Genetikk og arvelighet ved type 2-diabetes

Sammendrag

Type 2-diabetes er i høy grad arvelig, men nesten aldri monogen. Tvillingstudier gir en heritabilitet rundt 72 prosent (95-prosents konfidensintervall, KI, 61-78) [6], men tallet beskriver variasjon i en populasjon og sier ingenting om hvor stor andel av en enkeltpersons risiko som er genetisk. Familiær risiko er likevel en billig og godt dokumentert risikomarkør: én forelder med type 2-diabetes gir omtrent dobbel risiko i svenske registerdata (relativ risiko 2,03), to rammede foreldre drøyt femdoblet og to rammede søsken mer enn tretti ganger høyere risiko [8].

Genetikken er polygen. En av de største sammenstillingene (Suzuki 2024) identifiserte 1 289 uavhengige signaler i 611 loci hos drøyt 2,5 millioner individer [2]. Hver variant gir liten effekt, med TCF7L2 som den sterkeste vanlige varianten (relativ risiko 1,45 for heterozygote og 2,41 for homozygote bærere i den første rapporten) [4]. Polygene risikoskårer (PRS) skiller godt i populasjonen, med mer enn niganger ulik prevalens mellom ekstremgruppene [1], men tilfører lite til klinisk risikovurdering: arealet under kurven (AUC) økte fra 0,74 til 0,75 når 16 varianter ble lagt til kliniske faktorer [10], og heller ikke moderne skårer gir mer enn et begrenset tillegg [12]. Randomiserte utfallsstudier av PRS-styrt forebygging mangler, og det å meddele genetisk risiko endrer ikke atferd [17]. Livsstilstiltak har nytte også ved høy genetisk risiko [14, 15].

Det klinisk viktige genetiske arbeidet gjelder den lille gruppen med monogen diabetes (under 5 prosent av all diabetes ifølge American Diabetes Association, ADA) [21]. Mistanke om monogen diabetes av MODY-type (maturity-onset diabetes of the young) vekkes ved debut før 35 år, forelder med diabetes, HbA1c under 58 mmol/mol, fravær av fedme og negative autoantistoffer, og fører til genetisk testing og rådgivning [21, 22]. Latent autoimmun diabetes hos voksne (LADA) skilles fra type 2-diabetes med GAD-antistoffer (GADA) og C-peptid [24]. Rådgivning til slektninger bygger på ADAs testkriterier, livsstilsprogram (insidensen sank med 58 prosent i Diabetes Prevention Program) [16] og, ved atypisk slekt, utredning av indekspasientens diabetestype.

Bakgrunn: hva arvelighet betyr

Tre begreper som ofte blandes sammen

Forskjellen mellom rad 1 og 3 inngår i det som kalles «manglende heritabilitet». Sjeldne varianter forklarer en del, men i eksomsekvensering av 20 791 tilfeller og 24 440 kontroller forklarte de sterkeste genbaserte signalene for sjeldne varianter høyst 25 prosent av heritabiliteten hos de sterkeste vanlige signalene [18]. Den arvelige komponenten er altså spredt over svært mange varianter med små effekter og ikke konsentrert til noen få gener.

Tvillinger og familier

I DISCOTWIN-konsortiet (34 166 samkjønnede tvillingpar fra sju europeiske land inkludert Sverige og ett australsk, 13 970 eneggede par) var diskordansen for type 2-diabetes 5,1 prosent hos eneggede par og 8,0 prosent hos toeggede par, og heritabiliteten i metaanalysen ble 72 prosent (95 % KI 61-78) [6]. At drøyt 5 prosent av de eneggede parene er diskordante (720 diskordante eneggede par ble identifisert) viser at ikke-genetiske faktorer også bidrar [6].

I Botnia-studien (942 familier, 5 810 individer) var heritabiliteten høyest, 0,69, når debuten lå mellom 35 og 60 år. Da pasienter med debut opp til 75 år ble inkludert, falt den til 0,31 [7]. Mønsteret kan tolkes slik at sen debut samler flere ikke-genetiske bidrag og at tidligere debut oftere gjenspeiler en sterkere genetisk komponent. I svenske og finske kohorter (henholdsvis 16 061 og 2 770 deltakere) var familieanamnese en av de sterkeste kliniske prediktorene for fremtidig diabetes, sammen med BMI, forhøyede leverenzymer, røyking og redusert insulinsekresjon [10].

Familiær risiko: hva tallene sier

Svenske registerdata og Framingham

Hemminki et al. koblet Flergenerationsregistret til sykehusregisteret (slutenvårdsregistret) og identifiserte 157 549 personer som var behandlet for type 2-diabetes etter 39 års alder. Blant 27 895 slike personer i barnegenerasjonen hadde 27,9 prosent en forelder eller et søsken som også var behandlet for type 2-diabetes [8]. Relative risikoer (standardisert insidensrate, SIR) etter antall og type rammede slektninger:

