Hiv: antiretroviral behandling

Sammendrag

Antiretroviral behandling (ART) anbefales til alle personer med hiv, uavhengig av CD4-tall, symptomer og virusnivå. Behandlingen bør startes så snart som mulig etter diagnose, ofte samme dag eller innen en uke, men klinisk vurdering og prøvetaking må samtidig avdekke opportunistisk infeksjon, legemiddelinteraksjoner, nedsatt nyrefunksjon, graviditet og samtidig hepatitt B [1,2]. For de fleste voksne er førstevalget en andregenerasjons integrasehemmer, bictegravir eller dolutegravir, kombinert med to nukleosid- eller nukleotidanaloger. Dolutegravir pluss lamivudin er et alternativ for utvalgte pasienter uten hepatitt B, relevant resistens, svært høyt virusnivå eller pågående opportunistisk infeksjon.

Målet er hiv-RNA under analysens deteksjonsgrense, vanligvis <50 kopier/ml. Ved stabilt virusnivå <200 kopier/ml er risikoen for seksuell overføring i praksis null, noe som oppsummeres som U = U, udetekterbar er lik usmittsom [3]. Bekreftet hiv-RNA >200 kopier/ml under behandling skal utredes med tanke på etterlevelse, interaksjoner, absorpsjon og resistens før behandlingen endres. Et nytt regime ved virologisk svikt skal om mulig inneholde minst to fullt aktive legemidler, hvorav minst ett med høy resistensbarriere.

Behandlingsmål og prinsipper

Antiretroviral behandling hemmer virusreplikasjonen, men eliminerer ikke det latente virusreservoaret. Behandlingen er derfor livslang. De viktigste målene er å:

• oppnå og opprettholde hiv-RNA under deteksjonsgrensen
• gjenopprette og bevare immunfunksjonen
• forebygge aids, opportunistiske infeksjoner, malignitet og annen hivassosiert sykelighet
• minimere legemiddeltoksisitet og interaksjoner
• forebygge seksuell og vertikal overføring
• skape et behandlingsopplegg som er gjennomførbart på lang sikt

I START-studien ble 4 685 ubehandlede voksne med CD4-tall >500 celler/µl randomisert til umiddelbar eller utsatt behandling. Alvorlig aidsrelatert eller ikke-aidsrelatert hendelse eller død inntraff hos henholdsvis 1,8 prosent og 4,1 prosent (hasardratio 0,43; 95 prosents konfidensintervall 0,30 til 0,62). Nytten ble sett til tross for høye CD4-tall og uten økning i alvorlige bivirkninger [4]. CD4-tallet brukes derfor ikke lenger som terskel for behandlingsstart.

PARTNER-studiene viste ingen fylogenetisk koblede seksuelle overføringer når personen med hiv hadde hiv-RNA <200 kopier/ml. I PARTNER2 omfattet observasjonen 1 593 parår og om lag 76 000 analsamleier uten kondom [3]. U = U gjelder ved vedvarende virusnivå <200 kopier/ml, men beskytter ikke mot andre seksuelt overførbare infeksjoner eller graviditet.

Før behandlingsstart

Klinisk vurdering

Behandlingsstart bør ikke utsettes i påvente av alle prøvesvar dersom et robust regime som dekker sannsynlige resistensmønstre og hepatitt B kan velges. Før eller i direkte tilknytning til oppstart bør følgende dokumenteres:

• tidligere antiretroviral eksponering, inkludert posteksponeringsprofylakse og preeksponeringsprofylakse
• komorbiditet, særlig nyre-, lever-, hjerte- og kar-, psykiatrisk og metabolsk sykdom
• graviditet, ønske om graviditet og prevensjon
• tuberkulose eller annen opportunistisk infeksjon
• aktuelle legemidler, naturlegemidler, antacida, mineralpreparater og kosttilskudd
• forutsetninger for etterlevelse, inkludert bosituasjon, psykisk helse, rusmiddelbruk, behov for konfidensialitet og legemiddelkostnader
• tidligere virologisk svikt og alle tilgjengelige resistensresultater

Et enkelt behandlingsregime er verdifullt, men en kombinasjonstablett er ikke i seg selv mer antiviralt effektiv enn de tilsvarende separate komponentene. I en metaanalyse var entablettsregimer assosiert med større sannsynlighet for minst 95 prosents etterlevelse enn flertablettsregimer (oddsratio 1,63), men den direkte effekten på virologisk suppresjon var mindre tydelig [5].

