslinjen (American Heart Association og American College of Cardiology, AHA/ACC) [51] og er den som Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration bruker [8]. Individuell respons varierer.

Øvrige preparater og doser, blant annet pravastatin, oppgis i retningslinjens tabell over statinintensitet [51].

Hva metaanalysen av individdata tilfører. Den absolutte forskjellen mellom høyintensive og lavintensive studier skyldtes mest hvor ofte HbA1c ble målt under studiene, ikke legemidlet: i de høyintensive studiene ble HbA1c målt oftere, noe som ga flere diagnoser i begge armer [8]. Gjennomsnittlig glukose steg med 0,04 mmol/L og HbA1c med 0,06-0,08 prosentpoeng [8]. Omtrent 62 prosent av de nye diabetesdiagnosene oppsto hos personer som allerede ved oppstart lå i den høyeste kvartilen av glykemi, og de relative effektene var like i ulike undergrupper og over tid [8]. Forfatterne konkluderer med at eventuelle ugunstige kardiovaskulære konsekvenser av glukosestigningen allerede er inkludert i nettoeffekten som er sett i studiene, og at det ikke er noen fordel i å måle glukose eller HbA1c rutinemessig etter statinstart for å sammenligne med utgangsverdien [8].

Forskjeller mellom preparater. Jain og Lai anfører LODESTAR-studien som kilde til at nyoppstått diabetes var vanligere med rosuvastatin enn med atorvastatin (9,5 sammenlignet med 7,7 prosent, OR 1,25, 95 % KI 1,02-1,53) [1]. LODESTAR var en randomisert studie på 4 400 pasienter med koronar hjertesykdom der det primære utfallsmålet var kardiovaskulære hendelser, ikke diabetes [50]. Diabetestallet er derfor en enkeltstående sammenligning som studien ikke var designet for, og randomiserte sammenligninger med diabetes som primært utfallsmål mellom ulike statiner er ikke omtalt i oversikten [1]. Ifølge den samme oversikten hadde pitavastatin og pravastatin minimal effekt på glukose og HbA1c hos personer med etablert diabetes. Bytte til en mindre potent statin eller lavere dose bør bare vurderes etter at nytten av LDL-senkingen er veid inn [1]. Simvastatin omfattes av den samme klasseeffekten.

Preparatomtale. Teksten for atorvastatin oppgir at enkelte data tyder på at statiner som klasse øker blodglukosen, at pasienter med risiko (fastende glukose 5,6-6,9 mmol/L, BMI over 30 kg/m², forhøyede triglyserider eller hypertensjon) skal følges klinisk og biokjemisk, og at risikoen oppveies av reduksjonen i vaskulær risiko og ikke er grunn til å avbryte behandlingen. Hyperglykemi oppgis som vanlig bivirkning [13].

Niacin. I en metaanalyse av 11 randomiserte studier (26 340 personer) ga niacin RR 1,34 (1,21-1,49) for nyoppstått diabetes uavhengig av bakgrunnsbehandling med statin, noe som tilsvarer ett ekstra tilfelle per 43 behandlede i 5 år [12]. Siden niacin mangler dokumentert tilleggsnytte oppå statin, er risikoen her vanskeligere å forsvare enn for statiner [1].

Praktisk råd: forskriv statin etter kardiovaskulær risiko og lipidretningslinjer, seponer ikke på grunn av prediabetes eller liten HbA1c-stigning [8, 13], og screen for diabetes etter ordinær rutine (prediabetes). Se også hyperkolesterolemi og diabetes og kardiovaskulær prevensjon.

Antipsykotika

Forskjeller mellom preparater. Pillinger et al. analyserte 100 randomiserte studier med 25 952 deltakere (median 6 uker) og rangerte 18 preparater. Sammenlignet med placebo økte klozapin fastende glukose med 1,05 mmol/L (95 % KI 0,41-1,70) og vekten med 3,01 kg, mens olanzapin, i likhet med klozapin, hadde den ugunstigste metabolske profilen. For amisulprid, asenapin, sertindol, ziprasidon, brexpiprazol, kvetiapin, risperidon/paliperidon, aripiprazol, haloperidol, kariprazin og iloperidon fantes det ingen sterke holdepunkter for endring, og lurasidon senket glukose (-0,29 mmol/L) [20]. Rummel-Kluge et al. fant at olanzapin økte glukose mer enn amisulprid, aripiprazol, kvetiapin, risperidon og ziprasidon, uten forskjell mot klozapin [21].

Prediktorer og usikkerhet i grunnlaget. Høyere utgangsvekt og mannlig kjønn forutså større glukosestigning, og symptombedring fulgte med vektøkning [20]. Tilliten til sammenligningene er lav: sikkerheten i evidensen var lav eller svært lav for 86 prosent av glukosesammenligningene, og studiene varte 2-13 uker (median 6), så effekten av langtidsbehandling belyses ikke [20]. Artikkelforfatterne understreker at valget av preparat må gjøres individuelt, siden klozapin og olanzapin hører til de mest effektive preparatene [20]. Glukosereguleringen er dessuten nedsatt hos mange med psykosesykdom allerede før antipsykotisk behandling [20], se stress og psykisk uhelse som risikofaktor.

