Cardiologi

Prinsipper for kreftimmunterapi

Immunsjekkpunkthemmere, CAR-T-celler, bispesifikke T-celleengasjerere, kreftvaksiner, onkolytiske virus og cytokiner, med biomarkører for respons og prinsipiell håndtering av immunrelaterte bivirkninger inkludert myokarditt.

Sammendrag

Kreftimmunterapi omfatter behandlinger som retter pasientens immunforsvar, først og fremst T-cellene, mot svulsten i stedet for å virke direkte cytotoksisk. Prinsippene kan deles i tre grupper: å løsne hemmende immunsjekkpunkter på allerede eksisterende tumorreaktive T-celler (antistoffer mot PD-1, PD-L1, CTLA-4 og LAG-3), å tilføre eller omdirigere effektorceller (CAR-T-celler, tumorinfiltrerende lymfocytter og bispesifikke T-celleengasjerere) og å forsterke igangsettingen av immunresponsen (kreftvaksiner, onkolytiske virus og cytokiner som interleukin-2 og interferon-alfa). Immunterapi kan gi svært langvarige responser hos en del av pasientene, men responsmønstrene kan være atypiske med forsinket effekt eller pseudoprogresjon, noe som har ført til egne responskriterier som iRECIST. Pasientutvalget styres av biomarkører som PD-L1-uttrykk, mismatch-reparasjonsdefekt (dMMR/MSI-H), tumormutasjonsbyrde, uttrykk av målantigen og for enkelte legemidler HLA-type. Toksisiteten gjenspeiler virkningsmekanismen. Immunsjekkpunkthemmere gir immunrelaterte bivirkninger som kan ramme alle organer og håndteres etter alvorlighetsgrad med pause i behandlingen og kortikosteroider, mens T-celleomdirigerende behandlinger først og fremst gir cytokinfrigjøringssyndrom og nevrotoksisitet. Myokarditt er uvanlig, men har den høyeste dødeligheten av alle immunrelaterte bivirkninger og krever tidlig mistanke, EKG og troponin, seponering av immunterapien og høydose kortikosteroider.

Grunnprinsipper

Immunterapi skiller seg fra cytostatika og målrettede legemidler ved at effekten formidles av pasientens immunceller. T-cellens evne til å gjenkjenne tumorantigen med høy spesifisitet, til å ekspandere klonalt og til å danne immunologisk hukommelse forklarer både at behandlingen kan gi langvarige responser, og at den kan utløse inflammasjon i friskt vev [1]. Hvordan svulster unngår immunforsvaret, med kreft-immunitetssyklusen, signalveiene til immunsjekkpunktene og det immunsuppressive mikromiljøet, er beskrevet i Mekanismer for tumorers immunflukt. Denne artikkelen beskriver hvordan mekanismene utnyttes i behandling.

Prinsipp Behandlingsform Virkningsmåte Eksempel Dominerende toksisitet
Løsne bremser Immunsjekkpunkthemmere Blokkerer hemmende reseptorer eller ligander slik at tumorreaktive T-celler gjenvinner funksjonen sin Nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, ipilimumab, relatlimab Immunrelaterte bivirkninger (autoimmun inflammasjon)
Tilføre effektorceller Adoptiv celleterapi (CAR-T, TIL) Store mengder tumorreaktive T-celler gis etter lymfodepleterende cytostatika Tisagenlecleucel, aksikabtagenciloleucel, idekabtagen vikleucel, TIL Cytokinfrigjøringssyndrom (CRS), nevrotoksisitet (ICANS), cytopenier
Omdirigere T-celler Bispesifikke T-celleengasjerere Kobler T-cellens CD3 til et antigen på tumorcellen Blinatumomab, teklistamab, tarlatamab, tebentafusp CRS, infeksjoner
Forsterke priming Kreftvaksiner Tumorantigen presenteres for dendrittiske celler og T-celler Sipuleucel-T, individtilpassede neoantigenvaksiner (utprøving) Lokale reaksjoner, feber, frysninger
Forsterke priming Onkolytiske virus Lyserer tumorceller og frigjør antigen i et inflammatorisk miljø Talimogen laherparepvek Feber, frysninger, tretthet
Uspesifikk stimulering Cytokiner Aktiverer og ekspanderer T- og NK-celler Interleukin-2 i høy dose, interferon-alfa Hypotensjon, kapillærlekkasje, influensaliknende symptomer

Felles for behandlingene er at effekten kan komme sent og vedvare etter avsluttet behandling, at responsen ikke alltid vises som tumorkrymping, og at bivirkningene kan debutere lenge etter behandlingsstart. Disse egenskapene omtales i avsnittene om responsvurdering og bivirkninger.

