Gallestein, galleblærebetennelse og pankreatitt ved GLP-1-behandling

Sammendrag

Behandling med glukagonlignende peptid 1-reseptoragonister (GLP-1-RA: semaglutid, tirzepatid, liraglutid) gir en moderat, men godt dokumentert risikoøkning for gallestein og hendelser i gallevegene, og en usikker, svært liten risiko for akutt pankreatitt. Magesmerter, kvalme og oppkast er allerede svært vanlige bivirkninger i legemiddelklassen og kan skjule en biliær eller pankreatisk årsak.

• I en metaanalyse av 76 randomiserte studier (RCT, 103 371 pasienter) var relativ risiko (RR) for samlet galleblære- eller gallevegssykdom 1,37 (95 % konfidensintervall, KI, 1,23-1,52), for kolelitiasis 1,27 og for kolecystitt 1,36. Risikoen var størst i vektreduksjonsstudier (RR 2,29), ved høye doser (1,56 mot 0,99) og ved lengre behandling (1,40 mot 0,79) [1].
• Absolutt overrisiko for kolelitiasis er omtrent 2 ekstra tilfeller per 1 000 behandlede når alle populasjoner veies sammen (oppfølgingstiden varierer) [2]. I vektreduksjonsstudiene i preparatomtalene er forskjellen 5-9 per 1 000 (Wegovy 1,6 mot 0,7-1,1 prosent) [22, 26].
• Vekttapet forklarer sannsynligvis ikke hele risikoen ifølge preparatomtalene for Saxenda og amerikansk Wegovy, mens tirzepatidomtalen beskriver samvariasjon med vektreduksjonen [24, 25, 26].
• Akutt pankreatitt er uvanlig: adjudikert forekomst 0,2 prosent mot under 0,1 prosent for placebo i Wegovys fase 3a-program, men 0,2 mot 0,3 prosent i SELECT [22]. Metaanalyser av RCT gir sprikende resultater, fra ingen økning til RR 1,44 [6, 7, 8].
• Ifølge EU-preparatomtalene skal legemidlet seponeres ved mistenkt pankreatitt og ikke startes på nytt dersom diagnosen bekreftes. Forhøyet amylase eller lipase alene er ikke tilstrekkelig for diagnose [22, 23, 24, 25]. Gjenopptak er off-label og forutsetter spesialistvurdering.
• Gallestein håndteres som ellers (ultralyd, leverprøver, kolecystektomi ved typiske tilbakevendende anfall eller komplikasjon); kolangitt krever i første rekke antibiotika og gallevegsdrenasje. Ved type 2-diabetes tilpasses annen glukosesenkende behandling under opphold og faste.
• Ursodeoksykolsyre (UDCA) reduserer gallesteinsdannelse ved rask vektnedgang etter diett eller bariatrisk kirurgi (RR 0,33, antall som må behandles, NNT, 9) [13], men studier ved GLP-1-behandling mangler, og bruk er off-label.

Bakgrunn

Gallestein og vektnedgang

Risikoen for gallestein øker med fedme, men også under aktiv vektnedgang. Det er forløpet snarere enn sluttvekten som driver risikoen: tre faktorer angis, nemlig hvor kraftig kaloribegrensningen er, hvor raskt vekten synker og hvor lenge vekttapet pågår [12]. Som mekanismer beskrives gallestase når matinntaket minker, økt kolesterolmetning i gallen når kolesterol frigjøres fra kroppens lagre, samt økt krystallisering [12]. Kvantitative opplysninger stammer fra eldre studier av svært energifattig kost, der nye steiner kunne påvises etter bare fire uker og insidensen var mangedoblet sammenlignet med personer med fedme generelt; omtrent en tredjedel ble symptomatiske, og halvparten av disse ble operert [12]. Forebyggende studier av UDCA er gjort nettopp ved diett og bariatrisk kirurgi [13, 14]. Underlaget kan ikke overføres direkte til dagens legemiddelbehandling, men prinsippet gjelder: jo raskere og større vektreduksjon, desto større risiko.

Vektreduksjonen med moderne legemidler er stor. I STEP 1 var gjennomsnittlig vektendring etter 68 uker 14,9 prosent med semaglutid 2,4 mg mot 2,4 prosent med placebo [21]. At gallestein øker ved en slik effekt er derfor forventet. Samtidig oppgir preparatomtalen for Wegovy i USA at insidensen av akutt galleblæresykdom var høyere enn med placebo også etter justering for graden av vektreduksjon [26], og preparatomtalen for Saxenda at vekttap bare delvis forklarer den høyere frekvensen [25].