Preparatomtale. For Zyprexa (olanzapin) oppgis forhøyet glukosenivå som vanlig bivirkning, og utvikling eller forverring av diabetes, noen ganger med ketoacidose eller koma, som mindre vanlig, med noen dødsfall. Anbefalt oppfølging er blodglukose ved oppstart, etter 12 uker og deretter årlig, og vekt ved oppstart, etter 4, 8 og 12 uker samt deretter kvartalsvis. Hos pasienter med diabetes eller risikofaktorer anbefales regelmessig glukosekontroll [22].

Behandling. Metformin og reseptoragonister for glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) er utprøvd. I en randomisert studie på 103 pasienter med prediabetes og overvekt under klozapin eller olanzapin ga liraglutid i 16 uker normal glukosetoleranse hos 63,8 mot 16,0 prosent på placebo og vektnedgang på 5,3 kg [23]. I en nettverksmetaanalyse av 95 studier med kroppsvekt som primært utfallsmål var semaglutid (-10,98 kg, 3 studier), liraglutid (-5,43 kg, 2 studier), topiramat (-3,95 kg, 5 studier) og metformin (-3,86 kg, 16 studier) mest effektive mot antipsykotikarelatert vektøkning, med moderat sikkerhet i evidensen [24]. Grunnlaget for semaglutid og liraglutid hviler altså på få studier og gjelder vekt, ikke glukose. Se også legemiddelutløst vektøkning, antipsykotika og psykosesykdommer og schizofreni.

Kalsineurinhemmere og mTOR-hemmere

Takrolimus og ciklosporin. I en metaanalyse av 56 publikasjoner forekom nyoppstått diabetes hos 13,4 prosent etter solid organtransplantasjon, med høyere frekvens på takrolimus enn ciklosporin (16,6 sammenlignet med 9,8 prosent). I 16 randomiserte sammenligninger var insulinkrevende diabetes vanligere på takrolimus (10,4 sammenlignet med 4,5 prosent) [25]. Webster et al. sammenstilte 30 studier (4 102 nyretransplanterte): takrolimus ga RR 1,86 (1,11-3,09) for insulinkrevende diabetes etter ett år, men også mindre avstøtning og transplantattap. Per 100 pasienter som fikk takrolimus i stedet for ciklosporin det første året ble 12 avstøtninger og 2 transplantattap unngått, mens fem flere utviklet insulinkrevende diabetes. Overskuddet av diabetes økte med takrolimuskonsentrasjonen (P = 0,003) [26].

Preparatomtalen for Advagraf (takrolimus) oppgir at diabetes mellitus og hyperglykemiske tilstander forekommer hos mer enn 10 prosent [27].

Sirolimus og everolimus. Hyperglykemi hører til de vanligste bivirkningene av sirolimus (Rapamune), og i en studie der pasienter ble byttet fra takrolimus til sirolimus fikk flere nyoppstått diabetes (18,3 sammenlignet med 5,6 prosent, uten korreksjon for multiple sammenligninger) [28]. Everolimus (Afinitor) gir hyperglykemi som svært vanlig og diabetes som vanlig bivirkning. Preparatomtalen anbefaler fastende glukose før behandling og deretter regelmessig, tettere ved samtidig behandling med andre diabetogene legemidler [44].

Tiltak. Sene bytter av immunsuppresjon kan lindre posttransplantasjonsdiabetes (PTDM), men nytten for glukosekontrollen må veies mot langsiktige risikoer for transplantatet [29]. Konsensus 2024 beskriver noen alternativer: i en randomisert studie på 128 nyretransplanterte med høy PTDM-risiko ga takrolimus med bibeholdt steroid best balanse mellom diabetes og avstøtning, bytte fra takrolimus til ciklosporin bedret glykemien i en randomisert studie med 87 pasienter uten økt avstøtning, belatacept er et akseptabelt alternativ hos pasienter med lav immunologisk risiko, og kombinasjonen av kalsineurinhemmer og mTOR-hemmer ga ikke signifikant mer PTDM enn kalsineurinhemmer med antiproliferativt middel (RR 1,16, 0,97-1,38, 13 studier) [29]. Fordypning finnes i diabetes etter transplantasjon, immunsuppressiv behandling og nyretransplantasjon.

Immunsjekkpunkthemmere

Her er mekanismen en annen: legemidlet forårsaker sjelden, men alvorlig, en autoimmun diabetes med insulinmangel som ligner fulminant type 1-diabetes.

Særtrekk. HbA1c er ofte moderat forhøyet til tross for uttalt hyperglykemi fordi forløpet er raskt. Diabetesautoantistoffer mangler hos 47-60 prosent av pasientene, så fravær utelukker ikke diagnosen [31, 32]. Diabetes er nesten utelukkende beskrevet ved blokade av PD-1/PD-L1 (87 av 91 tilfeller, 96 prosent). Bare tre tilfeller ble sett under anti-CTLA-4 som monoterapi, og alle var forbehandlet [31], og den franske veiledningen oppgir at diabetes ikke er rapportert med anti-CTLA-4 [33]. Diabetesen er som regel varig, og publiserte data om remisjon etter seponert immunterapi mangler [33].