Immunsjekkpunkthemmere

Virkningsprinsipp

Immunsjekkpunkter er hemmende reseptorer som normalt begrenser T-celleresponser og beskytter mot autoimmunitet. Antistoffer som blokkerer dem, fjerner bremsen på T-celler som allerede gjenkjenner svulsten. Effekten forutsetter derfor at det finnes en tumorspesifikk T-cellerespons å forsterke [1]. CTLA-4 virker først og fremst tidlig, når T-celler aktiveres i lymfeknuter, mens PD-1 og liganden PD-L1 virker i effektorfasen i tumorvevet. LAG-3 og PD-1 er ulike hemmende reseptorer som begge bidrar til T-celleutmattelse, noe som begrunner at de blokkeres samtidig [1,2].

Mål Legemiddel (eksempel) Nøkkelresultater
CTLA-4 Ipilimumab, tremelimumab Det første legemidlet som forlenget totaloverlevelsen ved metastatisk melanom, median 10,1 mot 6,4 måneder; immunrelaterte bivirkninger av grad 3 til 4 hos 10 til 15 % [3]
PD-1 Nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab Pembrolizumab i første linje ved ikke-småcellet lungekreft med PD-L1 i minst 50 % av tumorcellene: progresjonsfri overlevelse 10,3 mot 6,0 måneder og færre behandlingsrelaterte bivirkninger av grad 3 til 5 enn platinabasert cytostatika (26,6 mot 53,3 %) [4]
PD-L1 Atezolizumab, durvalumab, avelumab Virker på samme signalvei som PD-1-hemmerne, med liknende andel dødelig toksisitet i en metaanalyse (0,38 mot 0,36 %) [5]
LAG-3 Relatlimab (fast kombinasjon med nivolumab) Progresjonsfri overlevelse 10,1 mot 4,6 måneder sammenliknet med nivolumab alene ved ubehandlet avansert melanom; bivirkninger av grad 3 til 4 hos 18,9 mot 9,7 % [2]

Kombinasjoner og langtidseffekt

Kombinert blokade av PD-1 og CTLA-4 gir høyere effekt til prisen av mer toksisitet. Ved ubehandlet avansert melanom var den progresjonsfrie overlevelsen i median 11,5 måneder med nivolumab pluss ipilimumab, 6,9 måneder med nivolumab og 2,9 måneder med ipilimumab, og behandlingsrelaterte bivirkninger av grad 3 til 4 forekom hos henholdsvis 55 %, 16 % og 27 % [6]. Etter minst ti års oppfølging var medianoverlevelsen henholdsvis 71,9, 36,9 og 19,9 måneder. Blant pasienter som levde uten progresjon etter tre år, var den melanomspesifikke overlevelsen etter ti år 96 % med kombinasjonen og 97 % med nivolumab, noe som viser at en del pasienter får en svært langvarig sykdomskontroll [7].

Immunsjekkpunkthemmere brukes i dag ved et stort antall tumorformer, som monoterapi eller sammen med cytostatika, strålebehandling eller angiogenesehemmere [1]. Ved melanom er de også standard som adjuvant behandling etter radikal kirurgi av høyrisikosykdom [8].

Adoptiv celleterapi

CAR-T-celler

Ved CAR-T-cellebehandling samles pasientens T-celler inn med leukaferese og utstyres gjennom genoverføring med en kimær antigenreseptor (CAR). Reseptoren er syntetisk og består av en antistoffdel som binder et overflateantigen på tumorcellen, koblet til signaldomenet CD3ζ i T-cellereseptoren og et kostimulerende domene, vanligvis CD28 eller 4-1BB [9]. Gjenkjenningen er dermed uavhengig av HLA. Cellene ekspanderes ex vivo og gis som en engangsinfusjon etter lymfodepleterende cytostatika med fludarabin og cyklofosfamid [9,10]. De formerer seg deretter i pasienten, og høyere nivåer av CAR-T-celler i blodet er koblet til respons [10]. Cellene har kunnet påvises i blodet opptil 20 måneder etter infusjonen [11].