Baselineprøver

Følgende prøver er normalt relevante:

Ved klinisk mistanke om aids eller opportunistisk infeksjon kreves målrettet diagnostikk før eller parallelt med behandlingsstart. Et svært lavt CD4-tall er ikke grunn til å avstå fra behandling, men påvirker tidspunkt, profylakse og behov for overvåking med tanke på immunrekonstitusjonssyndrom.

flowchart TD
A["Bekreftet hivdiagnose"] --> B["Klinisk vurdering<br>og baselineprøver"]
B --> C["Mistenkt CNS-infeksjon<br>eller annen alvorlig opportunistisk infeksjon?"]
C -->|"Nei"| D["Start ART samme dag<br>eller innen en uke"]
C -->|"Ja"| E["Utred og behandle infeksjonen<br>planlegg ART-tidspunkt"]
D --> F["Kontroll av hiv-RNA<br>etter 4 til 6 uker"]
E --> F
F --> G["Faller hiv-RNA adekvat?"]
G -->|"Ja"| H["Fortsett behandling<br>til hiv-RNA <50"]
G -->|"Nei"| I["Kontroller etterlevelse<br>interaksjoner og resistens"]
H --> J["Langtidsoppfølging<br>hver 3. til 6. måned"]
I --> K["Optimaliser eller bytt<br>til fullt aktivt regime"]

Initial antiretroviral behandling

Anbefalte regimer

Europeiske og internasjonale retningslinjer anbefaler i første rekke bictegravir eller dolutegravir med to nukleosid- eller nukleotidanaloger, og EACS 2025 angir også doravirin med to slike analoger som anbefalt førstevalg. Alternativer er dolutegravir pluss lamivudin for nøye utvalgte pasienter, eller i visse situasjoner dolutegravir med abakavir og lamivudin [1,2,6].

I to randomiserte GEMINI-studier var dolutegravir pluss lamivudin ikke dårligere enn dolutegravir pluss tenofovirdisoproksil og emtricitabin etter 144 uker. Hiv-RNA <50 kopier/ml ble oppnådd hos henholdsvis 82 og 84 prosent. Studiene ekskluderte hiv-RNA >500 000 kopier/ml ved screening og hepatitt B. Få deltakere hadde CD4-tall ≤200 celler/µl, og derfor foretrekkes vanligvis behandling med tre legemidler ved uttalt immunsvikt [7].

Langtidsoppfølging av bictegravir/emtricitabin/tenofoviralafenamid viste hiv-RNA <50 kopier/ml hos 98,6 prosent av deltakerne med tilgjengelige data etter fem år. Ingen behandlingsutløst resistens ble påvist. Bivirkninger førte til seponering hos 1,6 prosent [8].

Doser

Tabellen angir standarddose for voksne med normal organfunksjon. Dosereduksjon eller valg av separate komponenter kan være nødvendig ved nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Kontroller alltid gjeldende preparatomtale, ettersom tilgjengelige kombinasjonstabletter og svenske refusjonsbegrensninger kan endres.

Tenofoviralafenamid eller tenofovirdisoproksil

Tenofoviralafenamid gir lavere systemisk tenofovireksponering og mindre påvirkning av nyretubuli og bentetthet enn tenofovirdisoproksil. Tenofovirdisoproksil gir derimot ofte lavere blodlipider og mindre vektøkning. Forskjellene i nyre- og bentoksisitet er størst når tenofovirdisoproksil kombineres med ritonavir eller kobicistat [6,9].

Tenofovirdisoproksil kan være egnet ved normal nyrefunksjon, lav frakturrisiko, hyperlipidemi eller uttalt risiko for vektøkning. Tenofoviralafenamid foretrekkes ofte ved osteoporose, tidligere tenofovirtoksisitet eller nedsatt nyrefunksjon, innenfor de godkjente nyregrensene for det aktuelle preparatet.

Spesielle situasjoner

Samtidig hepatitt B

Ved HBsAg-positiv hepatitt B skal det antiretrovirale regimet inneholde to legemidler med aktivitet mot hepatitt B, vanligvis tenofoviralafenamid eller tenofovirdisoproksil sammen med emtricitabin eller lamivudin. Lamivudin eller emtricitabin som eneste hepatitt B-aktive substans skal unngås på grunn av rask resistensutvikling.

Dolutegravir/lamivudin, dolutegravir/rilpivirin og kabotegravir pluss rilpivirin er ikke komplette behandlinger for hepatitt B. Dersom tenofovir seponeres hos en person med hepatitt B, kan hepatittreaktivering og alvorlig ALAT-stigning oppstå. Leverprøver og HBV-DNA må da følges, og separat behandling av hepatitt B kan være nødvendig [10].

