Prostatakreft

Sammendrag

Prostatakreft er en biologisk heterogen malignitet som varierer fra små, langsomt voksende svulster uten klinisk betydning til raskt progredierende metastatisk sykdom. De fleste lokaliserte svulstene er asymptomatiske og oppdages ved prøvetaking av prostataspesifikt antigen, PSA. Høy alder, nær slektning med prostatakreft, afrikansk genetisk opprinnelse og patogene nedarvede varianter, særlig i BRCA2, er etablerte risikofaktorer [1].

PSA er organspesifikt, men ikke kreftspesifikt. En forhøyet verdi kan skyldes benign prostatahyperplasi, prostatitt, urinretensjon eller instrumentering. En nyoppdaget moderat forhøyet PSA bør derfor vanligvis kontrolleres før videre utredning. Beslutning om tidlig diagnostikk bør baseres på informert samvalg, alder, forventet levetid, arvelighet og tidligere PSA [2].

Ved vedvarende mistanke er multiparametrisk MR-undersøkelse av prostata sentral. MR-funn graderes etter PI-RADS. Mistenkelige lesjoner biopseres målrettet, ofte sammen med systematiske eller regionale biopsier. En negativ MR-undersøkelse utelukker ikke klinisk signifikant kreft hos en person med høy grunnrisiko [3,4]. Transperineal biopsi gir omtrent samme kreftdeteksjon som transrektal biopsi og kan redusere behovet for antibiotikaprofylakse [5].

Diagnosen krever i normaltilfellet histopatologisk verifisering. Svulsten graderes med Gleason-systemet og oppsummeres i ISUP gradgruppe 1 til 5. Klinisk signifikant prostatakreft defineres vanligvis som ISUP gradgruppe 2 eller høyere. Stadium etter TNM, PSA, ISUP gradgruppe, tumorutbredelse og pasientens helse bestemmer risikogruppe og behandling.

Aktiv overvåking er førstevalget for de fleste pasientene med lavrisikokreft og kan vurderes hos utvalgte pasienter med gunstig intermediærrisikokreft [6,7]. Kurativ behandling består hovedsakelig av radikal prostatektomi eller strålebehandling. Valget skal tas sammen med pasienten etter informasjon om sammenlignbar kreftkontroll i relevante risikogrupper og om ulike bivirkningsprofiler. Kirurgi medfører først og fremst risiko for urininkontinens og erektil dysfunksjon, mens strålebehandling kan gi tarmplager, irritative urinveissymptomer og gradvis forverret seksualfunksjon [8].

Metastatisk hormonsensitiv sykdom skal som regel ikke behandles med androgen deprivasjon alene. Behandlingen intensiveres med en androgenreseptorhemmer eller abirateron, og hos utvalgte behandlingsbare pasienter med stor eller synkron metastasebyrde også med docetaksel som del av trippelbehandling [9]. Ved kastrasjonsresistent sykdom styrer tidligere behandling, symptomer, metastasemønster, PSMA-uttrykk og molekylære funn valget mellom blant annet androgenreseptorhemmere, taksaner, PARP-hemmere, radium-223 og lutetium-177 PSMA [10].

Akutt nevrologisk affeksjon, nyoppståtte sterke ryggsmerter, svakhet i beina, ridebukseanestesi eller blæredysfunksjon hos en pasient med kjent eller mistenkt prostatakreft skal vekke mistanke om metastatisk ryggmargskompresjon og håndteres umiddelbart.

Bakgrunn og epidemiologi

Sykdommens biologi

Mer enn 95 prosent av prostatakreft utgjøres av adenokarsinom med utgangspunkt i prostatas kjertelceller. Svulstene er ofte multifokale og oppstår vanligvis i den perifere sonen. Vekst og overlevelse er i tidlige sykdomsstadier sterkt avhengig av signalering via androgenreseptoren. Dette forklarer effekten av androgen deprivasjon, men også hvorfor svulsten med tiden kan utvikle kastrasjonsresistens gjennom blant annet økt androgenreseptorsignalering, reseptorspleising, intratumoral androgenproduksjon og klonal seleksjon.

Prostatakreft har betydelig genetisk og fenotypisk heterogenitet, både mellom pasienter og mellom ulike svulstfoci hos samme pasient. Vanlige molekylære forandringer berører androgenreseptorsignalering, PTEN- og PI3K-signalering, TP53, RB1 samt gener for homolog rekombinasjonsreparasjon. Denne heterogeniteten bidrar til varierende naturlig forløp, behandlingsrespons og utvikling av resistens [11].

Spredning skjer lokalt gjennom prostatakapselen til sædblærer, blærehals og omgivende vev, via lymfen til regionale lymfeknuter samt hematogent. Skjelettet er det vanligste stedet for fjernmetastaser. Skjelettmetastasene er typisk osteoblastiske ved bildediagnostikk, men beinremodelleringen er biologisk kompleks og kan føre til smerte, fraktur, ryggmargskompresjon og benmargssvikt. Viscerale metastaser, særlig til lever og lunge, forekommer først og fremst ved avansert eller behandlingsresistent sykdom.

Forekomst og prognose

Prostatakreft er globalt den nest vanligste kreftformen blant menn. I 2020 ble det anslått omkring 1,4 millioner nye tilfeller og 375 000 dødsfall. Forskjeller i registrert insidens mellom land påvirkes kraftig av bruken av PSA-testing, tilgang til MR og biopsi samt aldersstruktur. Forskjeller i dødelighet påvirkes også av tilgang til tidlig diagnostikk og effektiv behandling [1].