Håndtering (etter den franske endokrinologforeningens veiledning, retningslinjen fra American Society of Clinical Oncology [ASCO] og preparatomtalen) [33, 34, 35]:

• Ved tørste, polyuri, vekttap eller symptomer på ketoacidose hos pasient på anti-PD-1 eller anti-PD-L1: mål glukose umiddelbart og HbA1c ved patologisk verdi. Analyser antistoffer mot glutaminsyredekarboksylase (GAD) i første rekke, deretter mot insulinomassosiert antigen 2 (IA-2) og sinktransportør 8 (ZnT8). Bildediagnostikk av pankreas anbefales ikke ved diagnose [33].
• Behandle ketoacidose etter vanlig protokoll (diabetisk ketoacidose). Start flerdoseinsulin snarest. Målet er HbA1c under 8,0 prosent. Kortikosteroid er ikke indisert fordi effekt mangler [33]. Se fulminant type 1-diabetes og autoimmunitet ved type 1-diabetes.
• Pembrolizumab (Keytruda) utsettes ved type 1-diabetes med grad 3 eller høyere hyperglykemi eller ketoacidose inntil metabolsk kontroll er oppnådd [35]. Den franske veiledningen mener at diabetes ikke er en kontraindikasjon mot fortsatt behandling og at den i alvorlige tilfeller kan utsettes noen dager [33]. ASCO anbefaler permanent seponering ved grad 4-toksisitet bortsett fra endokrinopatier som kontrolleres med hormonbehandling [34].
• Pasienter bør få opplæring om de første tegnene på diabetes og ketoacidose. Ved allerede kjent diabetes under anti-PD-1 eller anti-PD-L1 foreslås tettere egenmåling [33]. Nytten av rutinemessig glukosemåling før hver syklus er omdiskutert: de Filette et al. går inn for det, men refererer en retrospektiv analyse som ikke fant at fastende glukose forutsier sykdomsdebut [31].
• Gradering av hyperglykemi etter Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) finnes i kalkulatoren for endokrine immunrelaterte bivirkninger. Bakgrunn i prinsipper for kreftimmunterapi.

Hivlegemidler

Proteasehemmere. I en femårig kohort på 221 pasienter var behandling med proteasehemmere uavhengig knyttet til hyperglykemi (justert IRR 5,0, 95 % KI 1,3-19,4) [37]. Preparatomtalen for lopinavir/ritonavir (Kaletra) oppgir forstyrrelser i blodglukose inkludert diabetes mellitus som vanlig bivirkning, og henviser til etablerte retningslinjer for oppfølging av glukose og lipider [42]. Mekanismen er insulinresistens, blant annet via hemmet transport over glukosetransportør 4 (GLUT4) [1].

Nukleosidanaloger. I D:A:D-kohorten (33 389 pasienter, 744 diabetestilfeller, 5,72 per 1 000 personår) var det ikke proteasehemmere, men eksponering for stavudin, zidovudin og didanosin som hadde sterkest sammenheng med diabetes, og sammenhengen vedvarte etter justering for lipodystrofi, noe som ble tolket som direkte mitokondriell toksisitet [38]. Preparatene inngår ikke i førstevalgsregimene i retningslinjen fra European AIDS Clinical Society (EACS) [41].

Integrasehemmere. I NA-ACCORD (22 884 personer) var risikoen for diabetes sammenlignet med oppstart med ikke-nukleosid revers transkriptasehemmer (NNRTI) HR 1,17 (0,92-1,48) for integrasehemmere og 1,27 (1,07-1,51) for proteasehemmere, og sammenhengen for integrasehemmere forsvant når vektøkningen etter 12 måneder ble tatt i betraktning (HR 1,03) [39]. I en studie av bytte hos allerede behandlede i USA og Canada ga bytte fra proteasehemmere til integrasehemmere HR 1,38 (1,06-1,80) for diabetes, størst de to første årene (HR 1,67, 1,21-2,30), mens bytte fra NNRTI ikke ga økt risiko (HR 1,10, 0,87-1,39) [40].

Retningslinje. EACS versjon 13.0 forsterker regelmessig oppfølging av glukose og HbA1c, noterer at regimer med antiretroviral behandling (ART) kan påvirke glykemien, oppgir metformin som førstevalg og fremhever med forsiktighet en mulig sammenheng mellom andregenerasjons integrasehemmere og forverret glykemisk kontroll i påvente av flere data [41]. Førstevalgsregimene for voksne med hiv-1 er tenofovirdisoproksilfumarat (TDF) eller tenofoviralafenamid (TAF) sammen med lamivudin eller emtricitabin (XTC) og dolutegravir, bictegravir eller doravirin, eller tolegemiddelregimet XTC pluss dolutegravir [41]. Proteasehemmere inngår ikke blant dem, og tolkningen blir at risikoen for proteasehemmerrelatert hyperglykemi nå i første rekke gjelder tidligere behandlede. Se antiretroviral behandling ved hiv og hivinfeksjon.

