Definisjon og patofysiologi
Familiær hyperkolesterolemi (FH) er en arvelig tilstand karakterisert av vedvarende forhøyet plasmanivå av low-density lipoprotein-kolesterol (LDL-C) fra tidlig i livet og en påfølgende økt risiko for prematur aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD), særlig koronarsykdom (CAD).
FH skyldes patogene genvarianter som påvirker proteiner i leverens LDL-reseptorbane. Redusert cellulært opptak og clearance av LDL fører til økt sirkulerende LDL-C. De viktigste genetiske mekanismene omfatter:
Loss-of-function-varianter i LDL-reseptorgenet, LDLR, som står for de fleste tilfellene.
Varianter i APOB som svekker bindingen av apolipoprotein B til LDL-reseptoren.
Gain-of-function-varianter i PCSK9, som reduserer resirkulering og tilgjengelighet av LDL-reseptorer på overflaten av hepatocyttene.
Sjeldne bialleliske varianter i LDLRAP1, som svekker endocytosen av LDL-reseptoren og gir en FH-liknende fenotype.
Personer med én patogen variant har heterozygot FH (HeFH). Bialleliske patogene varianter forårsaker homozygot FH (HoFH), som gir betydelig høyere LDL-C-konsentrasjoner og langt tidligere og mer alvorlig klinisk sykdom.
HeFH forekommer hos omtrent 1 av 250–300 personer og er den vanligste arvelige metabolske sykdommen forbundet med prematur kardiovaskulær sykdom. Prevalensen er høyere i populasjoner med grunnleggereffekt. HoFH er langt sjeldnere og forekommer hos omtrent 1 av 250 000–350 000 personer.
Livslang eksponering for høyt LDL-C er sentral for sykdomsbyrden. Ved ubehandlet HeFH utvikles CAD ofte i tredje eller fjerde tiår hos menn og omtrent 10 år senere hos kvinner. Ubehandlet HoFH er forbundet med utbredt, prematur og progredierende ASCVD; CAD og aortastenose kan oppstå før 20-årsalderen, og dødsfall inntreffer ofte før 30-årsalderen.
Klinisk presentasjon og symptomer
Heterozygot familiær hyperkolesterolemi
Mange personer med HeFH er asymptomatiske inntil ASCVD utvikles. Den kliniske fenotypen drives hovedsakelig av livslangt forhøyet LDL-C og kan oppdages gjennom:
Rutinemessig lipidmåling som viser alvorlig hyperkolesterolemi.
Personlig sykehistorie med prematur CAD, cerebrovaskulær sykdom eller perifer vaskulær sykdom.
Familiehistorie med prematurt hjerteinfarkt, vaskulær sykdom eller uttalt hyperkolesterolemi.
Kliniske funn knyttet til kolesterolavleiring.
Ubehandlede eller utilstrekkelig behandlede pasienter kan utvikle prematur CAD. Symptomene avhenger derfor av hvilket vaskulært område som er affisert, og kan omfatte manifestasjoner av koronar, cerebral eller perifer arteriell sykdom, selv om kildematerialet ikke angir symptommønstre i detalj.
Fysiske manifestasjoner
Senxantomer, særlig over ekstensorsenene, er karakteristiske kliniske manifestasjoner ved ubehandlet FH og kan utvikles når tilstanden ikke diagnostiseres tidlig i livet. Cornealbue og xanthelasmer kan også forekomme, men er mindre spesifikke for FH. Cornealbue er særlig informativ når den oppstår før 45-årsalderen.
Homozygot familiær hyperkolesterolemi
HoFH presenterer seg vanligvis med:
Utbredte kutane xantomer og senxantomer.
Markant forhøyet LDL-C.
Svært prematur, progredierende ASCVD.
Prematur aortastenose.
Kutane xantomer eller senxantomer før 10-årsalderen er et viktig tegn på HoFH, særlig når begge foreldrene har ubehandlede LDL-C-nivåer forenlige med HeFH.
Utredning og klinisk undersøkelse
Utredningen begynner med systematisk lipidscreening og en grundig klinisk, medisinsk, sosial og flergenerasjonell familieanamnese. Utredningen bør avklare:
Graden av ubehandlet LDL-C-forhøyelse.
Forekomst og debutalder for prematur CAD eller annen vaskulær sykdom.
Hjerteinfarkt eller forhøyet kolesterol hos slektninger.