Mål Legemiddel Sykdom i registreringsstudien Effekt CRS og nevrotoksisitet
CD19 Tisagenlecleucel Residiverende eller refraktær akutt lymfatisk B-celleleukemi hos barn og unge voksne Remisjon innen 3 måneder hos 81 %, overlevelse 76 % etter 12 måneder [11] CRS 77 %, nevrologiske hendelser 40 % [11]
CD19 Aksikabtagenciloleucel Refraktært storcellet B-cellelymfom Objektiv respons 82 %, komplett respons 54 %, overlevelse 52 % etter 18 måneder [10] CRS av grad 3 eller høyere 13 %, nevrologiske hendelser av grad 3 eller høyere 28 % [10]
BCMA Idekabtagen vikleucel Residiverende og refraktært myelom etter minst tre behandlingslinjer Respons 73 %, komplett respons 33 %, progresjonsfri overlevelse i median 8,8 måneder [12] CRS 84 % (grad 3 eller høyere 5 %), nevrotoksisitet 18 % [12]

I tillegg til CRS og nevrotoksisitet gir behandlingen uttalte cytopenier. Nøytropeni av grad 3 eller høyere forekom hos 78 % i registreringsstudien av aksikabtagenciloleucel [10]. CD19-rettede CAR-T-celler slår også ut normale B-celler, noe som gir hypogammaglobulinemi og økt infeksjonsrisiko [9]. Indikasjoner, overvåking og praktisk håndtering er beskrevet i CAR-T-cellebehandling: indikasjoner, bivirkninger og håndtering.

Tumorinfiltrerende lymfocytter

Ved behandling med tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) dyrkes T-celler fram fra en kirurgisk fjernet metastase, ekspanderes ex vivo og tilbakeføres etter lymfodepleterende cytostatika, fulgt av interleukin-2 i høy dose. I en randomisert fase III-studie av 168 pasienter med avansert melanom, der 86 % var refraktære mot PD-1-hemmere, var den progresjonsfrie overlevelsen i median 7,2 måneder med TIL mot 3,1 måneder med ipilimumab, og objektiv respons ble sett hos 49 mot 21 %. Alle pasientene i TIL-gruppen fikk bivirkninger av grad 3 eller høyere, først og fremst benmargshemming forårsaket av cytostatikaen [13].

Bispesifikke T-celleengasjerere

Bispesifikke T-celleengasjerere er antistoffbaserte molekyler der en bindingsdel binder CD3 på T-cellen og en annen binder et antigen på tumorcellen. Molekylet skaper en kontaktflate mellom T-cellen og tumorcellen og aktiverer T-cellen uavhengig av dens egen antigenspesifisitet og av HLA. I motsetning til CAR-T kreves ingen individuell produksjon, men behandlingen gis gjentatte ganger og innledes ofte med trinnvis økende doser for å redusere risikoen for CRS [14]. Tebentafusp er et unntak, fordi den tumorbindende delen er en T-cellereseptor som gjenkjenner et gp100-peptid presentert på HLA-A*02:01. Behandlingen kan derfor bare gis til HLA-A*02:01-positive pasienter [15].

Legemiddel Mål Sykdom i studien Effekt Toksisitet
Blinatumomab CD19 og CD3 Residiverende eller refraktær akutt lymfatisk B-celleleukemi hos voksne Overlevelse i median 7,7 mot 4,0 måneder sammenliknet med cytostatika [16] Bivirkninger av grad 3 eller høyere hos 87 % (92 % med cytostatika) [16]
Teklistamab BCMA og CD3 Myelom etter minst tre behandlingslinjer Respons 63 %, komplett respons eller bedre 39 % [14] CRS 72 % (grad 3 hos 0,6 %), infeksjoner 76 % (grad 3 til 4 hos 45 %), ICANS 3 % [14]
Tarlatamab DLL3 og CD3 Tidligere behandlet småcellet lungekreft Objektiv respons 40 % med 10 mg hver andre uke [17] CRS 51 %, først og fremst grad 1 til 2 og under den første behandlingssyklusen [17]
Tebentafusp gp100 på HLA-A*02:01 og CD3 Metastaserende uvealt melanom Overlevelse etter ett år 73 mot 59 %, hasardratio for død 0,51 [15] Utslett 83 %, feber 76 %, kløe 69 %, som avtok etter de første 3 til 4 dosene [15]

Kreftvaksiner

Terapeutiske kreftvaksiner har som mål å framkalle eller forsterke en tumorspesifikk T-cellerespons ved at tumorantigen presenteres for dendrittiske celler sammen med et adjuvans. Antigenene kan være tumorassosierte antigener som deles av mange pasienter, eller individuelle neoantigener som oppstår fra svulstens egne mutasjoner, og de kan leveres som peptider, dendrittiske celler, virale vektorer eller nukleinsyrer som mRNA [18]. Ulike typer tumorantigen er beskrevet i Tumorantigener og immunovervåking. Som monoterapi har vaksinene som regel hatt begrenset effekt, først og fremst på grunn av svulstens immunsuppresjon, og nåværende strategier kombinerer dem med immunsjekkpunkthemmere og annen behandling [18].