Kreftlegemidler og hormonbehandlinger

I Piqray-studiene forutså utgangsverdien risikoen: prediabetes, diabetes, høy BMI eller høy alder ga mer hyperglykemi [43]. Optimalisering av glukosekontrollen før oppstart er derfor en del av forberedelsen. Ved avansert kreft foreslår Jain og Lai mer liberale glukosemål (for eksempel HbA1c under 8 prosent), insulin ved ukontrollert hyperglykemi og forsiktighet med hemmere av natrium-glukosekotransportør 2 (SGLT2; risiko for euglykemisk ketoacidose), sulfonylurea (uregelmessig matinntak) og GLP-1-reseptoragonister (nedsatt appetitt og vekttap) [1].

Behandlingen med alpelisib justeres utelukkende etter fastende glukose (plasma eller blod). Insulin i 1-2 dager kan brukes ved uttalt stigning, men er ifølge preparatomtalen ikke nødvendig i de fleste tilfeller, siden alpelisib har kort halveringstid og glukoseverdiene normaliseres etter opphold [43].

Samråd med diabetolog eller lege med erfaring med hyperglykemi skal alltid skje ved diabetes, og anbefales ved prediabetes, fastende glukose over 13,9 mmol/L, BMI 30 eller høyere eller alder 75 år eller eldre [43].

For pasireotid gjelder at glukosesenkende behandling startes eller justeres etter etablerte retningslinjer, at dosen reduseres eller behandlingen avbrytes dersom hyperglykemien forblir ukontrollert til tross for behandling, og at ketoacidose kan forekomme også uten tidligere diabetes. Ved HbA1c over 8 prosent under pågående antidiabetisk behandling intensiveres diabeteshåndteringen før oppstart og under behandlingen [45].

Andre legemidler

• Fluorokinoloner. Hos diabetespasienter ga levofloksacin, ciprofloksacin og moksifloksacin høyere risiko for alvorlig dysglykemi enn makrolider: for hyperglykemi AOR 1,75 (1,12-2,73), 1,87 (1,20-2,93) henholdsvis 2,48 (1,50-4,12), og risikoen for hypoglykemi var også økt [46]. Konsekvensen er at glukose følges under pågående behandling hos pasient med diabetes, og at dysglykemi vurderes ved uventet glukoseendring.
• Granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF). Preparatomtalene for pegfilgrastim (Neulasta) og filgrastim (Zarzio) oppgir ikke hyperglykemi som bivirkning, og en sammenheng mellom G-CSF og hyperglykemi er ikke dokumentert [48, 49]. Glukosestigning hos kreftpasienter som får G-CSF utredes derfor i første rekke ut fra samtidig cytostatika, glukokortikoid og grunnsykdom.
• Teprotumumab (hemmer av insulinlignende vekstfaktor 1, IGF-1, ved Graves orbitopati). I en placebokontrollert studie var hyperglykemi en rapportert bivirkning hos 8 prosent, og 63 prosent av pasientene hadde diabetes fra før. I en observasjonsstudie steg HbA1c i gjennomsnitt 0,5 prosentpoeng etter tre måneder, og 52 prosent fikk hyperglykemi [1]. Det finnes ingen retningslinje. Forslaget er at HbA1c og fastende glukose kontrolleres før oppstart, at HbA1c optimaliseres til under 7 prosent hos personer med diabetes, og at HbA1c kontrolleres på nytt innen 12 uker [1].
• Sympatomimetika og andre stoffer. Preparatomtalen for insulin glargin (Lantus) oppgir kortikosteroider, diuretika, sympatomimetika (for eksempel salbutamol og terbutalin), skjoldbruskkjertelhormon, atypiske antipsykotika (klozapin, olanzapin), proteasehemmere, danazol, diazoksid, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener, fenotiazinderivater og veksthormon blant stoffer som reduserer insulinets blodglukosesenkende effekt [55].
• Andre legemidler i oversiktene. Oversikter nevner dessuten blant annet fenytoin, pentamidin, diazoksid, interferon alfa, veksthormon og østrogenrike p-piller som mulige årsaker [1, 4]. Grunnlaget er hovedsakelig kasuistikker og farmakovigilans, og farmakovigilanssignaler er også sett for flere stoffer uten kjent biologisk mekanisme, noe som krever bekreftelse [2].

Dose- og eksponeringsavhengighet

Hvordan veie nytte mot risiko

Fem spørsmål avgjør beslutningen:

1. Hvor sterk er indikasjonen? Statin ved etablert kardiovaskulær sykdom, antiretroviral behandling, immunsuppresjon etter transplantasjon og onkologisk behandling har sterk indikasjon og seponeres sjelden på grunn av glukose.
2. Hvor stor er den absolutte risikoen sammenlignet med nytten? Statiner: én ekstra diabetesdiagnose per 255 behandlede i 4 år [9], og ved intensiv sammenlignet med moderat dose 2,0 ekstra diabetestilfeller mot 6,5 færre kardiovaskulære hendelser per 1 000 pasientår [10]. Takrolimus i stedet for ciklosporin: fem flere med insulinkrevende diabetes, men tolv færre avstøtninger og to færre transplantattap per 100 pasienter [26]. Antipsykotika: de mest effektive er samtidig de mest metabolsk belastende, og i populasjonsstudier er behandling med framfor alt klozapin knyttet til lavere total- og hjertedødelighet enn ingen behandling [20].
3. Finnes det alternativer med lavere risiko? Hypertensjon (ACE-hemmer, ARB eller kalsiumantagonist [14]), antipsykotika (aripiprazol, lurasidon, ziprasidon [20]), statin (lavere potens eller dose ved marginal nytte [1]).
4. Hvem er pasienten? Prediabetes, høy alder, høy vekt, mannlig kjønn (antipsykotika [20]), arvelig belastning og tidligere nedsatt glukosetoleranse øker risikoen [1]. Hos personer med utgangsverdier nær diagnosegrensen oppstår hovedparten av de statinrelaterte diagnosene [8].
5. Kan hyperglykemien håndteres uten at legemidlet endres? Det er som oftest riktig strategi når indikasjonen er sterk [1].