Graviditet

Antiretroviral behandling skal fortsette under graviditet og optimaliseres raskt dersom virusnivået er målbart. Dolutegravir med tenofovir og emtricitabin eller lamivudin har omfattende effektdata og anbefales internasjonalt også ved unnfangelse og graviditet. Det innledende signalet om nevralrørsdefekter ved dolutegravireksponering rundt unnfangelse har blitt svakere med større datamengder og gir ikke grunn til å holde tilbake effektiv behandling [6].

Graviditet medfører endret farmakokinetikk. Kobicistatboostrede regimer gir risiko for utilstrekkelig eksponering og bør normalt unngås. Darunavir med ritonavir må ved bruk under graviditet vanligvis gis to ganger daglig. Langtidsvirkende kabotegravir pluss rilpivirin har begrensede graviditetsdata.

Personer med hiv har også under behandling høyere risiko for blant annet prematuritet og veksthemming enn personer uten hiv. I en metaanalyse var risikoøkningen, vurdert ut fra punktestimatene, lavere for integrasehemmerbaserte regimer enn for proteasehemmerbasert behandling, men datagrunnlaget for enkeltstående integrasehemmere var begrenset [11]. Behandling under graviditet bør derfor ivaretas i fellesskap av hivspesialist og spesialisert svangerskapsomsorg.

Opportunistiske infeksjoner

Ved de fleste opportunistiske infeksjoner startes antiretroviral behandling innen to uker etter at behandling av infeksjonen er innledet. Viktige unntak og tilpasninger er:

• Kryptokokkmeningitt: oppstart vanligvis etter 4 til 6 ukers effektiv antimykotisk behandling, ettersom for tidlig oppstart øker risikoen for dødelig inflammatorisk komplikasjon.
• Tuberkulose uten meningitt og CD4 <50 celler/µl: oppstart innen to uker etter start av tuberkulosebehandling.
• Tuberkulose uten meningitt og CD4 ≥50 celler/µl: oppstart vanligvis innen 2 til 8 uker.
• Tuberkuløs meningitt: individualisert utsettelse og tett overvåking er nødvendig på grunn av risikoen for intrakranielt immunrekonstitusjonssyndrom.

Rifampicin er en potent enzyminduktor. Bictegravir, kabotegravir, rilpivirin og boostrede proteasehemmere skal normalt ikke kombineres med rifampicin. Dolutegravir gis vanligvis 50 mg to ganger daglig under rifampicinbehandling [6].

Legemiddelinteraksjoner

Integrasehemmere danner kelater med polyvalente kationer. Preparater med magnesium, aluminium, kalsium eller jern kan derfor redusere absorpsjonen. Doseseparasjon eller samtidig inntak med måltid skal følge den aktuelle preparatomtalen.

Sterke enzyminduktorer, for eksempel rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital og johannesurt, kan gi subterapeutiske konsentrasjoner. Ritonavir og kobicistat hemmer CYP3A og kan gi alvorlige interaksjoner med blant annet antiarytmika, antikoagulantia, immunsuppressive legemidler, enkelte statiner og glukokortikoider. En strukturert interaksjonskontroll skal gjøres ved hver ny forskrivning.

Langtidsvirkende injeksjonsbehandling

Kabotegravir pluss rilpivirin kan brukes som komplett vedlikeholdsbehandling hos virologisk supprimerte pasienter uten kjent eller mistenkt resistens mot integrasehemmere eller rilpivirin og uten ubehandlet hepatitt B. Tidligere virologisk svikt, rilpivirinresistens, usikker mulighet til å møte til injeksjonsavtaler og interagerende legemidler taler mot behandlingen.

Injeksjonene gis glutealt som to separate intramuskulære injeksjoner. Glemte doser er særlig problematiske fordi den lange farmakokinetiske halen kan gi funksjonell monoterapi og selektere resistens. Planlagt oral overbrygging eller rask overgang til fullt suppressiv oral behandling er nødvendig ved avbrudd.

Lokale reaksjoner er vanlige, men oftest milde. I sammenstilte studiedata var 99 prosent av reaksjonene grad 1 eller 2, medianvarigheten var tre dager, og 2 prosent avsluttet behandlingen på grunn av injeksjonsrelaterte plager [12]. Lang nål kan være nødvendig ved KMI ≥30 kg/m² for å sikre intramuskulær administrering.

Oppfølging

Virologisk og immunologisk kontroll

Hiv-RNA kontrolleres vanligvis 4 til 6 uker etter oppstart eller behandlingsbytte og deretter til virusnivået er <50 kopier/ml. Hos stabilt supprimerte pasienter kan intervallet forlenges til 3 til 6 måneder, i utvalgte tilfeller lenger i henhold til lokal praksis.