  • Sipuleucel-T er en autolog cellulær immunterapi mot metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft. I en placebokontrollert fase III-studie ble medianoverlevelsen forlenget fra 21,7 til 25,8 måneder (hasardratio 0,78), uten noen forskjell i tid til progresjon. Eksempelet viser at immunterapi kan forlenge overlevelsen uten målbar tumorkrymping [19].
  • Individtilpassede neoantigenvaksiner produseres ut fra sekvensering av pasientens svulst. I en randomisert fase IIb-studie av radikaloperert høyrisikomelanom ga mRNA-vaksinen mRNA-4157 (V940) sammen med pembrolizumab tilbakefall eller død hos 22 mot 40 % med pembrolizumab alene, med en hasardratio på 0,56 (95 % konfidensintervall 0,31 til 1,02). Resultatet må bekreftes i større studier [8].
  • BCG som gis i urinblæren, er et tidlig eksempel på uspesifikk, lokal immunstimulering og har i tiår vært standard som adjuvant behandling ved ikke-muskelinvasiv blærekreft med høy risiko. Kortvarige lokale bivirkninger er vanlige (75,5 %), mens alvorlige lokale eller systemiske komplikasjoner, oftest infeksjon med BCG, forekommer hos 2,35 % [20].

Onkolytiske virus

Onkolytiske virus formerer seg selektivt i tumorceller og lyserer dem. Celledøden frigjør tumorantigen og faresignaler i et inflammatorisk miljø, slik at svulsten fungerer som en vaksine på stedet (in situ-vaksinasjon) [18]. Talimogen laherparepvek (T-VEC) er et modifisert herpes simplex-virus type 1 som formerer seg i tumorvev og produserer granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF). Viruset injiseres direkte i hud-, underhuds- eller lymfeknutemetastaser. I en fase III-studie av ikke-resektabelt melanom i stadium IIIB til IV var andelen varige responser 16,3 % med T-VEC mot 2,1 % med subkutant GM-CSF, og medianoverlevelsen var 23,3 mot 18,9 måneder (p = 0,051). Effekten var størst ved stadium IIIB til IVM1a og hos tidligere ubehandlede pasienter. De vanligste bivirkningene var tretthet, frysninger og feber [21].

Cytokiner

Rekombinant interleukin-2 og interferon-alfa var blant de første godkjente immunterapiene og har vært brukt ved flere maligniteter, men effekten er moderat og toksisiteten betydelig [22]. Interleukin-2 i høy dose ga objektiv respons hos 16 % og komplett respons hos 6 % av 270 pasienter med metastatisk melanom. De fleste komplette responsene var varige, men behandlingen krevde maksimal støttebehandling inkludert vasopressorer, og 2 % av pasientene døde av bivirkninger, alle i sepsis [23]. I dag brukes interleukin-2 først og fremst som støtte etter TIL-behandling [13]. Nyere cytokinlegemidler, for eksempel fusjonsproteiner med forlenget halveringstid eller rettet mot svulstens mikromiljø, og blokade av immunsuppressive cytokiner prøves ut i kliniske studier [22]. Fysiologien til cytokinene er beskrevet i Cytokiner og cellesignalering i immunsystemet.

Legemiddel Dosering i referansestudien Kommentar
Interleukin-2 (aldesleukin) i høy dose 600 000 eller 720 000 IE/kg som intravenøs infusjon over 15 minutter hver 8. time, høyst 14 doser over 5 døgn; ny syklus etter 6 til 9 dagers pause [23] Krever overvåking på intensivnivå, hypotensjon kan kreve vasopressorer [23]

Biomarkører for respons

Biomarkører brukes for å velge behandling og pasienter. Den mekanistiske bakgrunnen for PD-L1, MSI-H og tumormutasjonsbyrde er beskrevet i Mekanismer for tumorers immunflukt. Her oppsummeres den kliniske bruken.

