Etnisitet, alder og tidlig programmering som risikofaktorer for type 2-diabetes

Sammendrag

Type 2-diabetes oppstår ofte der arvelig og føtal sårbarhet møter voksenlivets energioverskudd. Etnisitet, alder og tidlig programmering kan ikke påvirkes i ettertid, men de avgjør hvem som bør testes, ved hvilken kroppsvekt og hvor tidlig. De er risikomodifikatorer, ikke egne diagnostiske kriterier.

• Etnisitet. I en engelsk registerstudie (1,47 millioner personer) tilsvarte BMI 30 hos hvite samme insidens som BMI 23,9 hos sørasiater, 26,6 hos arabere, 26,9 hos kinesere og 28,1 hos svarte [1]. WHO peker ut 23,0 og 27,5 kg/m² som beslutningspunkter for asiatiske populasjoner [2], og både ADA og USPSTF angir BMI 23 som testgrense ved asiatisk opprinnelse [18, 34]. I Malmö tilsvarte BMI 30 hos svenskfødte BMI 28,5 hos irakisk-fødte menn og 27,5 hos kvinner, og grensen for midjeomkrets lå cirka 10 cm lavere [3].
• Alder. Sørasiater får sykdommen 5-10 år tidligere [4], og ADA anbefaler testing før 35 års alder ved overvekt og minst én risikofaktor [34]. Ved debut ved 40 års alder eller tidligere var hazardratioen 2,05 for total dødelighet og 4,77 for hjertesvikt sammenlignet med kontroller i det svenske nasjonale diabetesregisteret (NDR) [5].
• Tidlig programmering. Per ekstra kilo fødselsvekt er oddsratioen 0,78 for senere type 2-diabetes, med J-formet kurve [6]. Prematuritet ga hazardratio 1,49 ved 18-43 års alder i en svensk kohort [7].
• Svangerskapsdiabetes. Moren har omtrent ti ganger høyere risiko (relativ risiko 9,51) [8], og barna har forhøyet risiko [9, 10].
• Praktisk. Spør om opprinnelse, slekt, fødselsvekt, svangerskapsuke og morens svangerskapsdiabetes. Senk terskelen for testing ved sørasiatisk, østasiatisk, midtøstlig, afrikansk eller karibisk bakgrunn. BMI fra 23 gjelder asiatisk opprinnelse, og for øvrige grupper veier risikofaktorer og yngre alder tyngre. Hos asiatiske amerikanere gikk nesten halvparten av dem med diabetes glipp av ved HbA1c alene [11]. Ved hemoglobinvarianter eller økt erytrocyttomsetning skal glukosebaserte tester brukes [34].

Bakgrunn: risikofaktorer som ikke kan endres

De klassiske modifiserbare risikofaktorene for type 2-diabetes (overvekt, abdominal fedme, stillesitting, kosthold, søvn, røyking, alkohol, legemidler, sosioøkonomi) behandles i egne artikler, blant annet om fysisk inaktivitet, søvnmangel og skiftarbeid, stress og psykisk uhelse, alkohol, røyking og snus, legemidler som forårsaker hyperglykemi og sosioøkonomi. Den arvelige delen finnes i genetikk og arvelighet ved type 2-diabetes og fedmegenetikk.

Denne artikkelen samler tre risikofaktorer som har en felles egenskap: de kan ikke endres og er kjent tidlig, og kan derfor brukes til å velge riktige personer og riktig tidspunkt for testing. De skiller seg i evidensens art:

Etnisitet er et grovt surrogat. Gruppeinndelingene rommer stor variasjon, og forskjeller i genetikk, kroppssammensetning, kosthold, fysisk aktivitet, migrasjonshistorie og sosioøkonomi kan ikke skilles fra hverandre med de dataene som finnes. Kategoriene bør brukes som et signal om at terskelen skal senkes, ikke som en biologisk sannhet om den enkelte pasienten. ADA understreker at rase eller opprinnelse ikke skal brukes som erstatning for dårlig kjente genetiske forskjeller [34].

Etnisitet og opprinnelse

Forekomst i ulike grupper

Et stort amerikansk datagrunnlag er NHANES. I NHANES 2011-2016 (voksne fra 20 år, alders- og kjønnsjustert prevalens) var total diabetes, diagnostisert og udiagnostisert, klart vanligere i alle minoritetsgrupper enn hos ikke-hispanske hvite [12]:

Forskjellene mellom asiatiske undergrupper viser hvorfor samlebegrepet «asiat» er for grovt: østasiater lå betydelig nærmere hvite enn sørasiater [12]. Andelen udiagnostisert diabetes var nesten dobbelt så høy hos hispanske og asiatiske voksne som hos hvite, noe som støtter aktiv testing fremfor å vente på symptomer [12].

I den britiske SABRE-kohorten (Southall and Brent Revisited, 20 års oppfølging av personer som var 40-69 år ved start) fikk 34 prosent av indiske asiater, 30 prosent av afrokaribiere og 14 prosent av europeere diabetes. Aldersjusterte subdistribusjonshazardratioer sammenlignet med europeere var 2,88 for indiske asiatiske menn og 1,91 for kvinner, og 2,23 og 2,51 for henholdsvis afrokaribiske menn og kvinner. Forskjeller i insulinresistens og truncal fedme forklarte i stor grad hele overrisikoen hos kvinnene, men ikke hos mennene, der justerte subdistribusjonshazardratioer lå igjen rundt 2 [13]. Forklaringen på overrisikoen hos menn i minoritetsgruppene er altså ikke avklart.

Samme risiko ved lavere BMI

Et tilbakevendende funn er at diabetesrisikoen ligger ved lavere BMI i flere grupper enn WHOs standardgrenser (overvekt fra 25, fedme fra 30) forutsetter. Fire datagrunnlag presenteres nedenfor, etterfulgt av en sammenligning.