Forekomst av senxantomer, cornealbue og xanthelasmer.
Mulige sekundære årsaker til hyperkolesterolemi.
Sannsynligheten for en monogen sykdom og behovet for familiebasert screening.
Ved klinisk undersøkelse bør ekstensorsenene undersøkes spesifikt med tanke på xantomer, og det bør ses etter cornealbue og xanthelasmer. Den kardiovaskulære undersøkelsen bør rettes mot kliniske tegn på ASCVD og, ved mistanke om HoFH, mulig klaffesykdom i aortaklaffen; kildematerialet beskriver imidlertid ikke spesifikke undersøkelsesfunn.
Utelukkelse av sekundære årsaker
En LDL-C-konsentrasjon over 160 mg/dL bør føre til måling av tyreoideastimulerende hormon for å vurdere hypotyreose, samt vurdering av lever- og nyresykdom. Mer generelt bør sekundære årsaker til dyslipidemi utredes før fenotypen tilskrives en primær arvelig lipidforstyrrelse.
Korrekt klassifisering er viktig fordi den underliggende genetiske sykdommen kan påvirke:
Prognostisk vurdering.
Valg av og intensitet på lipidsenkende behandling.
Estimering av ASCVD-risiko.
Screening og behandling av familiemedlemmer.
Diagnostiske kriterier
FH er i hovedsak en klinisk diagnose. Vanlig brukte diagnostiske rammeverk omfatter Dutch Lipid Clinic Network-kriteriene og Simon Broome-kriteriene. Genetisk testing anbefales for å identifisere årsaksvarianter og kan styrke den diagnostiske sikkerheten, bidra til tidligere og mer intensiv behandling og legge til rette for kaskadescreening.
Dutch Lipid Clinic Network-kriteriene
Dutch-skåren inkluderer familiehistorie, personlig vaskulær sykehistorie, fysiske funn, ubehandlet LDL-C-konsentrasjon og DNA-analyse.
| Funn | Poeng |
|---|---|
| Førstegradsslektning med prematur koronar- eller vaskulær sykdom, eller LDL-C over 95-persentilen | 1 |
| Førstegradsslektning med senxantomer og/eller cornealbue, eller et barn under 18 år med LDL-C over 95-persentilen | 2 |
| Prematur CAD hos pasienten | 2 |
| Prematur cerebral eller perifer vaskulær sykdom hos pasienten | 1 |
| Senxantomer | 6 |
| Cornealbue før 45-årsalderen | 4 |
| Ubehandlet LDL-C ≥8.5 mmol/L (≥325 mg/dL) | 8 |
| Ubehandlet LDL-C 6.5–8.4 mmol/L (251–325 mg/dL) | 5 |
| Ubehandlet LDL-C 5.0–6.4 mmol/L (191–250 mg/dL) | 3 |
| Ubehandlet LDL-C 4.0–4.9 mmol/L (155–190 mg/dL) | 1 |
| Funksjonell mutasjon i LDLR, APOB eller PCSK9 | 8 |
Tolkning:
Sikker FH: mer enn 8 poeng.
Sannsynlig FH: 6–8 poeng.
Mulig FH: 3–5 poeng.
En ubehandlet LDL-C-verdi over 4.9 mmol/L (190 mg/dL) krever grundig vurdering med tanke på FH. FH bør også vurderes ved lavere LDL-C-konsentrasjoner når det foreligger prematur ASCVD eller relevant familiehistorie.
Simon Broome-kriteriene
Simon Broome-rammeverket kombinerer lipidterskler med kliniske eller genetiske holdepunkter.
| Kategori | Lipidkriterium | Tilleggsfunn |
|---|---|---|
| Sikker FH | Totalkolesterol >6.7 mmol/L eller LDL-C >4.0 mmol/L hos et barn under 16 år; eller totalkolesterol >7.5 mmol/L eller LDL-C >4.9 mmol/L hos en voksen | Senxantomer hos pasienten eller en kvalifiserende slektning, eller DNA-påvist LDLR-mutasjon, familiær defekt apoB-100 eller PCSK9-mutasjon |
| Mulig FH | Samme lipidterskler | Familiehistorie med hjerteinfarkt før 50-årsalderen hos en andregradsslektning eller før 60-årsalderen hos en førstegradsslektning; eller forhøyet kolesterol hos en kvalifiserende første- eller andregradsslektning |
For kolesterolkriteriet i familieanamnesen defineres forhøyet kolesterol som over 7.5 mmol/L hos en voksen første- eller andregradsslektning, eller over 6.7 mmol/L hos et barn eller søsken under 16 år.