flowchart TD
A["Hyperglykemi eller forverret<br>glukosekontroll under<br>legemiddelbehandling"] --> B["Tegn på akutt insulinmangel<br>ketoacidose, uttalt tørste<br>eller vekttap?"]
B -->|Ja| C["Akutt håndtering<br>insulin og væske<br>Spør etter sjekkpunkthemmere<br>pasireotid eller alpelisib"]
B -->|Nei| D["Bekreft diabetes<br>HbA1c, fastende glukose<br>eller OGTT<br>Mål også etter måltid"]
D --> E["Tidssammenheng og doseavhengighet<br>med legemiddel<br>Annen forklaring utelukket?"]
E -->|Usannsynlig| F["Utred som vanlig<br>diabetes"]
E -->|Sannsynlig| G["Er legemidlet nødvendig<br>for grunnsykdommen?"]
G -->|Nei| H["Seponer eller bytt til<br>alternativ med lavere risiko"]
G -->|Ja| I["Finnes det alternativ eller<br>lavere dose med<br>sammenlignbar nytte?"]
I -->|Ja| J["Bytt eller reduser dosen<br>i samråd med<br>forskrivende spesialist"]
I -->|Nei| K["Fortsett legemidlet og<br>behandle hyperglykemien<br>Ved uttalt hyperglykemi<br>følges preparatomtalens<br>regler om opphold<br>eller dosereduksjon"]
J --> L["Følg opp glukose og HbA1c<br>Trapp ned antidiabetika<br>når legemidlet reduseres"]
K --> L
H --> L

Figur: Beslutningsgang ved mistenkt legemiddelutløst hyperglykemi. Bygger på oversikter og preparatomtaler [1, 33, 43, 45].

Oppfølging

Regelmessig glukosekontroll de første månedene er viktigst for legemidler med rask debut (alpelisib, pasireotid, sjekkpunkthemmere, glukokortikoider) og mest sparsom for statiner, der en tidlig kontroll ikke gir en informativ sammenligning [8, 43, 45]. Se også type 2-diabetes i primærhelsetjenesten.

Behandling av legemiddelutløst hyperglykemi

Allmenn regel: den dominerende mekanismen styrer valget, og insulin er ofte det mest fleksible når glukosenivåene varierer med legemiddeldosen. Kunnskapsgrunnlaget bygger i hovedsak på oversikter og konsensus [1, 29].

Glukosesenkende legemidler: dose og justering ved nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Metformin er førstevalg for flere av utløserne ovenfor, men nyrefunksjonen avgjør om og hvordan det kan gis.

Metformin er dessuten kontraindisert ved akutt metabolsk acidose, ved tilstander som akutt kan forverre nyrefunksjonen (dehydrering, alvorlig infeksjon, sjokk, intravaskulært jodholdig kontrastmiddel), ved vevshypoksi (hjerte- eller respirasjonssvikt, nylig gjennomgått hjerteinfarkt) og ved akutt alkoholforgiftning [53]. Dehydrering, infeksjon og nedsatt oralt inntak forekommer ofte under kreftbehandling og etter transplantasjon, og metformin tas da midlertidig bort. Nyredosering av andre legemidler er beskrevet i legemiddeldosering ved nyresvikt.

Insulin ved glukokortikoidbehandling. Dosene gjelder initial dosering og justeres etter glukoseverdier. Praktiske regimer på sengepost finnes i insulinbehandling på sengepost.

Hemmere av natrium-glukosekotransportør 2 (SGLT2). Sjeldne tilfeller av ketoacidose er rapportert ved behandling med SGLT2-hemmere, i flere tilfeller med bare moderat forhøyet glukose (under 14 mmol/L). Ketoacidose skal vurderes ved kvalme, oppkast, magesmerter, tørste, tung pust, forvirring eller uvanlig tretthet uavhengig av glukoseverdi. Behandlingen avbrytes ved sykehusinnleggelse for større kirurgi eller akutt alvorlig sykdom. Høyere risiko foreligger ved lav betacellereserve, begrenset matinntak, dehydrering, redusert insulindose og akutt sykdom [54]. Genitale infeksjoner er de vanligste bivirkningene [54]. Ved kreft og hos immunsupprimerte brukes dapagliflozin og øvrige preparater i klassen derfor restriktivt [1].