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Familiær relativ risiko for type 2-diabetes i Sverige etter slektsbilde (Hemminki 2010, tabell 2). Logaritmisk skala.",
  "width": "container",
  "height": 280,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"bild": "Ektefelle", "sir": 1.32},
      {"bild": "Én forelder", "sir": 2.03},
      {"bild": "Ett søsken", "sir": 2.77},
      {"bild": "Ett søsken og én forelder", "sir": 4.59},
      {"bild": "Begge foreldre", "sir": 5.35},
      {"bild": "To søsken", "sir": 36.86}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "replace(format(datum.sir, '.2f'), '.', ',')", "as": "etikett"}
  ],
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
      "encoding": {
        "y": {"field": "bild", "type": "nominal", "sort": ["Ektefelle", "Én forelder", "Ett søsken", "Ett søsken og én forelder", "Begge foreldre", "To søsken"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 220}},
        "x": {"field": "sir", "type": "quantitative", "scale": {"type": "log", "domain": [1, 100]}, "title": "Relativ risiko (SIR, logaritmisk skala)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "grid": false}},
        "tooltip": [
          {"field": "bild", "type": "nominal", "title": "Slektsbilde"},
          {"field": "sir", "type": "quantitative", "title": "SIR"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12},
      "encoding": {
        "y": {"field": "bild", "type": "nominal", "sort": ["Ektefelle", "Én forelder", "Ett søsken", "Ett søsken og én forelder", "Begge foreldre", "To søsken"]},
        "x": {"field": "sir", "type": "quantitative", "scale": {"type": "log", "domain": [1, 100]}},
        "text": {"field": "etikett", "type": "nominal"}
      }
    }
  ]
}

Figur: Familiær relativ risiko for type 2-diabetes i Sverige. Verdien for to søsken bygger på 30 familier og må leses som en indikasjon, ikke som et eksakt anslag.

Fire tolkningspunkter er viktige:

1. Registerdata fanger bare behandlet sykdom. Diagnosen bygger på sykehusinnleggelser, så mild og uoppdaget sykdom mangler hos både indekspersoner og slektninger, og tallene er derfor ikke direkte sammenlignbare med studier der alle ble undersøkt. I Framingham Offspring Study, der alle ble undersøkt direkte, var oddsraten for type 2-diabetes 3,4 (95 % KI 2,3-4,9) ved diabetes hos mor, 3,5 (2,3-5,2) ved diabetes hos far og 6,1 (2,9-13,0) når begge foreldrene hadde diabetes [9]. Tallene fra de to studiene må ikke sammenlignes direkte, men de peker i samme retning.
2. Delt miljø bidrar, men er ikke hovedforklaringen. SIR mellom ektefeller var 1,32, noe forfatterne tolker slik at anslagsvis en tredjedel av den overrisikoen en rammet forelder gir (2,03) kan forklares av delt livsstil og miljø. Adopterte barn hadde ingen økt risiko når adoptivforeldrene var rammet (SIR 0,95), men SIR 2,16 når de biologiske foreldrene var det [8]. Arveligheten er altså reell, og delt miljø forklarer ifølge forfatterne en mindre del av klyngingen.
3. Debutalder modifiserer risikoen. I Framingham hadde barn av mødre med diabetes før fylte 50 år oddsrate 9,7 (4,3-22,0) for type 2-diabetes. Forfatterne mener dette er forenlig med at perinatale eksponeringer øker risikoen [9]. I svenske data var aldersavhengigheten for søsken moderat (SIR 2,95 ved 40-49 år mot 2,48 ved 60-75 år) [8].
4. Samvirket mellom to rammede foreldre er uklart. Framingham-data støttet en additiv modell [9]. I det svenske materialet lå observert risiko ved to rammede foreldre (5,35) nærmere den multiplikative (5,71) enn den additive modellen (3,78) [8]. For rådgivning spiller det mindre rolle enn at risikoen er kraftig forhøyet.

Mor eller far? Framingham-studien fant likeverdig risiko for manifest type 2-diabetes, men diabetes hos mor ga noe oftere unormal glukosetoleranse [9]. I de svenske dataene skilte kjønnsspesifikke risikoer seg ikke signifikant fra hverandre [8]. I praksis behandles en rammet mor og en rammet far likt i risikovurderingen.

Absolutt risiko og kroppsvekt

Relative risikoer overdriver hvor mye en høy genetisk eller familiær belastning betyr for den som er slank og ung. I EPIC-InterAct (12 403 insidente tilfeller blant europeiske deltakere) økte tiårsinsidensen mellom laveste og høyeste kvartil av en genetisk risikoskår fra 0,25 til 0,89 prosent hos normalvektige, men fra 4,22 til 7,99 prosent hos personer med fedme [13]. Fedme ga altså større absolutt risiko enn hele den genetiske spennvidden hos de normalvektige. Samme studie fant at den relative genetiske effekten var større hos yngre og slankere personer, og at den ikke skilte seg mellom personer med og uten familieanamnese, fysisk aktivitet eller kosthold [13].

Genetisk arkitektur

Fra TCF7L2 til drøyt 600 loci

Genomomfattende assosiasjonsstudier (GWAS, se også genomomfattende assosiasjonsstudier) har på knappe 20 år gått fra en håndfull signaler til et svært stort materiale:

De fleste signalene ligger utenfor kodende regioner: bare for 18 gener kunne assosiasjonen tilskrives kodende varianter [1]. Signalene er anriket i åpent kromatin i flere celletyper, blant dem betaceller, fettceller, endotelceller og enteroendokrine celler [2]. TCF7L2-varianten var i Diabetes Prevention Program knyttet til redusert insulinsekresjon, men ikke til økt insulinresistens [5]. Se også endokrin pankreas og glukosehomeostase.