Biomarkør Behandling Klinisk bruk Begrensning
PD-L1 med immunhistokjemi (andel positive tumorceller, TPS, eller kombinert skår, CPS) PD-1- og PD-L1-hemmere Ved ikke-småcellet lungekreft med PD-L1 i minst 50 % av tumorcellene ga pembrolizumab høyere responsrate enn cytostatika (44,8 mot 27,8 %) og lengre overlevelse [4] Respons ses også ved PD-L1-negativ svulst. Ved melanom med PD-L1-negativ svulst ga nivolumab pluss ipilimumab lengre progresjonsfri overlevelse enn nivolumab alene (11,2 mot 5,3 måneder) [6]
Mismatch-reparasjonsdefekt (dMMR/MSI-H) PD-1-hemmere Objektiv respons 53 % og komplett respons 21 % i 12 ulike tumortyper, uavhengig av opprinnelsesorgan [24] Gjelder en avgrenset undergruppe; responsen forklares av mange neoantigener [24]
Tumormutasjonsbyrde, minst 10 mutasjoner per megabase Pembrolizumab Objektiv respons 29 % mot 6 % ved lavere mutasjonsbyrde i en prospektiv analyse av ti tumortyper [25] De fleste med høy mutasjonsbyrde responderer ikke; grenseverdien ble definert med en spesifikk analysemetode [25]
Uttrykk av målantigen (CD19, BCMA) CAR-T-celler og bispesifikke antistoffer Forutsetning for effekt; CD19-positiv sykdom var påkrevd i registreringsstudien av tisagenlecleucel [11] Tap av målantigen er en resistensmekanisme
HLA-A*02:01 Tebentafusp Bare HLA-A*02:01-positive pasienter kan behandles [15] Krever HLA-typing før behandling

Responsvurdering

Respons på immunterapi kan komme sent, og tumorbyrden kan midlertidig øke før den avtar (pseudoprogresjon). Derfor er RECIST 1.1 tilpasset til iRECIST for studier av immunterapi. En første progresjon etter RECIST betegnes som ubekreftet (iUPD) og må bekreftes ved neste undersøkelse, 4 til 8 uker senere, før den regnes som bekreftet progresjon (iCPD) [26]. I klinisk praksis kan behandlingen derfor iblant fortsette forbi en første radiologisk progresjon hos en klinisk stabil pasient i påvente av en bekreftende undersøkelse. Beslutningen bør tas multidisiplinært og veies mot risikoen for å fortsette en virkningsløs behandling.

Konvensjonelle effektmål kan også undervurdere nytten. Sipuleucel-T forlenget overlevelsen uten å påvirke tiden til progresjon [19], og kombinasjonen nivolumab pluss ipilimumab gir et platå i overlevelseskurven der en del pasienter er sykdomsfrie etter ti år [7]. Etter CAR-T-cellebehandling og bispesifikke antistoffer ved hematologiske maligniteter vurderes responsen med sykdomsspesifikke kriterier, ofte inkludert målbar restsykdom (MRD) [11,12].

Immunrelaterte bivirkninger

Mekanisme og forekomst

Fordi immunsjekkpunktene opprettholder perifer toleranse, kan blokade av dem utløse autoimmun inflammasjon i så godt som alle organer. Hud, mage-tarmkanalen, lever, lunger og endokrine organer rammes oftest, mens myokarditt, nevrologiske og hematologiske bivirkninger er mer uvanlige, men kan være alvorlige [27]. Forekomsten avhenger av behandlingen. Behandlingsrelaterte bivirkninger av grad 3 til 4 forekom hos 16 % med nivolumab, 27 % med ipilimumab og 55 % med kombinasjonen [6]. Bivirkningene kommer oftest i løpet av de første månedene, men kan debutere når som helst, også etter avsluttet behandling [27].

I en metaanalyse av 112 studier med 19 217 pasienter var andelen dødelig toksisitet 0,36 % for PD-1-hemmere, 0,38 % for PD-L1-hemmere, 1,08 % for CTLA-4-hemmere og 1,23 % for kombinasjonsbehandling. Dødsfall etter CTLA-4-blokade skyldtes først og fremst kolitt, etter PD-1- og PD-L1-blokade pneumonitt, hepatitt og nevrotoksisitet og etter kombinasjonsbehandling kolitt og myokarditt. Den dødelige toksisiteten debuterte tidlig, i median 14,5 dager etter start av kombinasjonsbehandling og 40 dager etter start av monoterapi [5].

Organ Typiske manifestasjoner Særlig å ta hensyn til
Hud Makulopapulært utslett, kløe, vitiligo Blemmedannelse eller slimhinneaffeksjon taler for en alvorlig reaksjon
Mage-tarmkanalen Diaré, kolitt Utelukk infeksjon; ved steroidrefraktær kolitt infliksimab eller vedolizumab
Lever Transaminasestigning, hepatitt Ved steroidrefraktær hepatitt mykofenolatmofetil; infliksimab unngås
Lunger Pneumonitt med hoste, dyspné og hypoksi Differensialdiagnoser pneumoni og tumorprogresjon
Endokrine organer Tyreoiditt med forbigående hypertyreose og påfølgende hypotyreose, hypofysitt, binyrebarksvikt, insulinavhengig diabetes Ofte varig og behandles med hormonsubstitusjon; immunterapien kan oftest fortsette
Hjerte og skjelettmuskulatur Myokarditt, myositt, myasteniliknende symptomer Se avsnittet om myokarditt
Nervesystemet Nevropati, myasteni, encefalitt, aseptisk meningitt Unntak fra regelen om at behandlingen kan fortsette ved grad 1
Nyrer Interstitiell nefritt Utelukk andre årsaker til nyresvikt

Tabellen bygger på [27,28,29].