Overordnet behandling av nyoppstått type 2-diabetes finnes i førstelinjes legemiddelbehandling ved type 2-diabetes og insulinbehandling ved type 2-diabetes. Hyperglykemien går ofte tilbake etter seponering av legemidlet, for eksempel gikk fastende glukose tilbake til utgangsverdien hos 95 prosent etter seponering av alpelisib [43], men ikke ved immunterapirelatert diabetes [33]. Remisjonskriterier finnes i remisjon av type 2-diabetes. Hos eldre og skrøpelige tilpasses mål og legemidler etter diabetes hos eldre og skrøpelige.

Særskilte situasjoner

• Allerede kjent diabetes. Legemidlene forverrer glukosekontrollen: statiner ga RR 1,10-1,24 for forverret glykemi [8], inhalerte glukokortikoider ga RR 1,34 for progresjon til insulin [7], og betablokkere skiller seg i HbA1c-effekt (GEMINI) [19]. Lag en plan for tettere måling og dosetilpasning før behandlingen starter.
• Transplantasjon. Valget av glukosesenkende legemidler hos transplanterte er beskrevet i PTDM-konsensus [29] og i artikkelen om diabetes etter transplantasjon. Se også nyretransplantasjon.
• Kreft. Mål og metode tilpasses prognose og appetitt; insulin er ofte det sikreste alternativet ved rask hyperglykemi [1].
• Psykisk sykdom. Valg av preparat og bytte skjer i samråd med psykiater. Vektøkning og hyperglykemi bør tas tidlig siden de kan føre til manglende etterlevelse [1], og oppfølging av glukose og vekt følger preparatomtalen [22].
• Høy alder. De relative effektene av statiner var like i ulike undergrupper [8], men diabetesrisikoen var størst i studier med eldre deltakere [9]. Atenolol og høy alder forsterket betablokkerrisikoen [15].
• Svangerskap og fødselsplanlegging. Antenatale kortikosteroider (for eksempel betametason) ved truende prematur fødsel forverrer glukosekontrollen hos gravide med svangerskapsdiabetes. Hyperglykemi oppstår etter 9-16 timer, kulminerer i løpet av 24-72 timer og kan vare i opptil 5 dager. Blant dem som allerede brukte insulin måtte 67-88 prosent øke dosen (gjennomsnittlig økning 47-91 prosent), og blant dem som ble behandlet med kost eller perorale legemidler startet 13-91 prosent insulin. Evidensen er heterogen og hovedsakelig observasjonell [52]. Betamimetika (salbutamol, terbutalin) oppgis i insulinets preparatomtale blant stoffer som reduserer insulinets effekt [55]. Se svangerskapsdiabetes og type 1- og type 2-diabetes under svangerskap.
• Barn og ungdom. Asparaginase (Spectrila) ved akutt lymfatisk leukemi gir svært vanlig hyperglykemi, som oftest er forbigående. Ketoacidose er sjelden, samtidig kortikosteroid bidrar, og glukose i serum og urin skal følges regelmessig [56]. Olanzapin anbefales ikke under 18 år, og vektøkning samt lipid- og prolaktinendringer er større hos ungdom enn hos voksne [22]. Sikkerhet og effekt av takrolimus (Advagraf) hos personer under 18 år er ikke fastslått [27].
• Nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Metformin er kontraindisert ved eGFR under 30 mL/min og ved leversvikt, og dosen begrenses ved eGFR 30-59 (tabell ovenfor) [53]. Insulinbehovet kan avta ved nedsatt nyre- eller leverfunksjon, noe som øker risikoen for hypoglykemi når insulin gis for legemiddelutløst hyperglykemi [55]. Hos eldre med nedsatt nyrefunksjon kan insulinbehovet avta gradvis [55].

Omstridte punkter og kunnskapshull

• Årsak og sammenheng. Det genetiske grunnlaget for statinene (HMGCR-varianter) taler for en målmekanisme, men størrelsen i det enkelte tilfellet er liten og HbA1c-økningen i gjennomsnitt 0,06-0,08 prosentpoeng [8, 11].
• Er tiazidassosiert diabetes ufarlig? ALLHAT-oppfølgingen peker mot mindre prognostisk betydning, men dataene er post hoc [17]. Samtidig viser randomiserte studier likevel en reell glukosestigning [14, 16].
• Antipsykotika: effekt og metabolisme henger sammen. Symptombedring fulgte med vektøkning, og forfatterne kunne ikke avgjøre om det er en intrinsisk kobling eller skyldes etterlevelse [20].
• Rutinemessig glukosemåling ved sjekkpunkthemmere. Anbefalingene spriker. Den franske veiledningen går inn for opplæring og måling ved symptomer, og de Filette foreslår måling før hver dose [31, 33].
• Integrasehemmere. Sammenhengen ser ut til å formidles av vektøkning hos ART-naive, men vedvarer etter bytte fra proteasehemmere uavhengig av vekt, og EACS uttrykker seg forsiktig [39, 40, 41].
• G-CSF. Ingen dokumentert sammenheng (se ovenfor).
• Konsensus er ofte av lav kvalitet. ASCO bygger på 175 studier, men anbefalingene hviler hovedsakelig på ekspertkonsensus, og JBDS-retningslinjen og steroidoversikten mangler randomisert grunnlag for glukosemål [5, 6, 34].