Prognosen er sterkt stadieavhengig. Lokalisert sykdom har svært god kreftspesifikk overlevelse, mens metastatisk sykdom fortsatt vanligvis er uhelbredelig, til tross for at moderne kombinasjonsbehandling kan gi langvarig kontroll. Komorbiditet og biologisk alder er særlig viktige fordi mange pasienter med lavrisikokreft aldri ville utviklet symptomer i løpet av livet.

Risikofaktorer

De viktigste etablerte risikofaktorene er:

• stigende alder
• prostatakreft hos far, bror eller sønn
• flere rammede nære slektninger
• prostatakreft i ung alder, metastatisk sykdom eller død av prostatakreft i slekten
• afrikansk genetisk opprinnelse
• patogen nedarvet variant, særlig i BRCA2 eller HOXB13
• visse varianter i BRCA1, ATM, CHEK2 og gener assosiert med Lynchs syndrom

Brødre og sønner til en mann med prostatakreft har omkring 2,5 ganger høyere sannsynlighet for å få diagnosen. Risikoen øker ytterligere hvis flere nære slektninger er rammet, eller hvis kreftsykdommen var aggressiv. Tvillingstudier anslår arveligheten til omkring 58 prosent, noe som er høyt sammenlignet med mange andre vanlige kreftformer [1].

Patogene BRCA2-varianter er knyttet til både økt insidens og mer aggressiv sykdom. Identifisering har betydning for pasientens tidlige diagnostikk, valg av systemisk behandling og genetisk veiledning av slektninger. BRCA1 og BRCA2 øker også risikoen for andre maligniteter hos menn, blant annet mannlig brystkreft og pankreaskreft [12].

Analyse av nedarvede varianter bør særlig vurderes ved:

• metastatisk prostatakreft
• sterk familiehistorie med prostatakreft
• kjent BRCA-assosiert eller Lynch-assosiert kreft i slekten
• prostatakreft i uvanlig ung alder
• høyrisikokreft med tumortrekk som taler for arvelighet
• behov for genetisk informasjon før behandling eller familierådgivning

Fedme er ikke tydelig knyttet til den totale insidensen, men kan være assosiert med aggressiv kreft. Røyking synes først og fremst å øke risikoen for dødelig prostatakreft heller enn risikoen for all prostatakreft. Sammenhengene med kosthold, alkohol, vitaminer, kosttilskudd, prostatitt, vasektomi og seksuell aktivitet er usikre eller så svake at de ikke bør danne grunnlag for kliniske anbefalinger [1]. Det finnes ingen etablert legemiddelbasert primærforebygging som anbefales generelt.

PSA-basert tidlig diagnostikk

PSA-basert testing kan redusere risikoen for metastatisk sykdom og død av prostatakreft, men medfører falskt positive resultater, biopsier, overdiagnostikk og risiko for overbehandling. I europeiske screeningstudier har gjentatt PSA-testing redusert dødeligheten av prostatakreft, mens nytten har vært mindre tydelig i studier med omfattende PSA-testing også i kontrollgruppen. Balansen mellom nytte og skade bedres gjennom risikotilpassede intervaller, MR før biopsi og aktiv overvåking av lavrisikokreft [13].

Internasjonale retningslinjer anbefaler informert samvalg før testing. For personer med gjennomsnittlig risiko kan en første samtale og en utgangsverdi vurderes omkring 45 til 50 års alder. Ved sterk hereditet, afrikansk genetisk opprinnelse eller kjent patogen nedarvet variant kan start omkring 40 til 45 år være rimelig. Regelmessig testing har best dokumentert nytte omtrent mellom 50 og 69 års alder [2].

Testing bør ikke fortsette ureflektert hos personer med kort forventet levetid. En forventet levetid på minst omkring ti år kreves vanligvis for at tidlig diagnostikk og kurativ behandling skal kunne gi meningsfull nytte. Kronologisk alder er imidlertid mindre informativ enn komorbiditet, funksjonsnivå og tidligere PSA.

Svenske regionale anbefalinger og organisert prostatakrefttesting kan angi andre aldersintervaller, prøvetakingsintervaller og henvisningsgrenser enn internasjonale retningslinjer. Den lokale versjonen av det svenske handlingsprogrammet skal derfor følges.

Klinisk bilde

Lokalisert sykdom

Lokalisert prostatakreft er vanligvis asymptomatisk. Nyoppståtte nedre urinveissymptomer skyldes betydelig oftere benign prostatahyperplasi, overaktiv blære, uretrastriktur eller infeksjon enn prostatakreft. Symptomenes alvorlighetsgrad skiller ikke på en pålitelig måte benign sykdom fra malignitet [14].

Mulige symptomer er:

• svak urinstråle
• startvansker
• følelse av ufullstendig blæretømming
• hyppig vannlating
• trengninger
• nokturi
• urinretensjon
• makroskopisk hematuri
• hematospermi
• erektil dysfunksjon

Makroskopisk hematuri skal utredes som et mulig symptom på malignitet i urinveiene, selv om prostatakreft ikke er den vanligste årsaken. Hematospermi er oftest benignt, men vedvarende eller tilbakevendende hematospermi hos eldre gir grunnlag for klinisk vurdering.