Et effektivt regime gir ofte en reduksjon i hiv-RNA på minst 1 log10 i løpet av de første ukene. Tiden til full suppresjon påvirkes av utgangsnivå, etterlevelse og regime. Ved manglende forventet reduksjon skal årsaken utredes tidlig.

CD4-tall kontrolleres hyppigere ved lave verdier, opportunistisk infeksjon eller målbart virusnivå. Når hiv-RNA har vært stabilt supprimert og CD4-tallet er vedvarende >500 celler/µl, gir hyppige CD4-kontroller begrenset klinisk informasjon.

Sikkerhetsoppfølging

Kontrollene individualiseres etter regime og komorbiditet:

• kreatinin og beregnet GFR, ved tenofovirdisoproksil også urinprøve og ved behov fosfat
• ALAT, ASAT og bilirubin
• blodstatus ved klinisk indikasjon
• vekt, KMI og blodtrykk
• blodlipider og glukose eller HbA1c
• bentetthetsmåling ved frakturrisiko, langvarig tenofovirdisoproksileksponering eller klinisk osteoporose
• psykisk helse, rusmiddelbruk, seksuell helse og etterlevelse

Bictegravir og dolutegravir kan øke serumkreatinin ved hemming av tubulær kreatininsekresjon uten at den reelle glomerulære filtrasjonen forverres. En tidlig, liten og deretter stabil kreatininøkning skal skilles fra progressiv nyreskade.

Vekt og metabolsk påvirkning

Vektøkning etter behandlingsstart kan delvis være restitusjon etter katabolisme, men integrasehemmere og tenofoviralafenamid er assosiert med større vektøkning enn efavirenz og tenofovirdisoproksil. I ADVANCE-studien var den gjennomsnittlige vektøkningen etter 192 uker 8,9 kg med dolutegravir, tenofoviralafenamid og emtricitabin, 5,9 kg med dolutegravir, tenofovirdisoproksil og emtricitabin og 3,2 kg med efavirenzregime. Økningen var størst hos kvinner, personer med lavt CD4-tall og personer som fikk tenofoviralafenamid [13].

Vekt, midjemål, blodtrykk, lipider og glukose bør følges. Livsstilsintervensjon og vanlig fedmebehandling skal tilbys. Bytte av antiretroviralt regime utelukkende for vektreduksjon har usikker effekt og må ikke sette viruskontrollen i fare.

Personer med hiv har forhøyet kardiovaskulær risiko også ved suppresjon. I REPRIEVE reduserte pitavastatin 4 mg daglig store kardiovaskulære hendelser hos antiretroviralt behandlede personer med hiv og lav til moderat beregnet risiko (hasardratio 0,65). Muskelplager og diabetes var noe hyppigere med pitavastatin [14]. Valg av statin og dose må tilpasses antiretrovirale interaksjoner og svenske anbefalinger.

Målbart virusnivå og virologisk svikt

Definisjoner

Virologisk svikt skyldes oftere utilstrekkelig eksponering enn legemidlenes iboende manglende effekt. Vanlige årsaker er glemte doser, psykososiale barrierer, interaksjoner, feil dosering, krav til matinntak, malabsorpsjon og tidligere ukjent resistens [15].

Håndtering

1. Bekreft virusnivået med ny prøve.
2. Gå gjennom hver dose, tidspunkt, matinntak og eventuelle avbrudd uten å legge skyld på pasienten.
3. Kontroller alle legemidler og kosttilskudd.
4. Gå gjennom tidligere behandlingshistorikk og alle resistenssvar.
5. Utfør genotypisk resistensbestemmelse mens behandlingen pågår eller så snart som mulig etter seponering.
6. Unngå å legge til ett enkelt aktivt legemiddel til et sviktende regime.
7. Sett sammen et nytt regime med minst to fullt aktive legemidler, helst med dolutegravir, bictegravir eller boostret darunavir når resistensprofilen tillater det.
8. Ved omfattende multiklasseresistens bør ekspertsenter involveres. Nyere legemidler som fostemsavir, ibalizumab og kapsidhemmeren lenakapavir kan inngå i individualiserte redningsregimer.

Ved lavgradig viremi uten påvisbar resistens kan bedret etterlevelse og korrigering av interaksjoner være tilstrekkelig. Ved resistens mot førstegenerasjons integrasehemmere kreves særskilt vurdering av kryssresistens før dolutegravir eller bictegravir brukes.

