Klinisk bakgrunn
Immunsjekkpunkthemmere (ICPi) kan utløse en særegen form for insulinmangeldiabetes som skiller seg fra både type 1- og type 2-diabetes i klinisk presentasjon. Tilstanden er sjelden, med en insidens på 0,2 til 1,4 %, men rammer en voksende populasjon etter hvert som ICPi brukes ved flere tumortyper og i tidligere sykdomsstadier [2, 3]. Det kliniske problemet er at diabetesdebuten ofte er fulminant: et flertall av pasientene presenterer seg med diabetisk ketoacidose (DKA) allerede ved diagnosetidspunktet, noen ganger etter bare én eller to behandlingssykluser [3, 4]. I motsetning til klassisk type 1-diabetes er HbA1c ofte bare moderat forhøyet i forhold til den uttalte hyperglykemien, fordi betacelleødeleggelsen skjer raskt [2, 3].
CTCAE-graderingen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 5.0) anvendt på hyperglykemi gir en strukturert alvorlighetsvurdering som støtte for beslutninger om fortsatt eller pauset ICPi-behandling, behov for sykehusinnleggelse og henvisning til endokrinolog. ASCOs retningslinje fra 2021 bygger håndteringen av immunrelaterte bivirkninger på nettopp denne graderingen: grad 1 innebærer fortsatt behandling med monitorering, grad 2 begrunner behandlingspause, grad 3 krever pause og systemisk kortikosteroid, og grad 4 innebærer vanligvis permanent seponering, med unntak av endokrinopatier som kan kontrolleres med hormonsubstitusjon [1].
Beregning av immunrelaterte bivirkninger
Graderingen bygger på plasmaglukose (fastende eller tilfeldig) samt forekomst av DKA eller hyperosmolart hyperglykemisk syndrom (HHS). Grenseverdiene følger CTCAE v5.0 for hyperglykemi:
| Grad | Plasmaglukose | DKA/HHS |
|---|---|---|
| 1 | >ULN til 160 mg/dL (≈8,9 mmol/L) | Nei |
| 2 | >160 til 250 mg/dL (≈13,9 mmol/L) | Nei |
| 3 | >250 til 500 mg/dL (≈27,8 mmol/L) | Nei |
| 4 | >500 mg/dL (≈27,8 mmol/L) eller DKA/HHS | Ja |
ASCO-retningslinjen som anvender denne graderingen ble utarbeidet gjennom en systematisk litteraturgjennomgang (175 studier inkludert, publisert 2017 til 2021) og en uformell konsensusprosess med et tverrfaglig panel [1]. Siden evidensgrunnlaget er begrenset, hviler anbefalingene hovedsakelig på ekspertkonsensus og ikke på randomiserte studier. Graderingen er altså ikke en prediktiv risikomodell med utledet c-statistikk, men en klassifisering av toksisitet som allerede har oppstått, ment å standardisere håndteringen.
Tolkning i praksis
Graderingen oversettes til konkret klinisk handling i henhold til ASCOs håndteringsalgoritme [1]:
| Grad | Klinisk handling |
|---|---|
| 1 | Fortsett ICPi med tett glukosmonitorering. Informer pasienten om symptomer på hyperglykemi. |
| 2 | Sett ICPi på pause. Start insulin hvis indisert. Vurder henvisning til endokrinolog. Gjenoppta når glukose har stabilisert seg på grad 1. |
| 3 | Sett ICPi på pause. Sykehusinnleggelse er indisert. Insulinbehandling, intravenøs væske ved behov. Endokrinolog involvert. Kortikosteroid gis ikke rutinemessig ved diabetes (se nedenfor). |
| 4 | Livstruende. Akutt intensivbehandling etter DKA- eller HHS-protokoll. ICPi seponeres vanligvis permanent, men fordi ICPi-indusert diabetes er en endokrinopati som kan kontrolleres med insulin, kan ICPi i prinsippet gjenopptas når glukosemetabolismen er stabilisert, dersom den onkologiske indikasjonen består [1]. |
En viktig forskjell fra andre immunrelaterte bivirkninger er at kortikosteroid ikke er førstevalg ved ICPi-indusert diabetes. Betacelleødeleggelsen er vanligvis irreversibel, og glukokortikoider kan forverre hyperglykemien [2, 3]. Insulinsubstitusjon er hjørnestenen i behandlingen, og samtlige pasienter i den største prospektive kasuistiske serien til nå forble insulinavhengige ved oppfølging [2].