Genetisk testing
Genetisk testing bør vurderes eller gjennomføres ved mistanke om FH, særlig når resultatet kan:
Bekrefte en klinisk diagnose.
Utløse tidligere eller mer aggressiv LDL-C-senkning.
Muliggjøre målrettet testing av slektninger.
Bedre identifikasjonen av affiserte familiemedlemmer.
De viktigste genene som er involvert ved FH, er LDLR, APOB, PCSK9 og, ved sjeldne recessive fenotyper, LDLRAP1. Genetisk testing er ikke alltid økonomisk tilgjengelig, og et negativt resultat utelukker ikke klinisk betydningsfull hyperkolesterolemi. Personer uten identifisert patogen variant, inkludert personer med polygen hyperkolesterolemi, kan fortsatt ha betydelig ASCVD-risiko og være behandlingskandidater.
Homozygot familiær hyperkolesterolemi
HoFH bør mistenkes når ubehandlet LDL-C er over 10 mmol/L, omtrent 400 mg/dL, særlig ved tidlige xantomer eller forenlige fenotyper hos foreldrene.
| Diagnostisk område | Funn som taler for HoFH |
|---|---|
| LDL-C | Ubehandlet LDL-C >10 mmol/L (> omtrent 400 mg/dL) |
| Kliniske trekk | Kutane xantomer eller senxantomer før 10-årsalderen |
| Familie fenotype | Ubehandlede LDL-C-nivåer forenlige med HeFH hos begge foreldrene |
| Genetisk bekreftelse | Bialleliske patogene eller sannsynlig patogene varianter som involverer LDLR, APOB, PCSK9 eller LDLRAP1 |
Pasienter med mistanke om HoFH bør henvises til spesialiserte lipidklinikker.
Biomarkører og laboratoriefunn
Det definerende laboratoriefunnet ved HeFH er en LDL-C-konsentrasjon over 95-persentilen for alder og kjønn; hos voksne er den typiske terskelen over 190 mg/dL (5.0 mmol/L). Ubehandlet LDL-C foretrekkes ved diagnostisk skåring.
Ved HoFH er ubehandlet LDL-C vanligvis over 400 mg/dL (10 mmol/L), selv om den diagnostiske vurderingen må baseres på en samlet vurdering av lipidverdier, fenotype, familiehistorie og genetiske funn.
Lipidvurderingen bør være systematisk og skille mellom den dominerende lipoproteinforstyrrelsen. Når LDL-C er forhøyet, bør sekundære årsaker vurderes og utredes. Kildematerialet angir spesifikt testing av tyreoideastimulerende hormon ved LDL-C over 160 mg/dL og vurdering av lever- eller nyresykdom.
Kildematerialet beskriver ingen spesifikk FH-relatert biomarkør utover lipidprofilen og genetiske funn.
Bildediagnostikk og kardiovaskulær vurdering
FH medfører høy livstidsrisiko for ASCVD, særlig CAD. Kildematerialet fremhever klinisk sykehistorie og klinisk undersøkelse for å identifisere prematur koronar, cerebral eller perifer vaskulær sykdom, men angir ingen spesifikk protokoll eller anbefalt modalitet for rutinemessig kardiovaskulær bildediagnostikk ved FH.
Ved HoFH er aortastenose en anerkjent manifestasjon av den alvorlige fenotypen. Materialet angir ikke noe tidsintervall for ekkokardiografisk oppfølging eller terskler for bildediagnostikk.
Kaskadescreening og familieoppfølging
Kaskadescreening er en sentral del av FH-behandlingen. Når et indekstilfelle er identifisert, bør førstegradsslektninger undersøkes aktivt. Screeningen kan omfatte:
Lipidmåling.
Klinisk vurdering.
Målrettet genetisk testing når en familiær patogen variant er identifisert.
Dersom en årsaksvariant er kjent, kan slektninger testes målrettet for denne varianten. Hvis genetisk testing ikke er tilgjengelig, avslås eller ikke gir diagnostisk svar, bør familieutredningen baseres på klinisk screening og lipidanalyse.
Kaskadescreening er viktig fordi FH ofte er underdiagnostisert og underbehandlet, mens tidlig oppdagelse muliggjør tidligere oppstart av LDL-C-senkende behandling. Det anbefales også nasjonale screeningprogrammer for å bedre identifikasjonen i befolkningen.