Lokalavansert sykdom

Lokalavansert kreft kan gi:

• uttalte obstruktive urinveissymptomer
• tilbakevendende urinretensjon
• hematuri
• hydronefrose og nedsatt nyrefunksjon
• bekkensmerter
• perineale smerter
• nedsatt ereksjonsevne

Et hardt, knudret, asymmetrisk eller fiksert område ved rektaleksplorasjon er malignitetssuspekt. En normal eksplorasjon utelukker ikke kreft, siden små perifere eller anteriore svulster kan være ikke palpable.

Metastatisk sykdom

Metastatisk prostatakreft kan debutere med:

• vedvarende ryggsmerter eller andre skjelettsmerter
• patologisk fraktur
• tretthet og vekttap
• anemi
• forhøyet alkalisk fosfatase
• benmargssvikt
• lymfødem i beina
• nedsatt nyrefunksjon på grunn av avløpshinder
• nevrologiske symptomer fra virvelmetastaser

Tegn på kompresjon av ryggmargen eller cauda equina er sterke eller progredierende ryggsmerter, radikulære smerter, svakhet, gangvansker, sensorisk nivå, ridebukseanestesi samt nyoppstått urinretensjon eller inkontinens. Dette er en onkologisk akuttilstand. Pasienten skal vurderes umiddelbart med akutt MR, og behandling skal ikke forsinkes ved sterk klinisk mistanke.

Differensialdiagnoser

Utredning

Anamnese

Utredningen skal avklare:

• aktuelle urinveissymptomer, hematuri, smerter og nevrologiske symptomer
• tidligere PSA-verdier og endring over tid
• urinveisinfeksjon, prostatitt, urinretensjon eller nylig instrumentering
• tidligere prostatabiopsi og MR-undersøkelse
• behandling med 5-alfa-reduktasehemmer
• hereditet for prostatakreft, brystkreft, ovarialkreft, pankreaskreft og kolorektalkreft
• komorbiditet, funksjonsnivå og forventet levetid
• antikoagulasjonsmidler og platehemmere
• pasientens holdning til biopsi, behandling og aktiv overvåking

Finasterid og dutasterid senker vanligvis PSA tydelig. PSA må derfor tolkes i forhold til behandlingsvarighet og tidligere verdier. Et stigende nivå under behandling er klinisk relevant selv om den absolutte verdien synes lav.

Klinisk undersøkelse

Undersøkelsen bør omfatte:

• allmenntilstand og funksjonsnivå
• palpasjon av abdomen, inkludert tegn på fylt urinblære
• perifere ødemer og lymfødem
• nevrologisk status ved ryggsmerter eller symptomer fra beina
• rektaleksplorasjon når resultatet kan påvirke videre håndtering

Rektaleksplorasjon er ikke tilstrekkelig sensitiv som eneste screeningmetode. Hos en person med forhøyet PSA kan et patologisk funn derimot øke sannsynligheten for klinisk signifikant kreft og bidra til klinisk stadieinndeling [2].

Laboratorieprøver

Grunnutredningen omfatter som regel:

• PSA
• urinstiks og urindyrkning ved mistanke om infeksjon
• kreatinin og beregnet glomerulær filtrasjonshastighet
• blodstatus ved mistenkt avansert sykdom
• alkalisk fosfatase og leverprøver ved mistanke om metastaser
• kalsium ved omfattende skjelettsykdom
• testosteron før eller under androgen deprivasjon, når behandlingsresponsen skal vurderes

PSA bør tas på nytt hvis en moderat forhøyet verdi er nyoppdaget og det ikke foreligger sterk klinisk mistanke om avansert kreft. I studier normaliseres en nyoppdaget forhøyet PSA hos omkring en fjerdedel til to femtedeler ved ny prøvetaking [2]. Tidspunktet tilpasses graden av PSA-stigning og eventuelle forbigående årsaker.

PSA-tetthet beregnes som PSA dividert med prostatavolum. Høy PSA-tetthet øker mistanken om klinisk signifikant kreft, særlig ved negativ eller vanskelig tolkbar MR. Ingen enkeltstående grenseverdi skal brukes isolert.

PSA-endringshastighet bør ikke alene utløse MR eller biopsi. Alder, hereditet, palpasjonsfunn, PSA-tetthet, tidligere biopsi og MR-funn skal veies sammen [2].

Multiparametrisk MR

Multiparametrisk MR bør vanligvis utføres før første biopsi. Undersøkelsen identifiserer mistenkelige lesjoner, veileder målrettet biopsi og gir informasjon om lokal tumorutbredelse. Funn rapporteres etter PI-RADS:

MR-undersøkelsens sensitivitet for ISUP gradgruppe 2 eller høyere er i en Cochrane-oversikt anslått til 0,91, men spesifisiteten var bare 0,37 og tilliten til evidensen lav [4]. En negativ undersøkelse betyr derfor ikke at biopsi alltid kan utelates. Blant biopsinaive personer med PI-RADS 1 til 2 er den negative prediktive verdien omkring 91 prosent, noe som innebærer at omtrent én av ti likevel kan ha ISUP gradgruppe 2 eller høyere [3].