TCF7L2

TCF7L2 har fortsatt den sterkeste effekten blant vanlige varianter. Grant et al. fant at bærere av risikoallelen hadde relativ risiko 1,45 (heterozygote) og 2,41 (homozygote) i en islandsk kohort, med replikasjon i danske og amerikanske materialer [4]. I Diabetes Prevention Program (3 548 genotypede deltakere med nedsatt glukosetoleranse) hadde bærere av TT-genotypen ved rs7903146 hazard ratio 1,55 (95 % KI 1,20-2,01) for progresjon til diabetes sammenlignet med CC. Effekten var størst i placebogruppen (HR 1,81; 1,21-2,70) og svakest i livsstilsgruppen (HR 1,15), men interaksjonen mellom genotype og intervensjon var ikke statistisk signifikant [5]. Studien hadde ikke statistisk styrke til å vise om nytten av intervensjonen skilte seg mellom genotyper. TCF7L2-varianten var knyttet til betacellefunksjon og ikke til insulinresistens [5].

TCF7L2 inngår i risikoskårer, men har ingen diagnostisk eller behandlingsmessig rolle i klinisk praksis. Assosiasjonen er også beskrevet for LADA i små studier, men ikke i den store GWAS-en som er gjort på LADA [24].

Sjeldne varianter

Eksomsekvensering (20 791 tilfeller, 24 440 kontroller) identifiserte genbaserte signaler for sjeldne varianter i fire gener på eksomomfattende signifikansnivå, inkludert en serie på over 30 beskyttende SLC30A8-alleler. Effektene er som regel små: for etablerte legemiddelmål ville 75 000-185 000 sekvenserte tilfeller kreves for å nå eksomomfattende signifikans [18]. Forfatterne vurderer sjeldne varianter som et supplement til, ikke en erstatning for, polygene risikoskårer. Det finnes dermed ingen gentest for vanlig type 2-diabetes som styrer håndteringen. Den monogene diabetesen er et eget spor (se nedenfor).

Mekanistiske klynger og subtyper

Udler et al. grupperte 94 diabetesassosierte varianter etter hvordan de påvirker 47 diabetesrelaterte egenskaper og fant fem klynger: to med nedsatt betacellefunksjon (skilt fra hverandre ved høyt og lavt proinsulin) og tre med insulinresistens (fedmemediert, lipodystrofilignende fettfordeling og forstyrret leverlipidmetabolisme). Personer med type 2-diabetes i øverste desil av en klyngespesifikk risikoskår hadde de forventede fenotypene, og omtrent 30 prosent av alle individer havnet i øverste desil for én bestemt klynge [19]. I Suzuki et al. (åtte klynger) var klyngespesifikke skårer knyttet til kransarteriesykdom, perifer karsykdom og diabetisk nefropati i sluttstadiet i flere opprinnelsesgrupper, og forfatterne løfter fram fedmerelaterte prosesser som viktige for karutfallene [2].

Dette er et eget, fenotypebasert spor, atskilt fra ANDIS-klyngeinndelingen. Ahlqvist et al. klyngeinndelte 8 980 nydiagnostiserte voksne i Skåne på seks kliniske variabler (GAD-antistoffer, alder, BMI, HbA1c, betacellefunksjon og insulinresistens etter HOMA2) og fant fem reproduserbare klynger med ulik komplikasjonsrisiko. Den mest insulinresistente klyngen hadde høyere risiko for diabetisk nyresykdom enn de to mildeste klyngene, og den insulinmangelpregede klyngen høyest risiko for retinopati, og genetiske assosiasjoner skilte seg fra dem ved tradisjonell type 2-diabetes [20]. Klyngeinndelingene er forskningsverktøy; deres kliniske nytte er beskrevet i diabetessubtyper etter ANDIS.

Genetisk opprinnelse

Risikoskårer som er bygget på europeiske GWAS fungerer dårligere i andre befolkninger. I de fleste GWAS dominerer europeiske deltakere, og prediksjonen følger størrelsen på GWAS-materialet for den enkelte gruppen [3, 12]. For opprinnelsesspesifikke skårer var inkrementell AUC 0,07-0,14 hos europeere og 0,02-0,16 hos østasiater, men 0,02-0,04 hos personer med afrikansk, latinamerikansk eller sørasiatisk bakgrunn. Skårer som er bygget på flere opprinnelsesgrupper forbedret prediksjonen, men ytelsen varierte: oddsrate per standardavvik 1,73 (afrikansk opprinnelse), 2,23 (sørasiatisk), 2,36 (europeisk), 2,45 (østasiatisk) og 2,82 (latinamerikansk) [12]. En rimelig slutning for en flerkulturell svensk befolkning er at en skår som er bygget på europeiske data kan være misvisende for pasienter med annen bakgrunn. Om etnisitet og risiko i videre forstand, se etnisitet, alder og tidlig programmering som risikofaktorer for diabetes.

Polygene risikoskårer (PRS)

Hva en PRS er

En PRS summerer effekten av mange genetiske varianter over hele genomet, vektet etter GWAS-effektene deres, til ett enkelt tall som rangerer individer innenfor en befolkning. Den endres ikke gjennom livet og påvirkes ikke av sykdomsstadium eller behandling.

Evne til å skille

PRS identifiserer altså reelle risikoforskjeller. Spørsmålet er hva de tilfører utover det som allerede kan måles.