Engelsk registerstudie (Caleyachetty). Studien omfattet 1 472 819 personer uten diabetes i primærhelsetjenestens registre, koblet til sykehusregistre, med median oppfølging 6,5 år. 97 823 (6,6 prosent) fikk type 2-diabetes. Forfatterne beregnet hvilken BMI som ga samme alders- og kjønnsjusterte insidens som BMI 30 og 25 hos hvite [1]:

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 300,
  "data": {"values": [
    {"grupp": "Sørasiater", "referens": "Samme risiko som BMI 30 hos hvite", "bmi": 23.9, "etikett": "23,9"},
    {"grupp": "Sørasiater", "referens": "Samme risiko som BMI 25 hos hvite", "bmi": 19.2, "etikett": "19,2"},
    {"grupp": "Arabere", "referens": "Samme risiko som BMI 30 hos hvite", "bmi": 26.6, "etikett": "26,6"},
    {"grupp": "Arabere", "referens": "Samme risiko som BMI 25 hos hvite", "bmi": 22.1, "etikett": "22,1"},
    {"grupp": "Kinesere", "referens": "Samme risiko som BMI 30 hos hvite", "bmi": 26.9, "etikett": "26,9"},
    {"grupp": "Kinesere", "referens": "Samme risiko som BMI 25 hos hvite", "bmi": 22.2, "etikett": "22,2"},
    {"grupp": "Svarte", "referens": "Samme risiko som BMI 30 hos hvite", "bmi": 28.1, "etikett": "28,1"},
    {"grupp": "Svarte", "referens": "Samme risiko som BMI 25 hos hvite", "bmi": 23.4, "etikett": "23,4"}
  ]},
  "encoding": {
    "x": {
      "field": "grupp", "type": "ordinal", "title": null,
      "sort": ["Sørasiater", "Arabere", "Kinesere", "Svarte"],
      "scale": {"paddingInner": 0.3, "paddingOuter": 0.15},
      "axis": {"labelAngle": 0, "labelFontSize": 13, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}
    },
    "xOffset": {"field": "referens", "sort": ["Samme risiko som BMI 30 hos hvite", "Samme risiko som BMI 25 hos hvite"], "scale": {"paddingInner": 0.1}},
    "y": {
      "field": "bmi", "type": "quantitative", "title": "BMI med samme diabetesinsidens (kg/m²)",
      "scale": {"domain": [0, 32]},
      "axis": {"values": [0, 5, 10, 15, 20, 25, 30], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal"}
    },
    "color": {
      "field": "referens", "type": "nominal",
      "scale": {"domain": ["Samme risiko som BMI 30 hos hvite", "Samme risiko som BMI 25 hos hvite"], "range": ["#b0442c", "#8b8b9a"]},
      "legend": {"orient": "top", "title": null, "labelFontSize": 13, "symbolType": "square", "columnPadding": 24, "labelLimit": 320}
    }
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2}},
    {"mark": {"type": "text", "baseline": "bottom", "dy": -4, "fontSize": 12.5, "fontWeight": "bold"}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisX": {"grid": false}}
}

Figur: BMI som gir samme alders- og kjønnsjusterte insidens av type 2-diabetes som BMI 30 og 25 hos hvite, England. Data fra Caleyachetty et al. [1].

For arabere oppgis konfidensintervallet for BMI 25 i originalteksten som 21,8-22,0, noe som ikke rommer punktestimatet 22,1, og intervallet er derfor ikke gjengitt. Studiens svakheter er relevante for tolkningen. BMI ble registrert opportunistisk i primærhelsetjenesten, generasjonstilhørighet var ikke registrert, og resultatene gjelder bare type 2-diabetes, ikke hjerte- og karsykdom eller total dødelighet. Justering for røyking og sosioøkonomi endret ikke grensene nevneverdig. Innenfor gruppen svarte var bildet fragmentert: lavere BMI-grenser ble sett for afrokaribiere og øvrige svarte, men ikke for svarte afrikanere [1]. Kohorten var også yngre i minoritetsgruppene (gjennomsnittsalder cirka 37 år mot 46 hos hvite), slik at de lave medianalderne ved diagnose delvis gjenspeiler aldersstrukturen i materialet [1]. Til sammenligning anbefaler NICE BMI 27,5 for sørasiatisk og kinesisk bakgrunn som utløser av livsstilstiltak og har foreslått samme grense for svarte populasjoner, noe Caleyachetty et al. vurderer som for høyt [1].

Asiatiske amerikanere (Araneta og Hsu). Araneta et al. samlet 1 663 personer over 45 år uten kjent diabetes fra fire amerikanske kohorter med OGTT. Med dagens standardgrense BMI 25 var sensitiviteten 63,7 prosent og spesifisiteten 52,8 prosent, og 36 prosent av dem med udiagnostisert type 2-diabetes ville bli oversett. Ved BMI 23 steg sensitiviteten til 84,7 prosent [14]. Hsu et al. er en posisjonserklæring fra American Diabetes Association og anbefaler at testing vurderes for alle asiatiske amerikanske voksne med BMI fra 23. ADAs Standards of Care 2014 nevnte BMI 24 for sørasiater og 25 for kinesere uten å angi en eksakt grense [11]. Posisjonserklæringen understreker at formålet er screening og ikke å omdefinere overvekt eller fedme: noen økt total dødelighet ved BMI 20 til under 25 hos asiatiske amerikanere var ikke sett [11]. Hsu et al. gjengir fra Aranetas kombinerte analyse at HbA1c ≥ 6,5 prosent (48 mmol/mol) som eneste test overså nesten halvparten av de asiatiske amerikanerne med diabetes ifølge OGTT, og at 44 prosent hadde isolert hyperglykemi etter glukosebelastning og ville blitt oversett uten OGTT [11]. ADAs Standards of Care 2025 angir nå at testing bør vurderes ved overvekt fra BMI 25 kg/m², eller fra 23 kg/m² ved asiatisk opprinnelse, når minst én risikofaktor foreligger [34].