Prostatabiopsi

Ved en MR-synlig lesjon tas målrettede biopsier. Hos biopsinaive pasienter suppleres disse ofte med systematiske eller regionale biopsier, fordi kombinasjonen kan oppdage kreft som overses ved kun målrettet prøvetaking. Ulempen er at flere små ISUP gradgruppe 1-svulster diagnostiseres [3].

Ved negativ MR og lav samlet risiko kan biopsi utelates med planlagt PSA-oppfølging. Ved negativ MR men høy risiko, for eksempel patologisk rektaleksplorasjon, høy PSA-tetthet, sterk hereditet eller vedvarende tydelig PSA-stigning, bør systematisk biopsi vurderes.

Etter en negativ biopsi skal videre håndtering ikke styres av en enkelt PSA-grenseverdi. Ved vedvarende mistanke bør risikovurderingen omfatte tidligere biopsi, PSA-tetthet, MR og eventuelt selektiv bruk av supplerende biomarkører. MR anbefales før rebiopsi hvis dette ikke allerede er utført [3].

Biopsi kan tas transperinealt eller transrektalt. Kreftdeteksjonen er sammenlignbar. Transperineal prøvetaking passerer ikke rektalslimhinnen og kan utføres uten antibiotika i visse protokoller. Transrektal biopsi krever vanligvis infeksjonsforebyggende tiltak [5].

Vanlige bivirkninger av biopsi er hematuri, hematospermi, forbigående vannlatingsplager og smerte. Urinretensjon er uvanlig, men kan være noe vanligere etter omfattende transperineal prøvetaking. Alvorlig infeksjon og sepsis er uvanlige, men viktige risikoer, særlig etter transrektal biopsi [15].

Supplerende biomarkører

Blod- eller urinbaserte tester kan brukes selektivt når resultatet sannsynligvis endrer beslutningen om biopsi. Ved moderat PSA kan slike tester redusere antallet biopsier med omkring en tredjedel, men omkring 5 til 10 prosent av klinisk signifikante svulster kan da forbli uoppdaget [3]. Testene skal ikke brukes når den kliniske risikoen allerede er så lav eller høy at resultatet ikke påvirker håndteringen.

Vevsbaserte molekylære tester kan i utvalgte tilfeller presisere prognosen, for eksempel før beslutning om aktiv overvåking eller postoperativ strålebehandling. De anbefales ikke rutinemessig, siden prospektiv dokumentasjon for bedret overlevelse eller livskvalitet mangler [16].

Stadieinndeling

Omfanget av stadieutredningen styres av PSA, ISUP gradgruppe, klinisk T-stadium og planlagt behandling. Ved lavrisikokreft kreves vanligvis ingen utredning for fjernmetastaser.

Ved ugunstig intermediærrisiko, høyrisiko eller lokalavansert sykdom brukes bildediagnostikk for regionale lymfeknuter og fjernmetastaser. PSMA-PET med CT er mer sensitiv enn konvensjonell CT og skjelettscintigrafi for å identifisere spredning, og anbefales i moderne europeiske retningslinjer når resultatet påvirker behandlingen [6]. Konvensjonell bildediagnostikk brukes fortsatt avhengig av tilgjengelighet og det evidensgrunnlaget som ligger bak den planlagte behandlingen.

MR av ryggsøylen skal utføres akutt ved mistanke om ryggmargskompresjon. Målrettet bildediagnostikk av smertefulle skjelettområder er nødvendig ved mistanke om fraktur.

Diagnostiske kriterier

Histopatologisk diagnose

Diagnosen baseres i normaltilfellet på invasivt adenokarsinom i prostatabiopsi, prostatektomipreparat eller biopsi fra en metastase. I sjeldne akutte situasjoner med svært høy PSA, typisk metastasebilde og truende nevrologisk eller annen organskade kan behandling måtte startes før prostatabiopsi. Histologisk verifisering bør likevel tilstrebes når den kan gjennomføres trygt og påvirke videre behandling [3].

Gleason og ISUP gradgruppe

Gleason-summen består av det vanligste og det nest vanligste histologiske vekstmønsteret. ISUP grupperer resultatene i fem prognostisk mer lettolkede gradgrupper:

Klinisk signifikant kreft viser vanligvis til ISUP gradgruppe 2 eller høyere. Innenfor gradgruppe 2 har mengden Gleason-mønster 4 betydning. Kribriform vekst og intraduktal kreft er ugunstige funn og skal fremgå av patologisvaret, fordi de er knyttet til høyere risiko for metastasering og død av prostatakreft [17].

TNM

Forenklet klinisk TNM-klassifikasjon:

Risikoklassifisering bygger på kombinasjonen av PSA, T-stadium og ISUP gradgruppe. Eksakte grenser og betegnelser varierer noe mellom handlingsprogrammer. Behandlingsbeslutninger bør derfor tas etter gjeldende svensk risikogruppeinndeling og ved behov i multidisiplinær konferanse.

Kastrasjonsresistens

Kastrasjonsresistent prostatakreft innebærer progresjon til tross for kastrasjonsnivå av testosteron under fortsatt androgen deprivasjon. Progresjonen kan være biokjemisk, radiologisk eller klinisk. Testosteron skal kontrolleres når kastrasjonsresistens mistenkes, siden utilstrekkelig androgensuppresjon ellers kan feiltolkes som behandlingsresistens.