Et flergenerasjonelt slektstre bør dokumentere:
Familiestruktur.
Diagnoser med hyperkolesterolemi og ASCVD.
Alder ved sykdomsdebut.
Dødsårsaker og alder ved død når dette er kjent.
Slektninger som kan ha behov for lipid- eller genetisk vurdering.
Identifikasjon av FH hos ett familiemedlem bør utløse vurdering av slektninger og fortsatt familiebasert oppsporing når ytterligere affiserte personer identifiseres.
Behandling og oppfølging
Generelle prinsipper
De viktigste målene er å redusere livslang eksponering for LDL-C og forebygge prematur ASCVD. Behandlingen bør starte så snart som mulig etter diagnosen. Behandlingen omfatter:
Livsstilsendringer.
Høyintensiv statinbehandling.
Tillegg av ezetimib når LDL-C fortsatt ligger over anbefalt behandlingsmål.
Tillegg av en PCSK9-hemmer hos pasienter med svært høy risiko som fortsatt ligger over behandlingsmålet til tross for maksimal tolerert statinbehandling kombinert med ezetimib.
Henvisning til spesialist ved HoFH og ved alvorlig eller behandlingsresistent sykdom.
Familiebasert kaskadescreening.
Tidlig identifikasjon og behandling kan normalisere forventet levetid ved FH, selv om tilstanden fortsatt er betydelig underdiagnostisert og underbehandlet.
Heterozygot familiær hyperkolesterolemi
Høyintensiv statinbehandling anbefales raskt etter diagnosen. Ezetimib bør legges til dersom LDL-C-målet ikke nås. Hos pasienter med FH og svært høy risiko anbefales en PCSK9-hemmer når behandlingsmålet fortsatt ikke er nådd til tross for maksimal tolerert statinbehandling kombinert med ezetimib.
Kildematerialet angir ikke målverdier for LDL-C, individuelle statindoser, ezetimibdoser eller doser av PCSK9-hemmere.
Homozygot familiær hyperkolesterolemi
HoFH krever behandling ved et spesialisert senter. Behandlingen bør omfatte livsstilstiltak, statiner og ezetimib fra diagnosetidspunktet.
Ytterligere behandlingsalternativer omfatter:
En PCSK9-hemmer når det foreligger residual LDL-reseptoraktivitet.
Lipoproteinaferese når LDL-C er over 300 mg/dL (8 mmol/L).
Lomitapid eller evinacumab, der dette er tilgjengelig og mulig å få tilgang til, når LDL-C fortsatt er over 115 mg/dL (3 mmol/L) til tross for behandling.
Levertransplantasjon som siste utvei ved progredierende sykdom.
Kildematerialet angir ikke doser, administrasjonsplaner eller detaljerte krav til sikkerhetsmonitorering for disse behandlingene.
Graviditet og amming
Graviditet medfører betydelige endringer i lipidnivåene, inkludert omtrentlige økninger på:
LDL-C med 30–50%.
HDL-kolesterol med 20–40%.
Triglyserider med 50–100%.
Vanlige referanseområder er derfor av begrenset nytte under graviditet.
Statiner er fortsatt kontraindisert under amming. Videreføring av statinbehandling under graviditet kan vurderes hos kvinner med FH eller etablert ASCVD, selv om kildematerialet understreker behovet for individuell vurdering. Utilsiktet konsepsjon under statinbehandling krever ikke svangerskapsavbrudd, men bør føre til tett oppfølging.
Gallesyrebindere og LDL-aferese kan vurderes under graviditet hos kvinner med FH. PCSK9-hemmere og ezetimib anbefales ikke under graviditet på grunn av utilstrekkelige kliniske data. Bempedoinsyre er sterkt kontraindisert, og prevensjon anbefales under behandlingen.