WHO 2004. Ekspertkonsultasjonen fant at en betydelig andel asiater har forhøyet risiko for type 2-diabetes og hjerte- og karsykdom allerede under BMI 25. Risikoen begynte å stige ved ulik BMI i ulike populasjoner (22-25 kg/m²), og høy risiko ble nådd ved 26-31 kg/m². Noen felles grense for asiatiske populasjoner lot seg ikke fastsette. WHO beholdt derfor sin internasjonale klassifisering, men angav fire beslutningspunkter (23,0; 27,5; 32,5 og 37,5 kg/m²) som land kan bruke i egne retningslinjer [2].

Irakisk-fødte i Malmö (MEDIM). I Malmö ble 1 176 irakisk-fødte og 688 svenskfødte personer (30-75 år, uten kjent diabetes) sammenlignet med OGTT 2010-2012. Blant normalvektige (BMI under 25) var 21,2 prosent av irakerne insulinresistente mot 9,3 prosent av svenskene (insulinresistens ifølge studiens egen definisjon basert på insulinfølsomhetsindeks). Blant dem uten abdominal fedme etter europeiske grenser (midje under 94 cm hos menn og 80 cm hos kvinner) var tilsvarende andeler 28,2 prosent og 9,4 prosent. Samme insulinfølsomhet som hos svensker med BMI 30 ble sett hos irakiske menn ved BMI 28,5 og hos kvinner ved 27,5, og samme som ved BMI 25 ble sett ved BMI 23,0 for begge kjønn. Tilsvarende midjeomkrets som hos svensker med abdominal fedme var 84 cm hos irakiske menn og 71 cm hos kvinner, slik at grensene lå omtrent 10 cm lavere [3]. Studien er en tverrsnittsstudie og bruker insulinfølsomhet, ikke diabetesinsidens, som utfall.

Sammenligning av datagrunnlagene:

Datagrunnlagene peker i samme retning, men tallene varierer med gruppe, utfall og design. ADA og USPSTF angir BMI 23 som grense for asiatisk opprinnelse [18, 34]. For sørasiatisk, østasiatisk og midtøstlig bakgrunn er BMI 23-24 et rimelig praktisk utgangspunkt, noe som er en ekspertvurdering utover retningslinjene. Den BMI-verdien som tilsvarer fedme hos hvite ligger ifølge engelske data på cirka 24 hos sørasiater, 27 hos kinesere og arabere og 28 hos svarte, og ifølge Malmö-data på 27,5-28,5 hos irakisk-fødte [1, 3]. For afrikansk og karibisk bakgrunn støtter ikke datagrunnlaget BMI 23: hos svarte tilsvarer BMI 25 hos hvite 23,4, men sammenhengen gjelder afrokaribiere og øvrige svarte, ikke svarte afrikanere [1]. ADA og USPSTF angir i stedet etnisk bakgrunn med høy risiko som grunn til å teste tidligere [18, 34]. Europeiske grenser for fedme og abdominal fedme bør altså ikke brukes som vern mot testing i disse gruppene.

Mekanismer

Datagrunnlaget forklarer ikke fullt ut hvorfor risikoen er forskjøvet. Flere faktorer diskuteres:

• Kroppssammensetning. Sørasiater har høyere fettprosent, mer dypt subkutant og visceralt fett og lavere fettfri masse og kondisjon ved samme BMI [4, 11].
• Insulinresistens og betacellefunksjon. Sattar og Gill beskriver at migrerte sørasiater er mer insulinresistente enn hvite europeere gjennom hele livet og sannsynligvis tømmer betacellene tidligere [4]. Genetiske faktorer har ifølge samme oversikt ikke vist seg å ha stor betydning, men epigenetiske faktorer kan spille en rolle [4]. Det kan ikke sies om det skyldes sårbarhet i betacellen eller insulinresistens, og ulike kilder legger tyngdepunktet ulikt.
• Midtøsten. Irakisk-fødte i Malmö hadde dårligere insulinfølsomhet enn svenskfødte (insulinfølsomhetsindeks 76,9 mot 102,3), delvis kompensert av høyere insulinrespons, men disposisjonsindeksen var lavere, noe som viser utilstrekkelig kompensasjon. Forskjellen ble ikke forklart av midjeomkrets, BMI eller slektshistorie [15]. Bennet og medarbeidere tolker mønsteret slik at midtøstlige grupper ligner svarte populasjoner (insulinresistens som drivkraft) snarere enn sørasiater (forringet insulinsekresjon), men det er forfatternes tolkning, og Sattar og Gill beskriver også sørasiater som mer insulinresistente [3, 4]. Kildene er altså ikke samstemte.
• Fettvevets funksjon. Hos irakiske menn var sammenhengen mellom midjeomkrets og insulinresistens sterkere enn hos svenske, noe som ifølge forfatterne kan skyldes en mer uttalt visceral eller lever-relatert fettopphopning [3]. I fedmepatofysiologien beskrives de generelle mekanismene.
• Miljø og migrasjon. Hsu et al. bemerker at effekten av å leve i et vestlig miljø kan være annerledes eller mer ugunstig enn miljøet i hjemlandet, og Caleyachetty et al. kunne ikke avgjøre om forskjellene skyldes kroppssammensetning, kosthold, fysisk aktivitet, genetisk arkitektur eller samspill mellom gener og livsstil [1, 11].

Midtøstlig bakgrunn i Sverige

Størstedelen av de svenske dataene som er relevante her kommer fra Skåne. I All New Diabetes in Scania (ANDIS) ble 286 irakisk-fødte sammenlignet med 10 641 svenskfødte personer med nydebutert diabetes. Alvorlig insulinmangeldiabetes (SIDD) var nesten dobbelt så vanlig hos irakisk-fødte (27,9 mot 16,2 prosent), alvorlig insulinresistent diabetes mindre vanlig, og koronarhendelser vanligere (HR 1,84, 95 prosents KI 1,06-3,12), mens kronisk nyresykdom var mindre vanlig (HR 0,19, 95 prosents KI 0,05-0,76). Genetiske risikoskår pekte på flere varianter knyttet til nedsatt insulinsekresjon [16]. Se diabetessubtyper ifølge ANDIS. I MEDIM-kohorten (1 164 irakisk-fødte og 693 svenskfødte, oppfølging i gjennomsnitt 7,5 år, 89 nye tilfeller) forutså både lav insulinfølsomhet og lav insulinrespons type 2-diabetes uavhengig av tradisjonelle risikofaktorer, og sammenhengen ble ikke modifisert av fødeland [17].