Tilgjengelighet i Sverige

Opplysningene om dosering, oppfølging og frekvenser ovenfor stammer fra preparatomtaler godkjent av EMA og fra FASS (atorvastatin). Siden preparatomtaler revideres ofte, bør gjeldende versjon kontrolleres i FASS. Tilgjengelighet og subsidiering for enkeltpreparater endres ofte; kontroller gjeldende status hos TLV og Läkemedelsverket. Noe samlet svensk nasjonalt vårdprogram (behandlingsprogram) for legemiddelutløst hyperglykemi har ikke kunnet identifiseres. Håndteringen følger derfor preparatomtale, regionale retningslinjer i Sverige og de internasjonale dokumentene som er omtalt her. Bakgrunn om andre årsaker til diabetes finnes i sekundær diabetes, og subtypeinndeling som kan hjelpe til med å identifisere legemiddelutløste tilfeller er beskrevet i diabetessubtyper etter ANDIS.

Kilder

1. Jain AB, Lai V. Medication-Induced Hyperglycemia and Diabetes Mellitus: A Review of Current Literature and Practical Management Strategies. Diabetes Therapy 2024. PMID: 39085746
2. Heurtebize MA, Faillie JL. Drug-induced hyperglycemia and diabetes. Therapie 2024. PMID: 37985310
3. Fève B, Scheen AJ. When therapeutic drugs lead to diabetes. Diabetologia 2022. PMID: 35244742
4. Fathallah N, Slim R, Larif S et al. Drug-Induced Hyperglycaemia and Diabetes. Drug Safety 2015. PMID: 26370106
5. Roberts A, James J, Dhatariya K et al. Management of hyperglycaemia and steroid (glucocorticoid) therapy: a guideline from the Joint British Diabetes Societies (JBDS) for Inpatient Care group. Diabetic Medicine 2018. PMID: 30152586
6. Aberer F, Hochfellner DA, Sourij H, Mader JK. A Practical Guide for the Management of Steroid Induced Hyperglycaemia in the Hospital. Journal of Clinical Medicine 2021. PMID: 34065762
7. Suissa S, Kezouh A, Ernst P. Inhaled corticosteroids and the risks of diabetes onset and progression. American Journal of Medicine 2010. PMID: 20870201
8. Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Effects of statin therapy on diagnoses of new-onset diabetes and worsening glycaemia in large-scale randomised blinded statin trials: an individual participant data meta-analysis. Lancet Diabetes and Endocrinology 2024. PMID: 38554713
9. Sattar N, Preiss D, Murray HM et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010. PMID: 20167359
10. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011. PMID: 21693744
11. Swerdlow DI, Preiss D, Kuchenbaecker KB et al. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials. Lancet 2015. PMID: 25262344
12. Goldie C, Taylor AJ, Nguyen P et al. Niacin therapy and the risk of new-onset diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Heart 2016. PMID: 26370223
13. Atorvastatin, filmdrasjert tablett. Preparatomtale (FASS, Sverige), avsnitt 4.4 og 4.8.
14. Nazarzadeh M, Bidel Z, Canoy D et al. Blood pressure lowering and risk of new-onset type 2 diabetes: an individual participant data meta-analysis. Lancet 2021. PMID: 34774144
15. Bangalore S, Parkar S, Grossman E, Messerli FH. A meta-analysis of 94,492 patients with hypertension treated with beta blockers to determine the risk of new-onset diabetes mellitus. American Journal of Cardiology 2007. PMID: 17920367
16. Barzilay JI, Davis BR, Cutler JA et al. Fasting glucose levels and incident diabetes mellitus in older nondiabetic adults randomized to receive 3 different classes of antihypertensive treatment: a report from ALLHAT. Archives of Internal Medicine 2006. PMID: 17101936
17. Barzilay JI, Davis BR, Pressel SL et al. Long-term effects of incident diabetes mellitus on cardiovascular outcomes in people treated for hypertension: the ALLHAT Diabetes Extension Study. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes 2012. PMID: 22396585
18. Zillich AJ, Garg J, Basu S, Bakris GL, Carter BL. Thiazide diuretics, potassium, and the development of diabetes: a quantitative review. Hypertension 2006. PMID: 16801488
19. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE et al. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial (GEMINI). JAMA 2004. PMID: 15536109
20. Pillinger T, McCutcheon RA, Vano L et al. Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry 2020. PMID: 31860457
21. Rummel-Kluge C, Komossa K, Schwarz S et al. Head-to-head comparisons of metabolic side effects of second generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research 2010. PMID: 20692814
22. Zyprexa (olanzapin). Preparatomtale (EMA), avsnitt 4.4 og 4.8.
23. Larsen JR, Vedtofte L, Jakobsen MSL et al. Effect of Liraglutide Treatment on Prediabetes and Overweight or Obesity in Clozapine- or Olanzapine-Treated Patients With Schizophrenia Spectrum Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2017. PMID: 28601891