Tillegg til klinisk risikovurdering

Resultatene er konsistente: genetikk tilfører statistisk signifikant, men klinisk lite. En klinisk skår med ni komponenter (alder, kjønn, forelders diabetes, BMI, systolisk blodtrykk, HDL, totalkolesterol, triglyserider og tilfeldig glukose) hadde allerede C-indeks 0,83 hos europeiske deltakere, og PRS tilførte altså noe også utover forelders diabetes [12]. Forhøyet glukose og høy PRS forsterket hverandre: europeiske deltakere med både høyeste PRS-tertil og tilfeldig glukose på minst 7,8 mmol/L (140 mg/dL) hadde HR 22,43 (15,61-32,21). I alle opprinnelsesgrupper hadde normoglykemiske personer i høyeste PRS-tertil en risiko som lignet den hos personer i laveste tertil med tilfeldig glukose på minst 140 mg/dL [12].

Hva PRS kan og ikke kan

Mulige bruksområder (forskningsnivå):

• Å oppdage høy risiko hos unge, slanke personer med få kliniske risikofaktorer. En økning av PRS med ett standardavvik var assosiert med inntil 2,3 år tidligere debut [12], og den relative genetiske effekten er større hos yngre og slankere [13]. Men absolutt risiko er lav i den gruppen [13].
• Å kombinere med glukosemåling. Tillegget var størst hos dem med forhøyet glukose [12].
• Å forutsi komplikasjoner. PRS var assosiert med retinopati (OR per SD 1,28-1,57), diabetisk nefropati (1,25-1,58) og nyresvikt i sluttstadiet (1,44-1,87) [12]. Det har ingen etablert klinisk bruk.

Grunner til ikke å bruke PRS i rutinehelsetjenesten i dag:

1. Lite tillegg. Se tabellen ovenfor.
2. Ingen utfallsstudie. Randomiserte utfallsstudier av PRS-styrt forebygging mangler, og studier i primærhelsetjenesten er nylig startet [12]. Det finnes ingen evidens for at PRS-styrt forebygging reduserer forekomsten av diabetes sammenlignet med vanlig risikovurdering.
3. Atferden endres ikke. I en systematisk oversikt med metaanalyse etter Cochrane-metodikk (18 studier) påvirket informasjon om DNA-basert risiko verken røykeslutt (OR 0,92; 0,63-1,35), kosthold (SMD 0,12; -0,00 til 0,24) eller fysisk aktivitet (SMD -0,03; -0,13 til 0,08), og ingen skader som uro eller depresjon ble sett. Evidensen var av lav kvalitet. Forfatternes konklusjon er at genetiske risikoestimater ikke kan begrunnes med at de motiverer til risikoreduserende atferd [17].
4. Genetisk opprinnelse. Se ovenfor [3, 12].
5. Kommersielle tester. Ingen retningslinje i ADAs Standards of Care 2026 anbefaler PRS-test for type 2-diabetes [21].
6. Risiko for falsk trygghet. En lav PRS erstatter ikke livsstilsråd, fordi fedme ga større absolutt risiko enn hele den genetiske spennvidden hos normalvektige [13].

ADAs avsnitt om diagnostikk og klassifisering anbefaler genetisk testing for monogen og neonatal diabetes samt autoantistoffscreening for presymptomatisk type 1-diabetes, men ikke polygen risikoskår for type 2-diabetes [21].

Gen-livsstilssamvirke

Flere store studier viser at genetisk risiko og livsstil virker uavhengig av hverandre, noe som er klinisk sentralt:

• I UK Biobank (339 003 personer) var genetisk risiko og livsstil uavhengige prediktorer uten interaksjon. Dårlig livsstil i gruppen med høy genetisk risiko ga hazard ratio 15,46 (10,82-22,08) for diabetes sammenlignet med ideell livsstil og lav genetisk risiko. Forfatterne konkluderer med at livsstilsråd bør gis til alle, selv om høyrisikopersoner kan velges ut på grunnlag av genetikk [14].
• I Diabetes Prevention Program var livsstilsintervensjonen effektiv også i øverste kvartil av en genetisk skår (34 loci) [15]. Den opprinnelige studien reduserte insidensen med 58 prosent (95 % KI 48-66) med livsstil og 31 prosent (17-43) med metformin sammenlignet med placebo. NNT over tre år var 6,9 for livsstilsprogrammet og 13,9 for metformin [16].
• I EPIC-InterAct var det ingen interaksjon mellom genetisk skår og familieanamnese, fysisk aktivitet eller kosthold [13].

Konklusjon: den genetiske risikoen er en sannsynlighetsmarkør, og livsstil er fortsatt den modifiserbare delen. Det finnes ingen støtte for å tilpasse livsstilsråd etter genotype [14, 15, 17]. Se kostbehandling ved type 2-diabetes, livsstilsbehandling ved fedme og prediabetes.

Forskjellen fra monogen diabetes (MODY)

Hvorfor det er viktig å skille

Monogen diabetes skyldes én enkelt variant i ett gen og arves oftest autosomalt dominant. Ifølge ADA forekommer monogen diabetes hos mindre enn 5 prosent av alle med diabetes [21], og ifølge International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) utgjør den 2,5-6 prosent av diabetes hos barn [22]. Problemet er at flertallet overses: i en britisk studie ble det anslått at over 80 prosent av alle MODY-tilfeller ikke hadde molekylær diagnose, og det var store regionale forskjeller i henvisningshyppighet [23]. En korrekt diagnose styrer behandlingen (ingen legemiddel ved GCK-MODY, sulfonylurea ved HNF1A- og HNF4A-MODY) og fører til identifisering av rammede slektninger [21, 22].