Prinsipiell håndtering

Før behandlingsstart informeres pasienten om at nye symptomer skal rapporteres tidlig, og det tas utgangsverdier for blodstatus, lever- og nyrefunksjon, glukose, tyreoideaprøver og kortisol [28,37]. Etter europeiske kardioonkologiske retningslinjer bør alle pasienter ha EKG, troponin og natriuretisk peptid som utgangsverdier, og pasienter med høy kardiovaskulær risiko ekkokardiografi [30]. Det svenske støttedokumentet fra Regionala cancercentrum anbefaler på tilsvarende måte EKG, troponin og NT-proBNP før start, og troponin og NT-proBNP før hver behandling under kombinasjonsimmunterapi eller ved forhøyet kardiovaskulær risiko [37]. Ved nye symptomer under behandlingen skal immunrelatert toksisitet alltid mistenkes, men infeksjon, tumorprogresjon og bivirkninger av annen samtidig behandling må vurderes parallelt, fordi håndteringen skiller seg vesentlig [28].

Håndteringen styres av organ og alvorlighetsgrad etter CTCAE. Anbefalingene bygger i stor grad på ekspertkonsensus [29].

Alvorlighetsgrad (CTCAE) Immunterapien Kortikosteroider og annen behandling
Grad 1 Fortsett med tett kontroll; unntak er visse nevrologiske, hematologiske og kardielle bivirkninger Symptomatisk behandling
Grad 2 Pause; gjenstart kan vurderes når symptomene har gått tilbake til grad 1 eller lavere Prednisolon 0,5 til 1 mg/kg/døgn ved behov
Grad 3 Pause Prednisolon eller metylprednisolon 1 til 2 mg/kg/døgn; ved manglende bedring innen 48 til 72 timer tillegg av annen immunsuppresjon
Grad 4 Avslutt permanent, unntatt ved endokrinopati som kontrolleres med hormonsubstitusjon Som ved grad 3, vanligvis under innleggelse i sykehus

Tabellen bygger på [28,29]. Kortikosteroider trappes ned over minst 4 til 6 uker for å unngå tilbakefall [29]. Det svenske støttedokumentet angir som allmenn regel prednisolon 0,5 mg/kg ved grad 2 og 1 mg/kg ved mer alvorlige bivirkninger, nedtrapping i trinn på 10 mg over 4 til 5 uker med start tidligst en uke etter symptombedring, og gjenstart av immunterapien først når bivirkningen har gått tilbake til høyst grad 1 til 2 og prednisolondosen er høyst 10 mg/døgn [37]. Endokrine bivirkninger behandles i første rekke med substitusjon, for eksempel levotyroksin, hydrokortison eller insulin [28]. Om immunterapien kan gjeninnsettes etter en bivirkning, avgjøres individuelt ut fra bivirkningens art og alvorlighetsgrad og den forventede nytten av behandlingen [28,29].

Myokarditt

Myokarditt forekom hos 1,14 % av pasientene i et multisenterregister og debuterte i median 34 dager (kvartilbredde 21 til 75) etter behandlingsstart. Kombinasjonsbehandling (34 mot 2 %) og diabetes (34 mot 13 %) var vanligere hos pasienter med myokarditt enn hos kontroller, og 54 % hadde ingen andre immunrelaterte bivirkninger. Alvorlige kardielle hendelser (kardiovaskulær død, kardiogent sjokk, hjertestans eller hemodynamisk betydningsfullt totalt AV-blokk) inntraff hos 46 %, hvorav 38 % med normal ejeksjonsfraksjon. Troponin T på minst 1,5 ng/ml var forbundet med firedoblet økt risiko [31]. Myokarditt har den høyeste dødeligheten av alle immunrelaterte bivirkninger, 39,7 % av rapporterte tilfeller i en global bivirkningsdatabase [5].

Myokarditt opptrer ofte sammen med myositt og myasteniliknende symptomer, en tilstand som benevnes immunterapiutløst myotoksisitet. Bildet kan omfatte ledningsforstyrrelser, ventrikulære arytmier, ptose, dobbeltsyn, svelgevansker og svakhet i respirasjonsmuskulaturen [32]. Et forhøyet troponin under immunterapi er ikke det samme som myokarditt, men skal føre til en strukturert utredning med symptomer, EKG, troponin og kreatinkinase, ekkokardiografi, MR av hjertet og ved behov endomyokardbiopsi, der akutt koronarsyndrom og andre årsaker utelukkes. Aktivt tymom, kardiomuskulære symptomer, lav QRS-amplitude, ejeksjonsfraksjon under 50 % og troponinets nivå brukes for å vurdere alvorlighetsgraden [32]. Allmenn håndtering av myokarditt er beskrevet i Akutt myokarditt.