24. Stogios N et al. Pharmacological Interventions for Weight Reduction in Patients With Schizophrenia Treated With Antipsychotics: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. JAMA Psychiatry 2026. PMID: 42418179
25. Heisel O, Heisel R, Balshaw R, Keown P. New onset diabetes mellitus in patients receiving calcineurin inhibitors: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Transplantation 2004. PMID: 15023151
26. Webster AC, Woodroffe RC, Taylor RS, Chapman JR, Craig JC. Tacrolimus versus ciclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients: meta-analysis and meta-regression of randomised trial data. BMJ 2005. PMID: 16157605
27. Advagraf (takrolimus). Preparatomtale (EMA), avsnitt 4.8.
28. Rapamune (sirolimus). Preparatomtale (EMA), avsnitt 4.8 og 5.1.
29. Sharif A, Chakkera H, de Vries APJ et al. International consensus on post-transplantation diabetes mellitus. Nephrology Dialysis Transplantation 2024. PMID: 38171510
30. Stamatouli AM, Quandt Z, Perdigoto AL et al. Collateral Damage: Insulin-Dependent Diabetes Induced With Checkpoint Inhibitors. Diabetes 2018. PMID: 29937434
31. de Filette JMK, Pen JJ, Decoster L et al. Immune checkpoint inhibitors and type 1 diabetes mellitus: a case report and systematic review. European Journal of Endocrinology 2019. PMID: 31330498
32. Wu L, Tsang V, Menzies AM et al. Risk Factors and Characteristics of Checkpoint Inhibitor-Associated Autoimmune Diabetes Mellitus (CIADM): A Systematic Review and Delineation From Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2023. PMID: 37220262
33. Castinetti F, Albarel F, Archambeaud F et al. French Endocrine Society Guidance on endocrine side effects of immunotherapy. Endocrine-Related Cancer 2019. PMID: 30400055
34. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2021. PMID: 34724392
35. Keytruda (pembrolizumab). Preparatomtale (EMA), avsnitt 4.2, 4.4 og 4.8.
36. Opdivo (nivolumab). Preparatomtale (EMA), avsnitt 4.4 og 4.8.
37. Tsiodras S, Mantzoros C, Hammer S, Samore M. Effects of protease inhibitors on hyperglycemia, hyperlipidemia, and lipodystrophy: a 5-year cohort study. Archives of Internal Medicine 2000. PMID: 10888979
38. De Wit S, Sabin CA, Weber R et al. Incidence and risk factors for new-onset diabetes in HIV-infected patients: the Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D) study. Diabetes Care 2008. PMID: 18268071
39. Rebeiro PF, Jenkins CA, Bian A et al. Risk of Incident Diabetes Mellitus, Weight Gain, and Their Relationships With Integrase Inhibitor-Based Initial Antiretroviral Therapy Among Persons With Human Immunodeficiency Virus in the United States and Canada. Clinical Infectious Diseases 2021. PMID: 32936919
40. Hwang YJ, Lesko CR, Brown TT et al. Incident diabetes after switching to integrase strand transfer inhibitors in people with HIV in the USA and Canada: a cohort study. Lancet HIV 2026. PMID: 41911940
41. Ambrosioni J, Levi LI, Alagaratnam J et al. Major revision version 13.0 of the European AIDS Clinical Society guidelines 2025. HIV Medicine 2026. PMID: 41088922
42. Kaletra (lopinavir/ritonavir). Preparatomtale (EMA), avsnitt 4.4 og 4.8.
43. Piqray (alpelisib). Preparatomtale (EMA), avsnitt 4.2, 4.4 og 4.8.
44. Afinitor (everolimus). Preparatomtale (EMA), avsnitt 4.4 og 4.8.
45. Signifor (pasireotid). Preparatomtale (EMA), avsnitt 4.4 og 4.8.
46. Chou HW, Wang JL, Chang CH et al. Risk of severe dysglycemia among diabetic patients receiving levofloxacin, ciprofloxacin, or moxifloxacin in Taiwan. Clinical Infectious Diseases 2013. PMID: 23948133
47. Keating NL, O'Malley AJ, Freedland SJ, Smith MR. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy: observational study of veterans with prostate cancer. Journal of the National Cancer Institute 2010. PMID: 19996060. Rettet versjon: J Natl Cancer Inst 2012. PMID: 23210129
48. Neulasta (pegfilgrastim). Preparatomtale (EMA), avsnitt 4.4 og 4.8.
49. Zarzio (filgrastim). Preparatomtale (EMA), avsnitt 4.8.
50. Hong SJ, Lee YJ, Lee SJ et al. Treat-to-target or high-intensity statin in patients with coronary artery disease: a randomized clinical trial (LODESTAR). JAMA 2023. PMID: 36877807
51. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: executive summary. Circulation 2019. PMID: 30586774
52. Katz A, Shulkin A, Jacobson S et al. Antenatal corticosteroids in gestational diabetes: a systematic review of glycemic response and management strategies. Diabetes, Obesity and Metabolism 2026. PMID: 42717529
53. Janumet (sitagliptin/metformin). Preparatomtale (EMA), avsnitt 4.2, 4.3 og 4.4.
54. Forxiga (dapagliflozin). Preparatomtale (EMA), avsnitt 4.4 og 4.8.
55. Lantus (insulin glargin). Preparatomtale (EMA), avsnitt 4.2 og 4.5.
56. Spectrila (asparaginase). Preparatomtale (EMA), avsnitt 4.1, 4.4 og 4.8.