Trekk som vekker mistanke

ISPADs og ADAs trekk, sammenstilt:

flowchart TD
A["Person med diabetes<br>uavhengig av nåværende alder"] --> B["Debuterte diabetesen<br>før 6 måneders alder<br>ifølge anamnesen?"]
B -->|Ja| C["Genetisk testing for<br>neonatal diabetes"]
B -->|Nei| D["Autoantistoffer mot GAD<br>ved negativt svar IA-2<br>eller ZnT8"]
D -->|Positive| E["Autoimmun diabetes<br>type 1 eller LADA<br>C-peptid styrer behandling"]
D -->|Negative| F["Trekk for MODY?<br>Debut før 35 år<br>forelder med diabetes<br>ingen fedme<br>HbA1c under 58 mmol/mol"]
F -->|Ja| G["Panel for monogen diabetes<br>med neste generasjons<br>sekvensering og<br>genetisk veiledning"]
F -->|Nei| H["Type 2-diabetes<br>med familiær og<br>polygen bakgrunn"]
G -->|Ingen variant| I["Klassifisering uklar<br>klinisk vurdering styrer<br>behandlingen"]
G -->|Variant| J["Genspesifikk behandling<br>og slektsutredning"]

Figur: Klassifisering av diabetes med fokus på arvelige former, med utgangspunkt i debutalder, antistoffer og slektsbilde. Sammenstilt etter ADA Standards of Care 2026, ISPAD 2022 og LADA-konsensus [21, 22, 24].

De vanligste formene

Mitokondriell diabetes skiller seg fra de øvrige formene i arvegangen: kvinner overfører varianten til alle sine barn (varierende penetrans), mens menn ikke fører den videre [22]. Den fanges ikke opp av standardpanelet for MODY, men krever analyse av mitokondrie-DNA. Den 50-prosents risikoen som gjelder for autosomalt dominante former er altså feil for denne formen. Hereditær hemokromatose (HFE), cystisk fibrose og monogen alvorlig insulinresistens eller lipodystrofi er andre genetisk betingede årsaker til diabetes som utredes som sekundær diabetes, se sekundær diabetes.

Les mer i monogen diabetes (MODY), HNF1A- og HNF4A-MODY og GCK-MODY under svangerskap.

Behandling ved HNF1A- og HNF4A-MODY

Dosene ovenfor gjelder bekreftet HNF1A- eller HNF4A-MODY og er ikke utgangspunkt for ukomplisert type 2-diabetes.

Genetisk veiledning ved monogen diabetes

ADA anbefaler konsultasjon med et senter for diabetesgenetikk og genetisk veiledning, slik at den rammede forstår arvegangen og betydningen av korrekt diagnose [21]. Veiledningen skal omfatte arvegangen (50 prosents risiko for at barn arver en autosomalt dominant variant, men alle barn av en kvinne med mitokondriell variant [22]), prøvetaking av slektninger og informasjon om svangerskap. Svenske anbefalinger fra SFD og SFPED:

• GCK-MODY: Fastende P-glukose under 5,5 mmol/L utelukker diagnosen hos voksne. Førstegradsslektninger bør testes med fP-glukose, og genetisk test anbefales bare dersom verdien overstiger 5,5 mmol/L eller dersom slektningen allerede har diabetesdiagnose. Registrering i det svenske Nationella Diabetesregistret (NDR). Ingen oppfølging med mindre annen diabetestype mistenkes, fordi én type diabetes ikke beskytter mot en annen [25]. Ved tydelig forhøyet blodsukker (venøst over 11,1 mmol/L eller kapillært over 12,2 mmol/L) eller HbA1c over 52 mmol/mol bør en annen diabetestype vurderes, med autoantistoffer og C-peptid. Pasienten skal opplyse om diagnosen ved innskriving i svangerskapsomsorgen [25].
• HNF1A-MODY: Førstegradsslektninger med diabetes tilbys anleggsbærertesting. Hos slektninger over 55 år uten kjent diabetes er fP-glukose og HbA1c tilstrekkelig. Alle førstegradsslektninger under 55 år kan tilbys genetisk testing etter rådgivende samtale. Friske anleggsbærere følges regelmessig til omtrent 55 års alder, og barn med bekreftet bærerskap følges fra 10 års alder med årlig P-glukose, U-glukose og HbA1c [26]. Familier oppfordres til å søke tidlig ved postprandial P-glukose over 11 mmol/L, friske bærerkvinner tilbys glukosetest tidlig i svangerskapet, og lipidsenkende behandling gis med samme LDL-mål som ved type 2-diabetes [26].
• Kaskadetesting: henvisningen bør oppgi indekspasientens eksakte variant, slik at målrettet analyse av slektninger er tilstrekkelig [25, 26].
• Genetisk testing av symptomfrie barn reiser etiske spørsmål som bør diskuteres med foresatte, i samråd med barnediabetolog [25, 26].