Behandling

Overordnede prinsipper

Behandlingen bestemmes av:

• forventet levetid og biologisk alder
• komorbiditet og funksjonsnivå
• pasientens verdier
• PSA, ISUP gradgruppe og TNM-stadium
• tumorvolum og histologiske risikofunn
• urinveis-, tarm- og seksualfunksjon før behandling
• tidligere behandling
• molekylære funn ved avansert sykdom

Eldre pasienter skal ikke nektes kurativ behandling bare på grunn av alder. Samtidig bør pasienter med betydelig komorbiditet og kort forventet levetid skjermes fra behandling som sannsynligvis ikke gir klinisk nytte.

Ekspektans og aktiv overvåking

Ekspektans innebærer symptomstyrt oppfølging med palliativ behandling hvis sykdommen senere gir plager. Strategien er egnet ved kort forventet levetid eller betydelig komorbiditet når kurativ behandling ikke forventes å bedre overlevelsen.

Aktiv overvåking har kurativ intensjon i reserve. Pasienten følges strukturert og tilbys operasjon eller strålebehandling ved tegn på biologisk progresjon. Strategien er førstevalget for de fleste med ISUP gradgruppe 1 og kan vurderes hos nøye utvalgte pasienter med liten mengde ISUP gradgruppe 2 uten ugunstige histologiske eller radiologiske funn [6].

Oppfølgingen omfatter PSA, klinisk vurdering, MR og gjentatt biopsi etter lokal protokoll. PSA-endring alene bør normalt ikke utløse kurativ behandling, men føre til supplerende vurdering. I internasjonale kohorter er den prostatakreftspesifikke dødeligheten lav ved godt gjennomført aktiv overvåking, men protokollene varierer når det gjelder biopsiintervall og behandlingskriterier [7].

Radikal prostatektomi

Radikal prostatektomi innebærer at prostata og sædblærer fjernes. Lymfeknutedisseksjon i bekkenet vurderes når risikoen for nodal spredning er tilstrekkelig høy. Operasjonen kan være robotassistert, laparoskopisk eller åpen. Det onkologiske resultatet avhenger mer av korrekt pasientseleksjon, kirurgisk kvalitet og erfaring enn av operasjonsplattform.

Viktige komplikasjoner er:

• urininkontinens
• erektil dysfunksjon
• anastomosestriktur
• lymfocele etter lymfeknutedisseksjon
• blødning, infeksjon og tromboembolisme

Nervesparende teknikk kan bedre muligheten for å bevare ereksjonsevnen når tumorutbredelsen tillater dette. Pasienten skal informeres om at gjenvinning av kontinens og ereksjon kan ta lang tid og ikke er sikker.

Strålebehandling

Kurativ strålebehandling kan gis som ekstern strålebehandling, brakyterapi eller en kombinasjon. Moderat hypofraksjonering er etablert for mange pasienter. Behandlingen kombineres med androgen deprivasjon ved ugunstig intermediærrisiko, høyrisiko og lokalavansert sykdom, med varighet tilpasset risikogruppen.

Vanlige eller viktige bivirkninger er:

• hyppige trengninger, dysuri og nokturi
• rektal irritasjon og løs avføring
• rektalblødning
• uretrastriktur
• gradvis forverret ereksjonsevne
• sjelden sekundær malignitet på lang sikt

Høyere stråledose bedrer først og fremst biokjemisk kontroll. En Cochrane-oversikt fant ingen sikker bedring av total eller prostatakreftspesifikk overlevelse med doseeskalering, men en økning av sene gastrointestinale bivirkninger var mulig [18].

Sammenligning mellom operasjon og strålebehandling

Hos egnede pasienter med lokalisert behandlingstrengende kreft er begge metodene kurative alternativer. Bivirkningsprofilene er ulike. I ProtecT-studien ga prostatektomi mest urininkontinens og størst tidlig og vedvarende påvirkning av seksualfunksjonen. Strålebehandling påvirket tarmfunksjon og irritative urinveissymptomer mer initialt, mens inkontinensen var mindre uttalt [8].

Beslutningen bør ta hensyn til:

• svulstens risikogruppe og lokale utbredelse
• eksisterende vannlatingsplager
• tarmfunksjon
• ereksjonsevne
• operasjonsrisiko
• ønske om behandlingsform
• mulighet og vilje til å gjennomgå eventuell etterbehandling

Postoperativ strålebehandling og biokjemisk residiv

PSA skal synke til umålbart nivå etter radikal prostatektomi. En vedvarende eller senere stigende PSA taler for residual eller residiverende sykdom. Biokjemisk residiv innebærer imidlertid ikke automatisk klinisk progresjon. Kort PSA-doblingstid og høy ISUP gradgruppe er særlig ugunstige prognostiske faktorer [19].

Rutinemessig adjuvant strålebehandling til alle med patologiske risikofunn anbefales ikke lenger. En prospektivt planlagt metaanalyse av tre randomiserte studier fant ingen bedret hendelsesfri overlevelse med umiddelbar adjuvant strålebehandling sammenlignet med en strategi med tidlig salvage-strålebehandling. Bare 39 prosent i salvage-gruppen trengte strålebehandling [20]. Tidlig salvage-strålebehandling ved stigende PSA er derfor standard for de fleste, med tillegg av hormonell behandling for utvalgte høyrisikopasienter.