Praktisk betyr dette at svensk primærhelsetjeneste bør regne med at en person med bakgrunn i Midtøsten kan ha insulinresistens ved BMI og midjeomkrets som i en europeisk populasjon ville vært betryggende. ADAs eksempler på etnisk bakgrunn med høy risiko (afroamerikansk, latinamerikansk, urfolk og asiatisk-amerikansk bakgrunn) omfatter ikke midtøstlig bakgrunn [34]. Terskelen for den gruppen bygger derfor på de svenske kohortdataene ovenfor [3, 15-17] og er en ekspertvurdering.

Hva etnisitet ikke er

• En årsak. Opprinnelse fanger kombinasjonen av gener, oppvekstmiljø, kosthold, aktivitet, sosioøkonomi og stress. Sosioøkonomi kan ikke skilles fra opprinnelse, men justering for deprivasjon endret ikke grensene i den engelske kohorten [1].
• En homogen kategori. Gruppen svarte rommer undergrupper med ulike mønstre, og østasiater skiller seg fra sørasiater [1, 12].
• En grunn til å bytte diagnostiske grenser. Ingen av datagrunnlagene foreslår etnisitetsspesifikke diagnosekriterier for diabetes. Det som flyttes er grensen for når man bør lete.
• Et mål på kardiovaskulær risiko eller dødelighet. BMI-grensene ovenfor gjelder diabetesrisiko [1, 11]. Hos migrerte sørasiater med diabetes har den kardiovaskulære risikoen avtatt over tid, mens risikoen for retinopati og nyrekomplikasjoner består, ifølge Sattar og Gill som en følge av høy glykemi og rask forverring [4]. Se diabetesretinopati og diabetesnefropati.

Alder og debutalder

Alder og testing

Prevalensen av prediabetes og diabetes er høyere hos eldre. USPSTF anbefaler screening av personer på 35-70 år med overvekt eller fedme (BMI 25 og 30), styrke B, og angir i de kliniske vurderingene at BMI 23 kan være en passende grense for asiatiske amerikanere og at testing kan vurderes tidligere enn ved 35 år i grupper med uforholdsmessig høy forekomst (amerikanske urfolk, asiatiske amerikanere, svarte, hispanics og latinamerikanere samt urfolk på Hawaii og Stillehavsøyene) [18]. ADA går lenger: testing bør vurderes hos voksne i alle aldre med overvekt eller fedme (BMI minst 25, minst 23 ved asiatisk opprinnelse) og minst én risikofaktor, mens øvrige screenes fra 35 års alder. Risikofaktorene omfatter førstegradsslektning med diabetes, etnisk bakgrunn med høy risiko, hjerte- og karsykdom, hypertensjon, dyslipidemi, PCOS, fysisk inaktivitet og tilstander med insulinresistens. Ved normalt resultat gjentas testingen minst hvert tredje år, årlig ved prediabetes og minst hvert 1-3. år etter svangerskapsdiabetes [34].

Debutalderen skiller seg mellom grupper. Sørasiater utvikler ifølge en oversikt sykdommen 5-10 år tidligere [4], og i den engelske kohorten var mediandiagnosealderen 55 år for sørasiater, 54 for svarte, 56 for arabere og 60 for kinesere mot 67 for hvite [1]. Siden kohorten var yngre i minoritetsgruppene overvurderer sammenligningen sannsynligvis forskjellen [1]. Å teste før 35 års alder ved overvekt og risikofaktorer er altså retningslinjenivå ifølge ADA [34]. ADAs begrep etnisk bakgrunn med høy risiko er amerikansk og dekker ikke uttrykkelig midtøstlig bakgrunn, så anvendelsen på den gruppen er en ekspertvurdering som støttes av debutalderen og de svenske kohortdataene ovenfor.

Risikoskår som FINDRISC bygger på alder, BMI, midjeomkrets, antihypertensiv behandling, tidligere høy glukose, fysisk aktivitet og inntak av frukt, bær og grønnsaker i den opprinnelige modellen, som ble utviklet i en finsk befolkning i alderen 35-64 år og mangler variabler for etnisitet, fødselsvekt og prematuritet [19]. Senere versjoner, som nettstedets kalkulator, har også slektshistorie. Et lavt risikoskår hos en person med sørasiatisk eller midtøstlig bakgrunn bør derfor ikke avskrive testing. Se også ADAs risikoskjema og AUSDRISK.

Tidlig debut og prognose

Magliano et al. beskriver type 2-diabetes med debut før 40 års alder (tidlig debut) som en mer aggressiv form: betacellene mister funksjon raskere enn ved senere debut, komplikasjonsrisikoen overstiger den ved type 1-diabetes, og forekomsten ventes å øke, særlig i enkelte etniske grupper [20].

I Nasjonalt diabetesregister i Sverige (318 083 personer med type 2-diabetes registrert 1998-2012, matchet mot cirka 1,6 millioner kontroller) var overrisikoen størst ved tidligst debut og avtok trinnvis med hvert tiår [5]:

Tabellen viser de to ytterpunktene, og median oppfølging var 5,6 år. Jo tidligere debut, desto større overrisiko: etter 80 års alder ble det ikke sett noen overdødelighet i det hele tatt, mens debut i tenårene var forbundet med mer enn ett tiår kortere overlevelse. Hazardratioene var numerisk høyere hos yngre kvinner enn hos yngre menn [5].

Tolkning: relativ risiko er en sammenligning mot jevnaldrende kontroller, så en 85-åring med nydebutert diabetes har høyere absolutt dødsrisiko enn en 35-åring, men en mye lavere overrisiko. Funnet styrker argumentene for tidlig oppdagelse og intensiv risikofaktorbehandling ved ung debut, og for mer nedtrappet behandling i høy alder, se diabetes hos eldre og skrøpelige og makrovaskulære komplikasjoner og kardiovaskulær forebygging.