Forskjellen fra LADA

Latent autoimmun diabetes hos voksne (LADA) utgjør 2-12 prosent av diabetes hos voksne og identifiseres ved tre trekk: debut over 30 år, diabetesassosierte autoantistoffer og ikke noe insulinbehov de første seks månedene [24]. Anamnestiske holdepunkter er alder under 50 år, egen eller familiær autoimmunitet, BMI under 25 og akutte symptomer ved debut [24]. GAD-antistoffer er den mest sensitive markøren (omtrent 90 prosent av LADA-pasienter med antistoffer er GADA-positive) [24]. C-peptid tolkes bare dersom blodglukose tas samtidig og ligger på omtrent 4,4-10 mmol/L (80-180 mg/dL) [24]. Ved LADA anbefales ikke sulfonylurea [24], noe som gjør differensialdiagnostikken mot HNF1A- og HNF4A-MODY, der sulfonylurea er førstevalg, behandlingsstyrende.

Kilder til tabellen: [21, 22, 24]. Noen GADA-positive har type 2-diabetes, og ADA advarer mot at ikke-validerte antistofftester kan føre til feilklassifisering [21, 24]. Derfor legges det vekt på C-peptid. Konsensusgruppen delte tilfeldige C-peptid-verdier inn i tre nivåer: under 0,3 nmol/L (multippel insulinregime som ved type 1), 0,3-0,7 nmol/L (gråsone, modifisert type 2-algoritme og vurder insulin) og over 0,7 nmol/L (modifisert type 2-algoritme med oppfølging av C-peptid) [24]. Se C-peptid/glukose-ratio, autoantistoffer i klinisk praksis, autoimmunitet ved type 1-diabetes og type 1-diabetes.

Slektninger av personer med type 1-diabetes har forhøyet risiko for type 1, men omtrent 90 prosent av dem som utvikler type 1 har ingen kjent slektning. ADA anbefaler at autoantistoffscreening tilbys slektninger og andre med kjent forhøyet genetisk risiko (anbefaling 2.7) [21]. Det er et annet spørsmål enn det som gjelder slektninger av personer med type 2-diabetes.

Rådgivning når en forelder eller et søsken har diabetes

Første spørsmål: hvilken diabetes har slektningen?

Rådgivningen blir feil dersom slektningens diabetes ikke er type 2. Spør derfor etter debutalder, behandling (tablett, insulin, kost), vekt ved debut, andre rammede i slekten, og om slektningen er testet for antistoffer eller gener. Et søsken med type 1-diabetes, en forelder med MODY eller en slektning med sekundær diabetes gir andre råd enn type 2. Ved tvil gjelder flytskjemaet ovenfor.

Risikostratifisering etter slektsbilde

Forskjellen mellom ulike mål (SIR, OR) skyldes studiedesign og må ikke tolkes som en kvantitativ rangering av slektsbilder.

flowchart TD
A["Førstegradsslektning av<br>person med type 2-diabetes"] --> B["Atypisk slekt?<br>Debut før 35 år<br>flere generasjoner<br>ingen fedme"]
B -->|Ja| C["Utred indekspersonens<br>diabetestype og vurder<br>genetisk testing for MODY"]
B -->|Nei| D["BMI 25 eller mer?<br>23 eller mer ved<br>asiatisk bakgrunn"]
D -->|Ja| E["Test HbA1c eller<br>fastende glukose nå"]
D -->|Nei| F["Test fra<br>35 års alder"]
E --> G["Prøvesvar"]
F --> G
G -->|Normalt| H["Gjenta testing<br>minst hvert 3. år"]
G -->|Prediabetes| I["Test hvert år og tilby<br>strukturert livsstilsprogram"]
G -->|Diabetes| J["Utred og behandle<br>etter diabetesomsorgen"]

Figur: Rådgivning og prøvetaking av førstegradsslektninger. Testintervaller og BMI-grenser følger ADA Standards of Care 2026, tabell 2.5 [21].

Hva som kan sies til pasienten

Rådgivningen kan bygges på fem faktaopplysninger som alle har belegg:

1. Familiehistorie øker risikoen omtrent to- til femdoblet, avhengig av antall rammede slektninger [8, 9]. Det er en forhøyet sannsynlighet og ikke en skjebne.
2. En del av slektsklyngingen er delt miljø. Ektefeller av personer med diabetes har selv 1,32 ganger høyere risiko [8]. Derfor er kosthold, bevegelse og vekt i familien en del av risikohåndteringen.
3. Livsstilsendringer virker også ved høy genetisk risiko. I Diabetes Prevention Program reduserte livsstilsprogrammet insidensen med 58 prosent [16], og effekten vedvarte i øverste kvartil av genetisk risiko [15]. Studien hadde ikke statistisk styrke til å vise om nytten skilte seg mellom genotyper: hazard ratio for TT-genotypen var 1,81 i placebogruppen, 1,62 i metformingruppen og 1,15 i livsstilsgruppen, og interaksjonen var ikke statistisk signifikant [5].
4. Fedme er i absolutte tall ofte viktigere enn genene. Tiårsrisikoen var 4-8 prosent ved fedme, men under 1 prosent hos normalvektige, uavhengig av genetisk belastning [13].
5. Regelmessig prøvetaking fanger sykdommen tidlig. ADAs intervall er minst hvert tredje år, og årlig ved prediabetes [21]. Se HbA1c og oral glukosebelastning.

Unngå å: (a) love at sykdommen kan unngås helt, (b) beskrive sykdommen som uunngåelig, (c) henvise til kommersielle gentester som beslutningsgrunnlag eller (d) legge skyld på slektninger.