Etter primær strålebehandling må residiv vurderes med hensyn til PSA-forløp, tid fra behandling, MR, PSMA-PET og histologisk bekreftelse hvis lokal salvagebehandling vurderes.

Høyrisiko ikke metastatisk sykdom

Pasienter med høyrisiko eller lokalavansert ikke metastatisk kreft behandles vanligvis med ekstern strålebehandling og langvarig androgen deprivasjon, alternativt radikal prostatektomi innenfor en multimodal strategi.

Hos pasienter med svært høy risiko eller regionale lymfeknutemetastaser kan systemisk intensivering være aktuelt. I to STAMPEDE-studier bedret to års abirateron med prednisolon som tillegg til tre års androgen deprivasjon metastasefri og total overlevelse. Seksårig metastasefri overlevelse var 82 prosent med kombinasjonen og 69 prosent med androgen deprivasjon alene. Tillegg av enzalutamid til abirateron ga ingen påvist ytterligere effekt, men økte toksisiteten [21]. Svensk tilgang og refusjon kan være snevrere enn det internasjonale evidensgrunnlaget og skal kontrolleres i gjeldende svenske handlingsprogram.

Metastatisk hormonsensitiv prostatakreft

Androgen deprivasjon oppnås med GnRH-agonist, GnRH-antagonist eller bilateral orkidektomi. En GnRH-agonist gir en initial testosteronstigning og kan kreve kortvarig beskyttelse med antiandrogen ved risiko for klinisk forverring. GnRH-antagonist gir rask suppresjon uten denne stigningen. Evidensen for forskjeller i langtidsoverlevelse og kardiovaskulær sikkerhet mellom preparatgruppene er ennå usikker [22].

Androgen deprivasjon alene er utilstrekkelig standard for de fleste behandlingsbare pasientene. Den kombineres vanligvis med noe av følgende:

• abirateron med kortikosteroid
• apalutamid
• enzalutamid
• darolutamid i relevante kombinasjoner
• docetaksel
• trippelbehandling med androgen deprivasjon, docetaksel og abirateron eller darolutamid hos utvalgte pasienter

Trippelbehandling har tydeligst støtte hos pasienter med god allmenntilstand, synkron metastasering og stor metastasebyrde. I ARASENS reduserte tillegg av darolutamid til androgen deprivasjon og docetaksel dødsrisikoen med 32 prosent sammenlignet med androgen deprivasjon og docetaksel. Også abirateronbasert trippelbehandling har bedret overlevelsen sammenlignet med androgen deprivasjon og docetaksel. Det mangler derimot direkte randomisert sammenligning mellom trippelbehandling og moderne dobbeltbehandling med androgen deprivasjon pluss androgenreseptorveihemmer [9].

Strålebehandling av primærsvulsten kan bedre utfallet ved nyoppdaget metastatisk sykdom med liten metastasebyrde. Metastaserettet behandling ved oligometastatisk sykdom brukes i utvalgte tilfeller, men systemisk behandling er fortsatt basen.

Ikke metastatisk kastrasjonsresistent sykdom

Ved stigende PSA til tross for kastrasjonsnivå av testosteron og uten metastaser ved bildediagnostikk fortsetter androgen deprivasjon. Ved kort PSA-doblingstid reduserer apalutamid, enzalutamid og darolutamid risikoen for metastasering sammenlignet med placebo. Indirekte sammenligninger taler for at darolutamid kan ha en gunstigere tolerabilitetsprofil, men en direkte sammenlignende studie mellom preparatene mangler [23].

Metastatisk kastrasjonsresistent sykdom

Androgen deprivasjon fortsetter også etter utvikling av kastrasjonsresistens. Behandlingsvalget styres av tidligere legemidler, symptomer, komorbiditet, metastasemønster, molekylære funn og pasientens ønsker.

Behandlinger med dokumentert overlevelseseffekt i rett behandlingslinje omfatter:

• abirateron med kortikosteroid
• enzalutamid
• docetaksel
• kabazitaksel
• PARP-hemmere ved relevante forandringer i homolog rekombinasjonsreparasjon, særlig BRCA1 eller BRCA2
• lutetium-177 PSMA ved PSMA-positiv sykdom etter tidligere relevante behandlinger
• radium-223 ved symptomgivende skjelettdominert sykdom uten viscerale metastaser
• pembrolizumab hos selekterte pasienter med høy mikrosatellittinstabilitet eller mangelfull mismatch-reparasjon

ASCO anbefaler tidlig somatisk genetisk analyse og fortsatt androgen deprivasjon. Etter tidligere androgenreseptorveihemmer er docetaksel ofte aktuelt. Etter både slik hemmer og docetaksel kan kabazitaksel eller lutetium-177 PSMA være egnet. Optimal sekvensering er ikke fullstendig avklart [10].

Skjelettbeskyttelse og symptomlindring

Zoledronsyre eller denosumab reduserer skjelettrelaterte hendelser ved kastrasjonsresistent sykdom med skjelettmetastaser, men bedrer ikke sikkert overlevelsen. Zoledronsyre kan gi nyrepåvirkning og denosumab hypokalsemi. Begge kan gi osteonekrose i kjeven [24].