Type 2-diabetes hos barn og ungdom

Type 2-diabetes i ungdomsårene har økt i USA. SEARCH for Diabetes in Youth identifiserte 5 293 ungdommer (10-19 år) med type 2-diabetes 2002-2018. Insidensen 2017-2018 var 17,9 per 100 000 og år, med en årlig økning på 5,31 prosent (95 prosents KI 4,46-6,17) og diagnosetopp ved 16 års alder. Økningen var størst blant ikke-hispanske svarte og hispanics [21].

Prognosen er alvorlig. I TODAY-studiens oppfølging av 500 personer (gjennomsnittsalder 26,4 år, i gjennomsnitt 13,3 år etter diagnose) hadde 60,1 prosent minst én komplikasjon og 28,4 prosent minst to. Kumulativ insidens var 67,5 prosent for hypertensjon, 51,6 prosent for dyslipidemi, 54,8 prosent for diabetisk nyresykdom og 32,4 prosent for nerveskade, og retinopati økte fra 13,7 til 51,0 prosent. Minoritetsgruppe, hyperglykemi, hypertensjon og dyslipidemi var risikofaktorer for komplikasjoner [22]. I RISE-studiene forverret betacellefunksjonen seg hos ungdom under og etter behandling med metformin (med eller uten foregående glargin), mens den bedret seg under pågående behandling hos voksne, noe som støtter en mer ugunstig betacelleutvikling hos unge [23]. ISPADs retningslinje fra 2022 beskriver risikofaktorer, diagnostikk, behandling og komplikasjoner ved type 2-diabetes hos ungdom [24]. ADA anbefaler risikobasert testing etter pubertetsstart eller fra 10 års alder, det som inntreffer først, hos barn og ungdom med overvekt (BMI over 85. persentil) eller fedme (over 95.) og minst én risikofaktor: morens diabetes eller svangerskapsdiabetes under svangerskapet, type 2-diabetes hos første- eller andregradsslektning, etnisk bakgrunn med høy risiko samt tegn på insulinresistens eller assosierte tilstander (acanthosis nigricans, hypertensjon, dyslipidemi, PCOS, lav eller høy fødselsvekt for svangerskapsalderen). Ved normalt resultat gjentas testingen minst hvert tredje år, oftere ved stigende BMI eller forverret risikoprofil [34]. Se også artikkelen om fedme hos barn og ungdom.

Differensialdiagnostikk er en klinisk vurdering: ungdom med hyperglykemi uten uttalt overvekt eller uten tegn på insulinresistens bør vurderes for type 1-diabetes og monogen diabetes.

Tidlig programmering

Begrepet innebærer at forhold under fosterlivet og spedbarnstiden påvirker stoffskiftet og sykdomsrisikoen i voksen alder. Evidensen er i hovedsak observasjonell. Hvilke mekanismer som virker og hvor mye som er kausalt, er omstridt (se nedenfor).

Fødselsvekt

Barker og medarbeidere fant at blant 64 år gamle menn i Hertfordshire med fødselsvekt på høyst 2,95 kg hadde 22 prosent syndrom X (type 2-diabetes, hypertensjon og hyperlipidemi), og risikoen var mer enn ti ganger høyere enn hos dem med fødselsvekt over 4,31 kg [25]. Materialet var lite (407 og 266 personer) og utfallet sammensatt. Senere, større sammenstillinger viser en mer moderat, men konsekvent sammenheng:

Tolkningen er at lav fødselsvekt er en moderat risikofaktor og høy fødselsvekt (over 4,5 kg) en noe mindre, hovedsakelig hos kvinner. Heterogeniteten var stor (I² 72,6 prosent i Knop et al.). To populasjoner i Saskatchewan sto for cirka 20 prosent av heterogeniteten [6], og Whincup et al. fant positive sammenhenger i nordamerikanske urfolk med høy prevalens av morens diabetes [26]. En rimelig tolkning, som er en ekspertvurdering og ikke belagt i kildene, er at lavvektsdelen av kurven gjenspeiler veksthemming og høyvektsdelen delvis morens hyperglykemi (se nedenfor).

Prematuritet

I en svensk nasjonal kohort av alle 4 193 069 enkeltbarn født 1973-2014 (5 525 med type 2-diabetes ved oppfølging til 2015, høyst 43 års alder) var prematuritet (før 37 uker) forbundet med justert HR 1,26 (1,01-1,58) for type 2-diabetes før 18 års alder og 1,49 (1,31-1,68) ved 18-43 år. Sammenhengen var sterkere hos kvinner (HR 1,75, 1,47-2,09) enn hos menn (1,28, 1,08-1,53). Søskenanalyser viste at felles familiefaktorer bare delvis forklarte sammenhengen [7]. Forfatterne foreslår tidlig preventiv evaluering og langtidsoppfølging av prematurt fødte, men studien sier ikke hvilken teststrategi som er effektiv.

Sammenhengen gjelder også mødre. I en svensk kohort av 2 184 417 kvinner var preterm fødsel forbundet med HR 1,96 (1,83-2,09) for type 2-diabetes innen ti år, 2,53 (2,03-3,16) ved ekstrem prematuritet (22-27 uker) og 1,52 (1,43-1,63) ved hypertensive svangerskapskomplikasjoner, justert for svangerskapsdiabetes. Forhøyet risiko (1,1-1,7 ganger) vedvarte 30-46 år etter fødselen [27]. Se svangerskapshypertensjon og preeklampsi.

Underernæring i fosterlivet og rask vektøkning

Hungervinteren i Nederland 1944-1945 er et av de mest studerte naturlige eksperimentene. Blant 702 personer var 2-timersglukose etter belastning 0,5 mmol/L (95 prosents KI 0,1-0,9) høyere hos dem som ble eksponert under sent svangerskap enn hos ueksponerte (gjennomsnitt 5,8 mmol/L). Glukosenivåene var høyest hos dem som ble født som tynne barn av lette mødre, og særlig høye hos eksponerte som ble obese som voksne [28]. I Kina var eksponering i fosterlivet for hungersnøden 1959-1961 forbundet med oddsratio 3,92 (1,64-9,39) for hyperglykemi i hardt rammede områder, og 7,63 (2,41-24,1) hos dem som senere spiste et velstående vestlig kosthold. Utfallet var hyperglykemi (inkludert tidligere diagnostisert diabetes) i tverrsnittsdata, noe som begrenser styrken [29].