Verktøy i klinikken

• Nettstedets kalkulatorer for FINDRISC og ADAs diabetesrisikoskjema veier inn familieanamnese sammen med alder, kroppsvekt og livsstil. Nettstedets FINDRISC-versjon har 0-26 poeng med hereditet (opptil 5 poeng) og kjønn, og har andre grenseverdier enn den opprinnelige skåren. Den opprinnelige finske skåren (0-20 poeng, uten familiehistorie) hadde ved grensen 9 poeng sensitivitet 0,78 og 0,81, spesifisitet 0,77 og 0,76 samt positiv prediktiv verdi 0,13 og 0,05 for legemiddelbehandlet diabetes i henholdsvis 1987- og 1992-kohorten, med 10 og 5 års oppfølging [28]. Skåren er et første filter før prøvetaking og ikke en diagnostisk metode.
• BMI og midjemål. Se metabolsk syndrom.
• HOMA-IR for anslag av insulinresistens. Se insulinresistens.
• Fastende glukose, HbA1c og ved behov OGTT. Se type 2-diabetes i primærhelsetjenesten.

Modifiserbare risikofaktorer som ofte deles innen slekter

Delt miljø i en familie samler flere modifiserbare faktorer. De behandles i egne artikler: fysisk inaktivitet og stillesitting, søvnmangel og skiftarbeid, stress og psykisk uhelse, alkohol, røyking og snus, legemidler som forårsaker hyperglykemi og sosioøkonomi. Kroppsvekt og dens arvelige bakgrunn er beskrevet i fedme: genetikk, monogene og syndromale former. Røyking var i Botnia-materialet sterkt arvelig (h² 0,57-0,59) og fysisk aktivitet svakt (0,16-0,18) [7], noe som illustrerer at familiær klynging ikke er det samme som genetisk risiko.

Omstridte punkter og kunnskapshull

• Manglende heritabilitet. Chip-heritabiliteten fra vanlige varianter er omtrent 18 prosent (omtrent halvparten av tvillingestimatene) mens tvillingstudier gir rundt 72 prosent [1, 6]. Årsaken er ikke klarlagt. Eksomdata viser at sjeldne kodende varianter bare forklarer en liten del [18], og registerdata antyder at delt miljø bidrar [8].
• PRS-basert forebygging. Det finnes en sterk biologisk begrunnelse, men randomiserte utfallsstudier av PRS-styrt forebygging mangler, og evalueringer i primærhelsetjenesten pågår [12]. Den kliniske verdien er derfor ubevist.
• Genetiske subtyper og behandlingsvalg. Klynger basert på genetikk [19, 2] eller kliniske data [20] gir prognostisk informasjon, men en behandlingsendring basert på klynger har ikke vist seg å forbedre utfall i prospektive studier.
• Genetisk opprinnelse. Evidensen er mest europeisk. Skårer bygget på europeiske data fungerer dårligere hos andre opprinnelsesgrupper (inkrementell AUC 0,02-0,04 hos afrikansk, latinamerikansk og sørasiatisk opprinnelse mot 0,07-0,14 hos europeere). Skårer for flere opprinnelsesgrupper reduserte gapet, men ytelsen varierte: oddsrate per standardavvik 1,73 (afrikansk), 2,23 (sørasiatisk), 2,36 (europeisk), 2,45 (østasiatisk) og 2,82 (latinamerikansk) [12].
• LADA som begrep. ADA klassifiserer all autoimmun betacelleødeleggelse som type 1-diabetes, men aksepterer betegnelsen LADA i klinisk praksis. Antistofftester uten validering kan feildiagnostisere type 2-diabetes [21].
• MODY-prevalens. Tallene varierer mellom studier: 2,5-6 prosent av diabetes hos barn ifølge ISPAD [22], 2-2,5 prosent ifølge SFPEDs sammendrag [27] og over 80 prosent udiagnostisert i Storbritannia i 2010 [23]. Pålitelige svenske prevalensdata for voksne mangler i den refererte litteraturen.
• Epigenetikk og tidlig programmering. Barn av mødre med tidlig diabetesdebut hadde ekstra høy risiko i Framingham [9], noe som peker på perinatale eksponeringer. Området behandles i etnisitet, alder og tidlig programmering.

Svensk tilgjengelighet

• Utredning av mistenkt monogen diabetes kan gjøres med panel basert på neste generasjons sekvensering (NGS) ved stadig flere laboratorier i Sverige. Exeters senter for monogen diabetes tar imot prøver, og akuttutredning kan gjøres ved neonatal diabetes. Alle barn som får diabetes i Sverige tilbys analyse av autoantistoffer via BDD-studien (Better Diabetes Diagnosis), og ved negative antistoffer, særlig uten ketoacidose, bør monogen diabetes utredes. BDD har sammen med Exeter utviklet en pediatrisk MODY-kalkulator [27].
• Det finnes en nasjonal samarbeidsgruppe med barnediabetologer, voksendiabetologer og klinisk genetiker, som har utarbeidet materiale for GCK-MODY, HNF1A-MODY og HNF4A-MODY [26, 27]. ADA anbefaler konsultasjon med et senter som er spesialisert på diabetesgenetikk [21].
• Prøvetakingsrådene for slektninger i denne artikkelen følger ADA Standards of Care 2026 [21]. Socialstyrelsens nasjonale retningslinjer for diabetesomsorg og regionale behandlingsprogram (vårdprogram) kan ha andre grenseverdier og intervaller, og bør sammenlignes med gjeldende lokale behandlingsprogram.
• Genetisk testing ved legemiddelvalg er et annet område, se farmakogenomikk i klinisk praksis.