Validering og ytelse
CTCAE-graderingen er et klassifikasjonssystem for toksisitet og ikke en prediktiv modell, og tradisjonelle mål som c-statistikk og kalibrering er derfor ikke relevante. Det finnes likevel et økende datagrunnlag for den kliniske karakteristikken av ICPi-indusert diabetes som graderingen bygger på.
I en multisenterstudie fra Sydney med 36 konsekutive pasienter med ICPi-assosiert autoimmun diabetes (CIADM), rekruttert fra fire onkologiske sentre mellom 2015 og 2023, var mediantiden fra ICPi-oppstart til diabetesdebut 15 uker [2]. Sekstini prosent presenterte seg med DKA. Lavt C-peptid ved presentasjon forelå hos 84 %, og etter én måned hadde 100 % lavt C-peptid. Tradisjonelle type 1-diabetesautoantistoffer var positive hos bare 43 %, noe som er betydelig lavere enn de 80 til 95 % som ses ved klassisk type 1-diabetes [2]. Pankreasvolumet avtok i gjennomsnitt med 41 % fra før behandling til seks måneder etter diagnose.
En systematisk oversikt over 90 publiserte tilfeller bekrefter mønsteret: DKA ved presentasjon hos 71 %, lavt C-peptid hos 84 % og positive autoantistoffer hos bare 53 % [4]. Median plasmaglukose ved presentasjon var 565 mg/dL (ca. 31,4 mmol/L). Diabetes debuterte i gjennomsnitt etter 4,5 behandlingssykluser, tidligere ved kombinasjonsbehandling (2,7 sykluser). PD-1/PD-L1-blokade var involvert i 96 % av tilfellene [4].
Samlet viser disse dataene at graderingens grenseverdier for grad 3 og 4 (>250 henholdsvis >500 mg/dL eller DKA/HHS) er klinisk relevante: en betydelig andel av pasientene overskrider dem allerede ved første presentasjon, og DKA er så vanlig at det begrunner lav terskel for ketonmåling ved hver ny hyperglykemi under ICPi-behandling.
Begrensninger
Graderingen fanger opp alvorlighetsgraden av hyperglykemien, men dekker ikke den diagnostiske prosessen. Følgende fallgruver er sentrale:
HbA1c kan villede. På grunn av den fulminante betacelleødeleggelsen kan HbA1c være bare moderat forhøyet til tross for uttalt hyperglykemi og DKA [2, 3, 4]. Å stole på HbA1c for å vurdere alvorlighetsgrad kan dermed undervurdere toksisiteten.
Autoantistoffer er ofte negative. Ved klassisk type 1-diabetes er autoantistoffer positive i 80 til 95 % av tilfellene, men ved ICPi-indusert diabetes er de positive hos bare 43 til 53 % [2, 4]. C-peptid er et mer pålitelig mål på insulinmangel og bør alltid måles ved mistanke.
Graderingen skiller ikke mellom ICPi-indusert diabetes og forverret eksisterende type 2-diabetes. Pasienter med allerede kjent type 2-diabetes kan få stigende glukose under ICPi-behandling av andre årsaker. Kalkulatoren bør derfor brukes først når en ICPi-relatert etiologi er bekreftet eller sterkt mistenkt, med støtte av C-peptid og autoantistoffer.
Irreversibilitet. I motsetning til de fleste immunrelaterte bivirkninger, der kortikosteroid og behandlingspause fører til remisjon, er ICPi-indusert diabetes vanligvis irreversibel og krever livslang insulinbehandling [2, 3]. Dette påvirker ikke selve graderingen, men er avgjørende for pasientinformasjon og oppfølgingsplanlegging.
Pankreasinflammasjon kan gå forut for diabetes. Forhøyet lipase ble observert hos 48 % ved presentasjon i Sydney-kohorten, og hos noen pasienter steg lipasen allerede én måned før diabetesdebuten [2]. Isolert lipasestigning uten hyperglykemi dekkes ikke av graderingen, men bør føre til tettere glukosemonitorering.
Kilder
- Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, m.fl. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073-4126. PMID: 34724392
- Wu L, Carlino MS, Brown DA, m.fl. Checkpoint Inhibitor-Associated Autoimmune Diabetes Mellitus Is Characterized by C-peptide Loss and Pancreatic Atrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2024;109(5):1301-1307. PMID: 37997380
- Chen Y, Wang X, Duan S. Immune checkpoint inhibitor-associated diabetes mellitus: mechanisms, clinical manifestations, and management strategies. Front Endocrinol. 2025;16:1679751. PMID: 41607457
- de Filette JMK, Pen JJ, Decoster L, m.fl. Immune checkpoint inhibitors and type 1 diabetes mellitus: a case report and systematic review. Eur J Endocrinol. 2019;181(3):363-374. PMID: 31330498