Bytte ved vedvarende suppresjon

Et suppressivt regime kan byttes for å redusere toksisitet, interaksjoner eller tablettbyrde, legge til rette for graviditet eller bedre pasientens livskvalitet. Før bytte må all tidligere virologisk svikt og arkivert resistens tas i betraktning.

Særlig forsiktighet kreves når et regime med høy resistensbarriere byttes til et tolegemiddelregime. Dolutegravir/lamivudin, dolutegravir/rilpivirin og kabotegravir pluss rilpivirin forutsetter som regel stabil suppresjon, fravær av relevant resistens og ingen ubehandlet hepatitt B. Etter bytte kontrolleres hiv-RNA innen 4 til 8 uker.

Behandling med tenofovirdisoproksil bør revurderes ved proksimal tubulopati, progressiv nedsettelse av nyrefunksjonen eller osteoporose. Boostrede regimer bør om mulig erstattes når det foreligger polyfarmasi eller vanskelig håndterbare interaksjoner. Effektiv og godt tolerert behandling skal derimot ikke byttes bare fordi den er eldre, dersom byttet innebærer lavere resistensbarriere eller usikker tilgang.

Prognose

Personer som diagnostiseres tidlig, starter behandling og opprettholder virologisk suppresjon, kan forvente lang overlevelse og ofte nær normal levealder. Prognosen påvirkes fortsatt av sent stilt diagnose, lavt laveste målte CD4-tall (CD4-nadir), røyking, hepatitt, rusmiddelbruk, hjerte- og karsykdom, malignitet og ulik tilgang til kontinuerlig helsehjelp.

Behandlingssuksess er ikke bare et farmakologisk spørsmål. Et varig resultat krever en tilgjengelig poliklinikk, respektfull kommunikasjon, regelmessig interaksjonskontroll og aktiv håndtering av psykisk og somatisk komorbiditet. Uteblitte konsultasjoner og behandlingsavbrudd skal føre til rask kontakt og støtte, ikke til administrativ utskrivning fra helsetjenesten.

Kilder

1. Gandhi RT et al. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV in Adults: 2024 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA 2025. PMID: 39616604
2. Ambrosioni J et al. Major revision version 13.0 of the European AIDS Clinical Society guidelines 2025. HIV Medicine 2026. PMID: 41088922
3. Rodger AJ et al. Risk of HIV transmission through condomless sex in serodifferent gay couples with the HIV-positive partner taking suppressive antiretroviral therapy: final results of the PARTNER study. Lancet 2019. PMID: 31056293
4. INSIGHT START Study Group et al. Initiation of Antiretroviral Therapy in Early Asymptomatic HIV Infection. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 26192873
5. Altice F et al. Adherence to HIV treatment regimens: systematic literature review and meta-analysis. Patient Preference and Adherence 2019. PMID: 31040651
6. Saag MS et al. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV Infection in Adults: 2020 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA 2020. PMID: 33052386
7. Cahn P et al. Three-year durable efficacy of dolutegravir plus lamivudine in antiretroviral therapy-naive adults with HIV-1 infection. AIDS 2022. PMID: 34534138
8. Sax PE et al. Bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide as initial treatment for HIV-1: five-year follow-up from two randomized trials. EClinicalMedicine 2023. PMID: 37200995
9. Tao X et al. Efficacy and safety of the regimens containing tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate in fixed-dose single-tablet regimens for initial treatment of HIV-1 infection: A meta-analysis of randomized controlled trials. International Journal of Infectious Diseases 2020. PMID: 31988012
10. Lui GC et al. Current practice and recommendations for management of hepatitis B virus in people living with HIV in Asia. HIV Medicine 2023. PMID: 37735948
11. Hey M et al. Adverse perinatal outcomes associated with different classes of antiretroviral drugs in pregnant women with HIV. AIDS 2025. PMID: 39407417
12. Teichner P et al. Cabotegravir + Rilpivirine Long-Acting: Overview of Injection Guidance, Injection Site Reactions, and Best Practices for Intramuscular Injection Administration. Open Forum Infectious Diseases 2024. PMID: 38882931
13. Sokhela S et al. Final 192-Week Efficacy and Safety Results of the ADVANCE Trial, Comparing 3 First-line Antiretroviral Regimens. Open Forum Infectious Diseases 2024. PMID: 38529213
14. Grinspoon SK et al. Pitavastatin to Prevent Cardiovascular Disease in HIV Infection. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 37486775
15. Foka FET, Mufhandu HT. Current ARTs, Virologic Failure, and Implications for AIDS Management: A Systematic Review. Viruses 2023. PMID: 37632074