Et ytterligere mønster er senere vektøkning etter lav tidlig vekst. I en prospektiv befolkningsbasert fødselskohort i Delhi (1 492 personer, 26-32 år) hadde 10,8 prosent nedsatt glukosetoleranse og 4,4 prosent diabetes. De rammede hadde typisk lav BMI frem til to års alder, deretter tidlig adipositas-rebound og rask BMI-økning, uten at noen var obese ved 12 års alder. Oddsratioen per standardavviks BMI-økning mellom 2 og 12 års alder var 1,36 (1,18-1,57) [30]. Det passer med tanken om at veksthemming etterfulgt av rask catch-up-vekst, et manglende samsvar (mismatch) mellom fosterliv og voksenmiljø, er særlig ugunstig.

Morens diabetes og barnets risiko

I en studie av søsken i et nordamerikansk urfolk (pima-indianere) var diabetesrisikoen høyere hos søsken født etter at moren fikk type 2-diabetes enn hos dem født før (OR 3,7, P = 0,02), og BMI var i gjennomsnitt 2,6 kg/m² høyere. Ingen forskjell ble sett etter farens diagnose, noe som taler for en intrauterin effekt utover genene [31].

I en dansk kohort av 597 unge voksne (18-27 år, hovedsakelig kaukasiere) hadde 21 prosent av barna til kvinner med kostbehandlet svangerskapsdiabetes type 2-diabetes eller prediabetes, 12 prosent av barna til genetisk disponerte kvinner med normal OGTT, 11 prosent av barna til kvinner med type 1-diabetes og 4 prosent i bakgrunnsgruppen. Justert OR var 7,76 (2,58-23,39) etter svangerskapsdiabetes og 4,02 (1,31-12,33) etter type 1-diabetes. Hos barn av kvinner med type 1-diabetes steg risikoen med morens glukose sent i svangerskapet (OR 1,41 per mmol/L) [9]. Gruppene er små og konfidensintervallene brede.

HAPO Follow-up Study omfattet 4 160 barn i alderen 10-14 år hvis mødre hadde gjennomgått blindet OGTT i svangerskapsuke cirka 28. Nedsatt glukosetoleranse forekom hos 10,6 prosent av barna til mødre med svangerskapsdiabetes (WHO-kriterier) og 5,0 prosent av øvrige (justert OR 1,96, 1,41-2,73, justert for slektshistorie, morens BMI og barnets BMI-z). Insulinfølsomheten og disposisjonsindeksen var lavere. Tilfeller av type 2-diabetes var for få for analyse [10]. I en senere analyse av 3 444 barn hadde 15,9 prosent av barna med både eksponering for svangerskapsdiabetes og genetisk risikoskår for type 2-diabetes over 75. persentil nedsatt glukosetoleranse eller type 2-diabetes, mot 5,6 prosent hos ueksponerte, og de to faktorene virket additivt [32]. Se genetikk og arvelighet.

Svangerskapsdiabetes: morens risiko

En metaanalyse av 20 studier (1 332 373 personer, 67 956 med svangerskapsdiabetes) fant relativ risiko 9,51 (7,14-12,67) for type 2-diabetes sammenlignet med normoglykemisk svangerskap. Kumulativ insidens etter svangerskapsdiabetes var 16,5 prosent i blandede populasjoner, 15,6 prosent i en hovedsakelig ikke-hvit populasjon og 9,9 prosent i en hvit populasjon, uten statistisk signifikante forskjeller mellom undergruppene. Studieeffekten var ikke relatert til gjennomsnittsalder, BMI eller oppfølgingstid [8]. En tidligere metaanalyse (20 kohortstudier, 675 455 kvinner, 10 859 tilfeller) ga relativ risiko 7,43 (4,79-11,51) [33]. Detaljer om oppfølging og testing etter fødsel finnes i svangerskapsdiabetes: diagnostikk og behandling og type 1- og type 2-diabetes under svangerskap. ADA anbefaler livslang testing for prediabetes og diabetes hvert 1-3. år etter svangerskapsdiabetes [34].

Funnene henger sammen: moren med svangerskapsdiabetes har selv høy risiko, og barnet har både arvelig og intrauterin eksponering, noe som gjør familien til en tydelig målgruppe for forebyggende tiltak. Vounzoulaki et al. understreker betydningen av å gripe inn, særlig i årene rett etter svangerskapet [8].

Hvordan skal sammenhengene tolkes?

• Kausalitet. Søskenanalyser (Crump, Dabelea) taler for at en del av effekten er uavhengig av felles familiefaktorer, men ingen av dem avgjør hvor stor del som er intrauterin [7, 31].
• Mekanismer. Hypotesen om føtal programmering støttes av Barkers data og sultstudiene, der Ravelli et al. beskriver at dårlig ernæring i fosterlivet kan gi varige endringer i insulin-glukoseomsetningen [25, 28]. Samtidig viser Li et al. og Bhargava et al. at senere miljø, kosthold og vektøkning forsterker risikoen, slik at programmeringen er en sårbarhet og ikke en skjebne [29, 30].
• Genetikk. Genetisk risiko og intrauterin hyperglykemi virker additivt i HAPO FUS [32].
• Klinisk nytte. Ingen av studiene viser at et målrettet tiltak på grunn av lav fødselsvekt eller prematuritet gir bedre utfall. Datagrunnlaget støtter at faktorene brukes som modifikatorer i risikovurdering, ikke at de utløser egen screening.

Klinisk håndtering

Anamnese og risikovurdering

Midjeomkrets måles etter etablert teknikk, se utredning ved fedme, og kan suppleres med midje-hofte-ratio og BMI. Hos irakisk-fødte i Malmö lå tilsvarende midjeomkrets på 84 cm for menn og 71 cm for kvinner, men disse verdiene er resultater fra én enkelt studie og skal ikke brukes som sykdomsgrenser [3].