Før behandling er det nødvendig med:

• tannstatus og ved behov tannlegetiltak
• kalsium og vitamin D når det er aktuelt
• kontroll av nyrefunksjon før zoledronsyre
• kontroll av kalsium, særlig før denosumab
• informasjon om munnhygiene og symptomer fra kjevebeinet

Smertefulle metastaser behandles med analgetika og målrettet strålebehandling. Ortopedisk vurdering er nødvendig ved truende fraktur. Palliativmedisinsk kompetanse bør integreres tidlig ved symptomgivende avansert sykdom og ikke begrenses til livets sluttfase.

Bivirkninger av androgen deprivasjon

Androgen deprivasjon kan gi:

• hetetokter
• redusert libido og erektil dysfunksjon
• tretthet
• redusert muskelmasse og fysisk kapasitet
• økt fettmasse
• insulinresistens og diabetes
• ugunstige blodlipider
• tap av beintetthet og frakturer
• anemi
• nedstemthet og kognitive plager
• mulig økning av kardiovaskulær risiko

Før langtidsbehandling bør vekt, blodtrykk, glukose eller HbA1c, blodlipider, kardiovaskulær risiko og frakturrisiko vurderes. Beintetthetsmåling er relevant ved forhøyet frakturrisiko eller planlagt lang behandling. Pasientene bør tilbys regelmessig kondisjons- og styrketrening. Randomiserte studier viser at trening bedrer helserelatert og sykdomsspesifikk livskvalitet under androgen deprivasjon [25].

Oppfølging

Etter aktiv overvåking

Aktiv overvåking gjennomføres etter strukturert protokoll med:

• regelmessige PSA-kontroller
• klinisk vurdering
• MR ved angitte intervaller eller ved endret risiko
• bekreftende og senere gjentatte biopsier
• ny vurdering av komorbiditet og forventet levetid

Overgang til kurativ behandling baseres først og fremst på patologisk oppgradering, økt tumorvolum, radiologisk progresjon eller annen samlet risikoøkning. En isolert PSA-stigning skal vanligvis føre til ny utredning, ikke direkte til behandling.

Når høy alder eller komorbiditet gjør kurativ behandling uegnet, kan aktiv overvåking gå over til ekspektans.

Etter radikal prostatektomi

PSA kontrolleres første gang etter at den forventes å ha blitt umålbar, og deretter med gradvis sjeldnere intervaller ved stabilt resultat. PSA skal være umålbar eller svært lav. Bekreftet stigende PSA krever vurdering av:

• patologisk stadium og kirurgiske marginer
• ISUP gradgruppe
• tid til residiv
• PSA-nivå og doblingstid
• tidligere behandling
• PSMA-PET når funnet kan påvirke salvagebehandling

Tidlig kontakt med stråleonkolog anbefales ved biokjemisk residiv, fordi muligheten for helbredelse med salvage-strålebehandling er størst ved lavt PSA-nivå.

Oppfølgingen skal også omfatte urininkontinens, erektil dysfunksjon, striktursymptomer og psykososial helse. Bekkenbunnstrening skal tilbys ved inkontinens. Ereksjonsrehabilitering kan omfatte fosfodiesterase-5-hemmere, vakuumpumpe, intrauretral eller intrakavernøs behandling og i utvalgte tilfeller penisimplantat.

Etter strålebehandling

PSA synker langsommere etter strålebehandling fordi benignt prostatavev er bevart. Den laveste oppnådde verdien og endringen over tid er mer informative enn en enkeltstående prøve. En forbigående PSA-stigning kan forekomme uten residiv.

Oppfølgingen omfatter:

• PSA
• urinveissymptomer
• tarmfunksjon og rektalblødning
• seksualfunksjon
• bivirkninger av samtidig hormonbehandling
• kliniske tegn på residiv

Rektalblødning etter strålebehandling kan være stråleproktitt, men annen gastrointestinal sykdom og kolorektalkreft må vurderes. Hematuri krever vanlig urologisk utredning og skal ikke automatisk tilskrives strålebehandlingen.

Under androgen deprivasjon og systemisk behandling

Kontrollene tilpasses preparat og sykdomsstadium og omfatter som regel:

• symptomer og funksjonsstatus
• PSA
• testosteron ved utilstrekkelig behandlingsrespons eller mistenkt kastrasjonsresistens
• blodstatus
• kreatinin, elektrolytter og leverprøver
• alkalisk fosfatase ved skjelettmetastaser
• blodtrykk og metabolsk risiko
• vekt, muskelstyrke og fallrisiko
• beintetthet og frakturrisiko ved langtidsbehandling
• legemiddelspesifikk toksisitet

Abirateron krever kontroll av blodtrykk, kalium, væskeretensjon og leverprøver. Enzalutamid og apalutamid kan gi tretthet, fall, hypertensjon og legemiddelinteraksjoner. Darolutamid har mindre penetrasjon til sentralnervesystemet, men kan fortsatt gi interaksjoner og annen toksisitet. Taksaner krever kontroll av blodstatus, infeksjon, nevropati og funksjonsnivå.

Bildediagnostikk skal ikke styres av PSA alene. Nyoppståtte symptomer eller klinisk forverring gir grunnlag for radiologisk vurdering også ved stabil eller lav PSA, særlig ved mistanke om nevroendokrin differensiering eller annen aggressiv variant.