Retningslinjene anbefaler at EKG og troponin vurderes før den andre, tredje og fjerde dosen og, dersom prøvene er normale, deretter hver tredje dose for å oppdage subklinisk påvirkning [30]. Immunterapien pauses allerede ved mistanke om myokarditt og avbrytes ved bekreftet diagnose. Pasienten overvåkes med kontinuerlig EKG, og høydose kortikosteroider settes i gang umiddelbart [30,37]. Lavere steroiddoser har vært forbundet med høyere vedvarende troponin og flere alvorlige kardielle hendelser [31]. Respirasjonsfunksjon og svelgefunksjon bør vurderes tidlig [32]. Ved steroidrefraktær eller alvorlig sykdom gis ytterligere immunsuppresjon [30]. Abatacept, et CTLA-4-fusjonsprotein som hemmer kostimuleringen via CD80/CD86 og CD28 og dermed farmakologisk motvirker virkningsmekanismen til immunterapien, er prøvd ut sammen med JAK-hemmeren ruxolitinib. I en ikke-randomisert fransk serie falt dødeligheten av myotoksisitet fra 60 % til 3,4 % da systematisk screening for respirasjonsmuskelsvikt, tidlig respiratorbehandling, abatacept og ruxolitinib ble innført [33]. Dokumentasjonen er lovende, men ikke definitiv i påvente av prospektive studier, og gjeninnsetting av immunterapi etter myokarditt unngås oftest [32].

Legemiddel Dosering ved immunterapiutløst myokarditt Kommentar
Metylprednisolon 500 til 1 000 mg intravenøst én gang daglig i 3 til 5 dager [30,37] Gis umiddelbart ved bekreftet myokarditt, med telemetriovervåking
Prednisolon 1 mg/kg/døgn peroralt (høyst 80 mg) ved klinisk respons, det vil si fallende troponin og ingen AV-blokk eller arytmier, deretter nedtrapping med omkring 10 mg per uke under kontroll av troponin og klinikk [30,37]
Immunsuppresjon i andre linje (for eksempel mykofenolatmofetil, antitymocyttglobulin, tocilizumab, abatacept, ruxolitinib) Etter spesialistvurdering Ved steroidrefraktær sykdom, det vil si klinisk forverring eller vedvarende troponinstigning til tross for høydose metylprednisolon. Infliksimab bør unngås ved hjertesvikt [30,32,37]

Cytokinfrigjøringssyndrom og nevrotoksisitet

T-celleomdirigerende behandlinger, det vil si CAR-T-celler, bispesifikke antistoffer og tebentafusp, gir en annen type toksisitet enn immunsjekkpunkthemmerne. Den massive T-celleaktiveringen frigjør cytokiner, først og fremst interleukin-6, og gir cytokinfrigjøringssyndrom med feber, hypotensjon og hypoksi. Immuneffektorcelleassosiert nevrotoksisitetssyndrom (ICANS) ytrer seg som encefalopati, afasi, redusert vakenhet og iblant kramper eller hjerneødem. Begge graderes etter konsensuskriteriene fra ASTCT. Feber på minst 38,0 °C kreves for diagnosen CRS, og graden bestemmes av hypotensjon og hypoksi, mens laboratorieverdier og annen organpåvirkning ikke inngår. ICANS graderes med ICE-skåren (0 til 10 poeng for orientering, benevning, å følge oppfordringer, skriveevne og oppmerksomhet) sammen med vakenhetsgrad, kramper, motorikk og tegn på hjerneødem, og det alvorligste domenet avgjør graden [34].

Grad CRS ICANS hos voksne
1 Feber uten hypotensjon eller hypoksi ICE 7 til 9; våkner spontant
2 Feber med hypotensjon som ikke krever vasopressor og/eller oksygen på nesekateter med lav flow (høyst 6 l/min) ICE 3 til 6; våkner ved tilsnakk
3 Feber med hypotensjon som krever én vasopressor (med eller uten vasopressin) og/eller oksygen på nesekateter med høy flow (mer enn 6 l/min), ansiktsmaske, reservoarmaske eller venturimaske ICE 0 til 2; våkner bare ved berøring; krampe som går raskt over, eller elektrografiske kramper som responderer på behandling; lokalt hjerneødem
4 Feber med hypotensjon som krever flere vasopressorer (vasopressin ikke medregnet) og/eller overtrykksventilasjon (CPAP, BiPAP eller intubasjon) ICE 0 og kan ikke vekkes, stupor eller koma; krampe i mer enn 5 minutter eller gjentatte kramper uten restitusjon mellom dem; dyp fokal motorisk svakhet; diffust hjerneødem eller tegn på forhøyet intrakranielt trykk