Hvem bør testes?

flowchart TD
A["Voksen uten symptomer<br>på diabetes"] --> B["Asiatisk eller<br>midtøstlig<br>bakgrunn?"]
B -->|Ja| C["Terskel: BMI fra<br>cirka 23 eller<br>lav midjeomkrets"]
B -->|Nei| B2["Afrikansk, karibisk<br>eller annen etnisk<br>høyrisikobakgrunn?"]
B2 -->|Ja| C2["Terskel: BMI cirka 25<br>eller lavere. Risikofaktorer<br>og yngre alder<br>veier tungt"]
B2 -->|Nei| D["Terskel: BMI 25 eller<br>mer og alder 35-70<br>ifølge USPSTF"]
C --> E["Oppfylles terskelen,<br>eller finnes risikomarkører?<br>Slekt med diabetes,<br>svangerskapsdiabetes,<br>lav fødselsvekt<br>eller prematuritet"]
C2 --> E
D --> E
E -->|Ja| F["Testing er begrunnet,<br>også ved lavere BMI<br>eller yngre alder<br>ifølge ADA"]
E -->|Nei| G["Ingen rutinetesting.<br>Revurder ved nye<br>risikomarkører"]
F --> H["HbA1c og fastende glukose<br>Vurder OGTT<br>ved sterk mistanke"]
H --> I["Resultat: prediabetes<br>eller diabetes<br>Håndter etter<br>respektive artikkel"]

Figur: Forenklet beslutningsgrunnlag for risikobasert testing. Terskelen for sørasiatiske, østasiatiske og midtøstlige grupper er en ekspertvurdering bygget på [1, 3, 11, 14] og støttes for asiatisk opprinnelse av ADA og USPSTF [18, 34]. Alderen 35-70 år og BMI 25 kommer fra USPSTF [18], og ADA anbefaler testing i alle aldre ved overvekt og minst én risikofaktor [34]. Ved hemoglobinvarianter erstattes HbA1c av plasmaglukose [34].

Valg av test

Hos asiatiske amerikanere gikk HbA1c ≥ 6,5 prosent alene glipp av nesten halvparten av dem med diabetes, og 44 prosent hadde isolert hyperglykemi etter glukosebelastning [11]. Tilsvarende data for andre grupper mangler i datagrunnlaget. For personer med asiatisk høyrisikobakgrunn taler det for å kombinere HbA1c med fastende glukose og vurdere OGTT ved grenseverdier eller sterk mistanke. Ved hemoglobinvarianter (for eksempel sigdcelleanlegg) eller tilstander som endrer erytrocyttomsetningen (hemolyse, nylig blodtap eller transfusjon, G6PD-mangel, hemodialyse, erytropoietinbehandling) skal diagnosen i stedet stilles med plasmaglukose, og ved en variant med normal omsetning kan en HbA1c-analyse uten interferens brukes [34]. Den glukoseuavhengige forskjellen i HbA1c mellom etniske grupper er liten, cirka 0,3 prosentpoeng [34]. Tolkning av HbA1c finnes i egen artikkel. Praktisk håndtering i primærhelsetjenesten beskrives i type 2-diabetes i primærhelsetjenesten og bakgrunnen i prediabetes. Øvrige laboratoriefunn ved fedme: laboratorieutredning og screening ved fedme.

Forebygging og behandling

Tiltakene er de samme som for andre: livsstilsbehandling (se livsstilsbehandling ved fedme og kostbehandling ved type 2-diabetes), behandling av kardiometabolsk risiko og, ved etablert diabetes, legemiddelbehandling. Sattar og Gill understreker at migrerte sørasiater trenger støtte (kulturtilpasset) til å opprettholde høy fysisk aktivitet og lav kroppsvekt gjennom livet [4]. Tidlig debut begrunner tidlig og intensiv risikofaktorbehandling [5]. Forebyggende effekt er vist også i grupper med høy risiko: i Diabetes Prevention Program, der 45 prosent tilhørte minoritetsgrupper, reduserte livsstilsintervensjon insidensen med 58 prosent (95 prosents KI 48-66) og metformin med 31 prosent [36]. I Indian Diabetes Prevention Programme (531 asiatiske indere med nedsatt glukosetoleranse, gjennomsnittlig BMI 25,8) reduserte livsstilsråd og metformin den relative risikoen med henholdsvis 28,5 og 26,4 prosent, uten tilleggseffekt av kombinasjonen [35]. Utredning og forebygging ved forstadier beskrives i prediabetes. Etter svangerskapsdiabetes anbefaler ADA livslang testing hvert 1-3. år [34], og livsstilsstøtte er begrunnet tidlig etter fødselen [8]. Testing etter fødsel beskrives i artikkelen om svangerskapsdiabetes. Etter en diagnose kan remisjon av type 2-diabetes være aktuelt å diskutere.