Senvirkninger og rehabilitering

Oppfølgingen skal aktivt spørre etter forhold som pasienten ikke alltid tar opp spontant:

• urinlekkasje
• hyppige trengninger og nokturi
• tarmplager
• erektil dysfunksjon og redusert lyst
• hetetokter
• fatigue
• nedstemthet og uro
• endret kroppsoppfatning
• relasjonsproblemer
• behov for hjelpemidler og rehabilitering

Fysisk trening, røykeslutt, god ernæring og behandling av hypertensjon, diabetes og dyslipidemi er viktige deler av langtidsoppfølgingen. Rehabiliteringen bør tilpasses pasientens mål og kan involvere kontaktsykepleier, fysioterapeut, uroterapeut, sexolog, klinisk ernæringsfysiolog, sosionom og palliativt team.

Symptomer som krever rask vurdering

Pasienten skal oppfordres til å søke lege umiddelbart ved:

• nyoppståtte sterke ryggsmerter
• svakhet i beina eller sensibilitetstap
• ridebukseanestesi
• nyoppstått urinretensjon eller inkontinens
• feber etter prostatabiopsi
• makroskopisk hematuri med koagler eller urinstopp
• plutselige belastningssmerter i skjelettet
• raskt forverret allmenntilstand
• alvorlig behandlingsrelatert diaré, dehydrering eller infeksjonstegn

Kilder

1. Bergengren O et al. 2022 Update on Prostate Cancer Epidemiology and Risk Factors: A Systematic Review. European Urology 2023. PMID: 37202314
2. Wei JT et al. Early Detection of Prostate Cancer: AUA/SUO Guideline Part I: Prostate Cancer Screening. Journal of Urology 2023. PMID: 37096582
3. Wei JT et al. Early Detection of Prostate Cancer: AUA/SUO Guideline Part II: Considerations for a Prostate Biopsy. Journal of Urology 2023. PMID: 37096575
4. Drost FH et al. Prostate MRI, with or without MRI targeted biopsy, and systematic biopsy for detecting prostate cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019. PMID: 31022301
5. Zattoni F et al. Transperineal Versus Transrectal Magnetic Resonance Imaging targeted Prostate Biopsy: A Systematic Review and Meta analysis of Prospective Studies. European Urology Oncology 2024. PMID: 39095298
6. Cornford P et al. EAU EANM ESTRO ESUR ISUP SIOG Guidelines on Prostate Cancer 2024 Update. Part I: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. European Urology 2024. PMID: 38614820
7. Kinsella N et al. Active surveillance for prostate cancer: a systematic review of contemporary worldwide practices. Translational Andrology and Urology 2018. PMID: 29594023
8. Donovan JL et al. Patient Reported Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Prostate Cancer. New England Journal of Medicine 2016. PMID: 27626365
9. Zapatero A et al. Triplet systemic therapy for hormone sensitive prostate cancer: a critical review with a multidisciplinary approach. Oncology Reviews 2025. PMID: 40787089
10. Garje R et al. Systemic Therapy in Patients With Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer: ASCO Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2025. PMID: 40315400
11. Haffner MC et al. Genomic and phenotypic heterogeneity in prostate cancer. Nature Reviews Urology 2021. PMID: 33328650
12. Cheng HH et al. BRCA1, BRCA2, and Associated Cancer Risks and Management for Male Patients: A Review. JAMA Oncology 2024. PMID: 39052257
13. Carlsson SV, Vickers AJ. Screening for Prostate Cancer. Medical Clinics of North America 2020. PMID: 33099450
14. Merriel SWD et al. Prostate Cancer in Primary Care. Advances in Therapy 2018. PMID: 30097885
15. Borghesi M et al. Complications After Systematic, Random, and Image guided Prostate Biopsy. European Urology 2017. PMID: 27543165
16. Eggener SE et al. Molecular Biomarkers in Localized Prostate Cancer: ASCO Guideline. Journal of Clinical Oncology 2020. PMID: 31829902
17. Kweldam CF et al. Grading of prostate cancer: a work in progress. Histopathology 2019. PMID: 30565302
18. Kim S et al. Dose escalated radiotherapy for clinically localized and locally advanced prostate cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023. PMID: 36884035
19. Van den Broeck T et al. Prognostic Value of Biochemical Recurrence Following Treatment with Curative Intent for Prostate Cancer: A Systematic Review. European Urology 2019. PMID: 30342843
20. Vale CL et al. Adjuvant or early salvage radiotherapy for the treatment of localised and locally advanced prostate cancer: a prospectively planned systematic review and meta analysis of aggregate data. Lancet 2020. PMID: 33002431
21. Attard G et al. Abiraterone acetate and prednisolone with or without enzalutamide for high risk non metastatic prostate cancer: a meta analysis of primary results from two randomised controlled phase 3 trials of the STAMPEDE platform protocol. Lancet 2022. PMID: 34953525
22. Zengerling F et al. Degarelix for treating advanced hormone sensitive prostate cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021. PMID: 34350976
23. Mori K et al. Apalutamide, enzalutamide, and darolutamide for non metastatic castration resistant prostate cancer: a systematic review and network meta analysis. International Journal of Clinical Oncology 2020. PMID: 32924096
24. Jakob T et al. Bisphosphonates or RANK ligand inhibitors for men with prostate cancer and bone metastases: a network meta analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 33270906
25. Teleni L et al. Exercise improves quality of life in androgen deprivation therapy treated prostate cancer: systematic review of randomised controlled trials. Endocrine Related Cancer 2016. PMID: 26584972