Legemidler og praktiske behandlingshensyn
| Behandling | Rolle beskrevet i kildematerialet | Praktisk hensyn |
|---|---|---|
| Høyintensiv statin | Initial behandling ved HeFH; brukes fra diagnosetidspunktet ved HoFH | Start så snart som mulig etter diagnosen; bruk høyeste tolererte behandlingsregime |
| Ezetimib | Legges til når LDL-C fortsatt ligger over anbefalt behandlingsmål til tross for statinbehandling | Brukes sammen med statinbehandling; anbefales ikke under graviditet på grunn av begrensede kliniske data |
| PCSK9-hemmer | Anbefales ved HeFH og svært høy risiko når maksimal tolerert statinbehandling pluss ezetimib er utilstrekkelig; kan ha effekt ved HoFH når det foreligger residual LDL-reseptoraktivitet | Anbefales ikke under graviditet på grunn av utilstrekkelige kliniske data |
| Lipoproteinaferese | Vurderes ved HoFH når LDL-C er >300 mg/dL (>8 mmol/L); kan også vurderes under graviditet ved FH | Behandling ved spesialsenter |
| Lomitapid | Vurderes ved HoFH når LDL-C fortsatt er >115 mg/dL (>3 mmol/L) til tross for behandling, dersom tilgjengelig og mulig å få tilgang til | Bruk ved spesialsenter; dose er ikke angitt |
| Evinacumab | Vurderes under de samme omstendighetene ved HoFH som lomitapid, dersom tilgjengelig og mulig å få tilgang til | Bruk ved spesialsenter; dose er ikke angitt |
| Gallesyrebindere | Kan vurderes under graviditet hos kvinner med FH | Dose er ikke angitt |
| Bempedoinsyre | Sterkt kontraindisert under graviditet | Prevensjon anbefales under behandlingen |
Retningslinjeanbefalinger
Kildematerialet støtter følgende anbefalinger:
Mistenk FH hos voksne med ubehandlet LDL-C over 4.9 mmol/L (190 mg/dL), særlig etter at sekundære årsaker er utelukket.
Vurder FH ved lavere LDL-C-nivåer når det foreligger prematur ASCVD eller en mistenkelig familiehistorie.
Bruk et validert klinisk rammeverk, for eksempel Dutch Lipid Clinic Network- eller Simon Broome-kriteriene.
Utfør genetisk testing for å identifisere årsaksvarianter når dette er gjennomførbart og klinisk hensiktsmessig.
Start høyintensiv statinbehandling raskt etter diagnosen.
Legg til ezetimib dersom LDL-C-målet ikke nås.
Legg til en PCSK9-hemmer ved FH og svært høy risiko når maksimal tolerert statinbehandling pluss ezetimib er utilstrekkelig.
Henvis pasienter med mistenkt eller bekreftet HoFH til spesialiserte lipidklinikker.
Vurder lipoproteinaferese ved HoFH med LDL-C over 300 mg/dL (8 mmol/L).
Vurder lomitapid eller evinacumab ved utilstrekkelig kontrollert HoFH når disse behandlingene er tilgjengelige og mulig å få tilgang til.
Gjennomfør kaskadescreening av familiemedlemmer til affiserte indekstilfeller.
Utvikle og støtte nasjonale screeningprogrammer for å bedre tidlig diagnostikk.
Under graviditet bør gallesyrebindere eller LDL-aferese vurderes når dette er aktuelt; unngå PCSK9-hemmere og ezetimib på grunn av begrensede kliniske data, og ikke bruk bempedoinsyre.
Prognose og oppfølging
Ubehandlet HeFH er forbundet med prematur CAD, med særlig tydelig risiko i tredje til fjerde tiår hos menn og omtrent ett tiår senere hos kvinner. Tidlig diagnose og effektiv behandling kan bringe forventet levetid tilbake mot det normale.
HoFH har en betydelig dårligere prognose. Ubehandlede pasienter utvikler ofte CAD og aortastenose før 20-årsalderen og kan dø før 30-årsalderen. Fenotypens alvorlighetsgrad krever spesialistbehandling og intensiv, ofte kombinasjonsbasert, LDL-C-senkende behandling.
Oppfølgingen bør være langvarig og omfatte:
LDL-C-respons på behandlingen.
Toleranse for lipidsenkende behandling.
Utvikling eller progresjon av ASCVD.
Behov for opptrapping av behandlingen.
Etterlevelse av behandling og livsstilstiltak.
Screening av slektninger og fullføring av kaskadetesting.
Ny vurdering under graviditet og amming når dette er relevant.
Kildematerialet angir ikke intervaller for behandlingsmonitorering eller en detaljert plan for kardiovaskulær bildediagnostikk. Langtidsbehandlingen bør likevel være aktiv, fordi risikoen gjenspeiler kumulativ eksponering for LDL-C, og fordi FH ofte diagnostiseres senere enn optimalt.