Omstridte punkter og kunnskapshull

Kilder

1. Caleyachetty R, Barber TM, Mohammed NI et al. Ethnicity-specific BMI cutoffs for obesity based on type 2 diabetes risk in England: a population-based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2021. PMID: 33989535
2. WHO Expert Consultation. Appropriate body-mass index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies. Lancet 2004. PMID: 14726171
3. Bennet L, Stenkula K, Cushman SW et al. BMI and waist circumference cut-offs for corresponding levels of insulin sensitivity in a Middle Eastern immigrant versus a native Swedish population: the MEDIM population based study. BMC Public Health 2016. PMID: 27938404
4. Sattar N, Gill JM. Type 2 diabetes in migrant South Asians: mechanisms, mitigation, and management. Lancet Diabetes Endocrinol 2015. PMID: 26489808
5. Sattar N, Rawshani A, Franzén S et al. Age at diagnosis of type 2 diabetes mellitus and associations with cardiovascular and mortality risks. Circulation 2019. PMID: 30955347
6. Knop MR, Geng TT, Gorny AW et al. Birth weight and risk of type 2 diabetes mellitus, cardiovascular disease, and hypertension in adults: a meta-analysis of 7 646 267 participants from 135 studies. J Am Heart Assoc 2018. PMID: 30486715
7. Crump C, Sundquist J, Sundquist K. Preterm birth and risk of type 1 and type 2 diabetes: a national cohort study. Diabetologia 2020. PMID: 31802143
8. Vounzoulaki E, Khunti K, Abner SC et al. Progression to type 2 diabetes in women with a known history of gestational diabetes: systematic review and meta-analysis. BMJ 2020. PMID: 32404325
9. Clausen TD, Mathiesen ER, Hansen T et al. High prevalence of type 2 diabetes and pre-diabetes in adult offspring of women with gestational diabetes mellitus or type 1 diabetes: the role of intrauterine hyperglycemia. Diabetes Care 2008. PMID: 18000174
10. Lowe WL Jr, Scholtens DM, Kuang A et al. Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome Follow-up Study (HAPO FUS): maternal gestational diabetes mellitus and childhood glucose metabolism. Diabetes Care 2019. PMID: 30655380
11. Hsu WC, Araneta MR, Kanaya AM et al. BMI cut points to identify at-risk Asian Americans for type 2 diabetes screening. Diabetes Care 2015. PMID: 25538311
12. Cheng YJ, Kanaya AM, Araneta MRG et al. Prevalence of diabetes by race and ethnicity in the United States, 2011-2016. JAMA 2019. PMID: 31860047
13. Tillin T, Hughes AD, Godsland IF et al. Insulin resistance and truncal obesity as important determinants of the greater incidence of diabetes in Indian Asians and African Caribbeans compared with Europeans: the Southall And Brent REvisited (SABRE) cohort. Diabetes Care 2013. PMID: 22966089
14. Araneta MR, Kanaya AM, Hsu WC et al. Optimum BMI cut points to screen Asian Americans for type 2 diabetes. Diabetes Care 2015. PMID: 25665815
15. Bennet L, Groop L, Franks PW. Ethnic differences in the contribution of insulin action and secretion to type 2 diabetes in immigrants from the Middle East compared to native Swedes. Diabetes Res Clin Pract 2014. PMID: 24842242
16. Bennet L, Nilsson C, Mansour-Aly D et al. Adult-onset diabetes in Middle Eastern immigrants to Sweden: novel subgroups and diabetic complications. The All New Diabetes in Scania cohort diabetic complications and ethnicity. Diabetes Metab Res Rev 2021. PMID: 33119194
17. Pikkemaat M, Larsson Lönn S, Bennet L. Insulin action and secretion independent of traditional risk factors predict new-onset type 2 diabetes in Iraqi and Swedish born citizens: the MEDIM cohort study. Diabetes Metab Res Rev 2022. PMID: 34704668
18. US Preventive Services Task Force, Davidson KW, Barry MJ et al. Screening for prediabetes and type 2 diabetes: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA 2021. PMID: 34427594
19. Lindström J, Tuomilehto J. The diabetes risk score: a practical tool to predict type 2 diabetes risk. Diabetes Care 2003. PMID: 12610029
20. Magliano DJ, Sacre JW, Harding JL et al. Young-onset type 2 diabetes mellitus: implications for morbidity and mortality. Nat Rev Endocrinol 2020. PMID: 32203408
21. Wagenknecht LE, Lawrence JM, Isom S et al. Trends in incidence of youth-onset type 1 and type 2 diabetes in the USA, 2002-18: results from the population-based SEARCH for Diabetes in Youth study. Lancet Diabetes Endocrinol 2023. PMID: 36868256
22. TODAY Study Group, Bjornstad P, Drews KL et al. Long-term complications in youth-onset type 2 diabetes. N Engl J Med 2021. PMID: 34320286
23. RISE Consortium. Effects of treatment of impaired glucose tolerance or recently diagnosed type 2 diabetes with metformin alone or in combination with insulin glargine on β-cell function: comparison of responses in youth and adults. Diabetes 2019. PMID: 31178433
24. Shah AS, Zeitler PS, Wong J et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: Type 2 diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 2022. PMID: 36161685
25. Barker DJ, Hales CN, Fall CH et al. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (syndrome X): relation to reduced fetal growth. Diabetologia 1993. PMID: 8436255
26. Whincup PH, Kaye SJ, Owen CG et al. Birth weight and risk of type 2 diabetes: a systematic review. JAMA 2008. PMID: 19109117
27. Crump C, Sundquist J, Sundquist K. Long-term risk of type 2 diabetes after preterm delivery or hypertensive disorders of pregnancy. Obstet Gynecol 2024. PMID: 38723259
28. Ravelli AC, van der Meulen JH, Michels RP et al. Glucose tolerance in adults after prenatal exposure to famine. Lancet 1998. PMID: 9449872
29. Li Y, He Y, Qi L et al. Exposure to the Chinese famine in early life and the risk of hyperglycemia and type 2 diabetes in adulthood. Diabetes 2010. PMID: 20622161
30. Bhargava SK, Sachdev HS, Fall CHD et al. Relation of serial changes in childhood body-mass index to impaired glucose tolerance in young adulthood. N Engl J Med 2004. PMID: 14985484
31. Dabelea D, Hanson RL, Lindsay RS et al. Intrauterine exposure to diabetes conveys risks for type 2 diabetes and obesity: a study of discordant sibships. Diabetes 2000. PMID: 11118027
32. Dieguez AC, Kuang A, Josefson JL et al. In utero exposure to maternal hyperglycemia and offspring type 2 diabetes genetic risk score are independently associated with risk of impaired glucose tolerance in youth. Diabetes Care 2025. PMID: 40388117
33. Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams D. Type 2 diabetes mellitus after gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2009. PMID: 19465232
34. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 2. Diagnosis and classification of diabetes: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care 2025. PMID: 39651986
35. Ramachandran A, Snehalatha C, Mary S et al. The Indian Diabetes Prevention Programme shows that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Diabetologia 2006. PMID: 16391903
36. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002. PMID: 11832527