Tabellen bygger på [34]. CRS debuterte i median 5 dager etter CAR-T-infusjon [35] og etter bispesifikke antistoffer først og fremst under den første behandlingssyklusen [17]. CRS behandles med interleukin-6-reseptorantistoffet tocilizumab og ved alvorlig eller refraktær reaksjon med kortikosteroider, mens ICANS i første rekke behandles med kortikosteroider. Alvorlig CRS kan i sjeldne tilfeller gå over i hemofagocytisk lymfohistiocytose [36].

CRS påvirker også hjertet. Blant 137 voksne som var behandlet med CAR-T-celler, hadde 54 % av de testede forhøyet troponin, og 12 % fikk en kardiovaskulær hendelse (arytmi, hjertesviktdekompensasjon eller kardiovaskulær død). Alle hendelsene inntraff ved CRS av grad 2 eller høyere, og risikoen økte 1,7 ganger for hver 12 timers forsinkelse av tocilizumab [35]. Kardiologisk utgangsvurdering anbefales derfor før CAR-T-cellebehandling [30].

Kilder

  1. Waldman AD, Fritz JM, Lenardo MJ. A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice. Nat Rev Immunol 2020. PMID: 32433532
  2. Tawbi HA et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med 2022. PMID: 34986285
  3. Hodi FS et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010. PMID: 20525992
  4. Reck M et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2016. PMID: 27718847
  5. Wang DY et al. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol 2018. PMID: 30242316
  6. Larkin J et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015. PMID: 26027431
  7. Wolchok JD et al. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2025. PMID: 39282897
  8. Weber JS et al. Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study. Lancet 2024. PMID: 38246194
  9. June CH, Sadelain M. Chimeric Antigen Receptor Therapy. N Engl J Med 2018. PMID: 29972754
  10. Neelapu SS et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2017. PMID: 29226797
  11. Maude SL et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2018. PMID: 29385370
  12. Munshi NC et al. Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2021. PMID: 33626253
  13. Rohaan MW et al. Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy or Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2022. PMID: 36477031
  14. Moreau P et al. Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2022. PMID: 35661166
  15. Nathan P et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med 2021. PMID: 34551229
  16. Kantarjian H et al. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2017. PMID: 28249141
  17. Ahn MJ et al. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2023. PMID: 37861218
  18. Saxena M et al. Therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Cancer 2021. PMID: 33907315
  19. Kantoff PW et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010. PMID: 20818862
  20. Liatsos GD et al. Review of BCG immunotherapy for bladder cancer. Clin Microbiol Rev 2025. PMID: 39932308
  21. Andtbacka RH et al. Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol 2015. PMID: 26014293
  22. Berraondo P et al. Cytokines in clinical cancer immunotherapy. Br J Cancer 2019. PMID: 30413827
  23. Atkins MB et al. High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 1999. PMID: 10561265
  24. Le DT et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science 2017. PMID: 28596308
  25. Marabelle A et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol 2020. PMID: 32919526
  26. Seymour L et al. iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol 2017. PMID: 28271869
  27. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med 2018. PMID: 29320654
  28. Haanen J et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2022. PMID: 36270461
  29. Schneider BJ et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2021. PMID: 34724392
  30. Lyon AR et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J 2022. PMID: 36017568
  31. Mahmood SS et al. Myocarditis in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 29567210
  32. Salem JE. Immune Checkpoint Inhibitor Myocarditis and Myotoxicity. Circulation 2026. PMID: 42709038
  33. Salem JE et al. Abatacept/Ruxolitinib and Screening for Concomitant Respiratory Muscle Failure to Mitigate Fatality of Immune-Checkpoint Inhibitor Myocarditis. Cancer Discov 2023. PMID: 36815259
  34. Lee DW et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant 2019. PMID: 30592986
  35. Alvi RM et al. Cardiovascular Events Among Adults Treated With Chimeric Antigen Receptor T-Cells (CAR-T). J Am Coll Cardiol 2019. PMID: 31856966
  36. Neelapu SS et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy - assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol 2018. PMID: 28925994
  37. Regionala cancercentrum i samverkan. Bedömning och hantering av biverkningar vid behandling med checkpointhämmare. Stöddokument, version 1.2. 2026.

Oppdatert 29. september 2026

← Alle artikler