Tilgjengelighet, henvisningsveier og subsidiering endres ofte; kontroller aktuell status hos den regionale diabetesenheten og klinisk genetikk.

Praktisk sammendrag for klinikken

Kilder

1. Mahajan A, Taliun D, Thurner M et al. Fine-mapping type 2 diabetes loci to single-variant resolution using high-density imputation and islet-specific epigenome maps. Nature Genetics 2018. PMID: 30297969
2. Suzuki K, Hatzikotoulas K, Southam L et al. Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology. Nature 2024. PMID: 38374256
3. Mahajan A, Spracklen CN, Zhang W et al. Multi-ancestry genetic study of type 2 diabetes highlights the power of diverse populations for discovery and translation. Nature Genetics 2022. PMID: 35551307
4. Grant SFA, Thorleifsson G, Reynisdottir I et al. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes. Nature Genetics 2006. PMID: 16415884
5. Florez JC, Jablonski KA, Bayley N et al. TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the Diabetes Prevention Program. New England Journal of Medicine 2006. PMID: 16855264
6. Willemsen G, Ward KJ, Bell CG et al. The concordance and heritability of type 2 diabetes in 34,166 twin pairs from international twin registers: the Discordant Twin (DISCOTWIN) Consortium. Twin Research and Human Genetics 2015. PMID: 26678054
7. Almgren P, Lehtovirta M, Isomaa B et al. Heritability and familiality of type 2 diabetes and related quantitative traits in the Botnia Study. Diabetologia 2011. PMID: 21826484
8. Hemminki K, Li X, Sundquist K, Sundquist J. Familial risks for type 2 diabetes in Sweden. Diabetes Care 2010. PMID: 19903751
9. Meigs JB, Cupples LA, Wilson PW. Parental transmission of type 2 diabetes: the Framingham Offspring Study. Diabetes 2000. PMID: 11118026
10. Lyssenko V, Jonsson A, Almgren P et al. Clinical risk factors, DNA variants, and the development of type 2 diabetes. New England Journal of Medicine 2008. PMID: 19020324
11. Khera AV, Chaffin M, Aragam KG et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nature Genetics 2018. PMID: 30104762
12. Huerta-Chagoya A, Kim J, Mandla R et al. Multi-ancestry polygenic risk scores for the prediction of type 2 diabetes and complications in diverse ancestries. Lancet Diabetes and Endocrinology 2026. PMID: 42061389
13. Langenberg C, Sharp SJ, Franks PW et al. Gene-lifestyle interaction and type 2 diabetes: the EPIC InterAct case-cohort study. PLoS Medicine 2014. PMID: 24845081
14. Said MA, Verweij N, van der Harst P. Associations of combined genetic and lifestyle risks with incident cardiovascular disease and diabetes in the UK Biobank Study. JAMA Cardiology 2018. PMID: 29955826
15. Hivert MF, Jablonski KA, Perreault L et al. Updated genetic score based on 34 confirmed type 2 diabetes loci is associated with diabetes incidence and regression to normoglycemia in the Diabetes Prevention Program. Diabetes 2011. PMID: 21378175
16. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. New England Journal of Medicine 2002. PMID: 11832527
17. Hollands GJ, French DP, Griffin SJ et al. The impact of communicating genetic risks of disease on risk-reducing health behaviour: systematic review with meta-analysis. BMJ 2016. PMID: 26979548
18. Flannick J, Mercader JM, Fuchsberger C et al. Exome sequencing of 20,791 cases of type 2 diabetes and 24,440 controls. Nature 2019. PMID: 31118516
19. Udler MS, Kim J, von Grotthuss M et al. Type 2 diabetes genetic loci informed by multi-trait associations point to disease mechanisms and subtypes: a soft clustering analysis. PLoS Medicine 2018. PMID: 30240442
20. Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes and Endocrinology 2018. PMID: 29503172
21. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. 2. Diagnosis and classification of diabetes: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care 2026. PMID: 41358893
22. Greeley SAW, Polak M, Njølstad PR et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: the diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes 2022. PMID: 36537518
23. Shields BM, Hicks S, Shepherd MH et al. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): how many cases are we missing? Diabetologia 2010. PMID: 20499044
24. Buzzetti R, Tuomi T, Mauricio D et al. Management of latent autoimmune diabetes in adults: a consensus statement from an international expert panel. Diabetes 2020. PMID: 32847960
25. Svensk Förening för Diabetologi (SFD) och Svensk Förening för Pediatrisk Endokrinologi och diabetes (SFPED). Information till läkare och diabetessjuksköterskor: monogen diabetes, GCK-MODY (MODY2). 2023.
26. Svensk Förening för Diabetologi (SFD) och Svensk Förening för Pediatrisk Endokrinologi och diabetes (SFPED). Information till läkare och diabetessjuksköterskor: monogen diabetes, HNF1A-MODY (MODY3). 2024.
27. Carlsson A, Sundberg F för SFPED. Monogen diabetes: sammanfattning av kapitel 4 i ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022 med kommentar för svenska förhållanden. 2024.
28. Lindström J, Tuomilehto J. The diabetes risk score: a practical tool to predict type 2 diabetes risk. Diabetes Care 2003. PMID: 12610029
29. Pearson ER, Flechtner I, Njølstad PR et al. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. New England Journal of Medicine 2006. PMID: 16885550