Mulig direkte påvirkning av galleblæren

En dobbeltblind, placebokontrollert studie av 52 voksne med overvekt uten diabetes sammenlignet liraglutid 3,0 mg med placebo i 12 uker. Maksimal galleblæretømming (ejeksjonsfraksjon) skilte seg ikke sikkert fra hverandre (forskjell minus 3,7 prosentpoeng, 95 % KI minus 13,1 til 5,7), men mediantiden til maksimal tømming var lengre med liraglutid (151 mot 77 minutter) [11]. Studien var liten og viser ikke noe tydelig tømmehinder. Den utelukker ikke en forsinket tømming som medvirkende mekanisme, noe som er forenlig med at preparatomtalene beskriver en effekt utover vekttapet. Mekanismen bak pankreatitt er ikke klarlagt i noen av de gjennomgåtte kildene.

Gallestein og pankreatitt henger sammen

Gallestein er den vanligste årsaken til akutt pankreatitt (40-70 prosent), fulgt av alkohol (25-35 prosent). Legemidler og metabolske årsaker er sjeldne og oftere feilaktig tillagt enn reelle [16]. Det har to konsekvenser for den som behandles med GLP-1-legemidler. Pankreatitt under behandling skal alltid utredes for gallestein, selv om legemidlet mistenkes. Og noen pankreatitter hos behandlede pasienter kan være gallesteinsutløste følger av vektnedgangen. Dette er en hypotese: ingen av de gjennomgåtte kildene oppgir hvor stor andel av pankreatittene under GLP-1-behandling som er biliære.

Gallestein og gallevegssykdom under GLP-1-behandling

Randomiserte studier og metaanalyser

Tabellen oppsummerer de viktigste sammenstillingene. De er avhengige av hvordan gallevegshendelsene er rapportert i studiene (ofte som sikkerhetsutfall, ikke som primærutfall), noe som begrenser presisjonen.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 300,
  "data": {"values": [
    {"studie": "He: alle studier", "rr": 1.37, "lo": 1.23, "hi": 1.52},
    {"studie": "He: vektreduksjonsstudier", "rr": 2.29, "lo": 1.64, "hi": 3.18},
    {"studie": "He: diabetes og øvrig", "rr": 1.27, "lo": 1.14, "hi": 1.43},
    {"studie": "He: høye doser", "rr": 1.56, "lo": 1.36, "hi": 1.78},
    {"studie": "He: lave doser", "rr": 0.99, "lo": 0.73, "hi": 1.33},
    {"studie": "He: lengre behandling", "rr": 1.40, "lo": 1.26, "hi": 1.56},
    {"studie": "He: kortere behandling", "rr": 0.79, "lo": 0.48, "hi": 1.31},
    {"studie": "Chiang: kolelitiasis", "rr": 1.46, "lo": 1.09, "hi": 1.97},
    {"studie": "Zeng: tirzepatid, samlet", "rr": 1.97, "lo": 1.14, "hi": 3.42}
  ]},
  "layer": [
    {"mark": "rule", "encoding": {
      "y": {"field": "studie", "type": "nominal", "sort": null, "title": null},
      "x": {"field": "lo", "type": "quantitative", "scale": {"type": "log", "domain": [0.4, 4]}, "title": "Relativ risiko med 95 % konfidensintervall (logaritmisk skala)"},
      "x2": {"field": "hi"}}},
    {"mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 70}, "encoding": {
      "y": {"field": "studie", "type": "nominal", "sort": null, "title": null},
      "x": {"field": "rr", "type": "quantitative", "scale": {"type": "log", "domain": [0.4, 4]}}}},
    {"data": {"values": [{"x": 1}]}, "mark": {"type": "rule", "strokeDash": [4, 3]}, "encoding": {
      "x": {"field": "x", "type": "quantitative", "scale": {"type": "log", "domain": [0.4, 4]}}}}
  ]
}

Figur: Relativ risiko for galleblære- og gallevegshendelser ved GLP-1-behandling ifølge metaanalyser av randomiserte studier [1, 2, 4]. Stiplet linje markerer RR 1. Zeng gjelder tirzepatid mot placebo eller basalinsulin.

Hva risikoestimatene betyr

Materialet åpner for fire tolkninger, med ulik grad av sikkerhet.

1. Risikoen er reell, men begrenset. Samstemte sammenstillinger viser forhøyet risiko for kolelitiasis, men effektene på kolecystitt og andre gallevegshendelser er mindre sikre [1, 2]. Forskjellen mellom He (kolecystitt signifikant) og Chiang (sannsynligvis liten eller ingen effekt) speiler ulikt utvalg av studier og ulike måter å veie evidensen på, ikke nødvendigvis ulik virkelighet.
2. Indikasjonen spiller en rolle. Vektreduksjonsstudier ga RR 2,29 mot 1,27 ved diabetes og øvrige indikasjoner, med signifikant interaksjon [1]. Det stemmer med at det er mengden og hastigheten på vekttapet som driver risikoen, og at vektreduserende doser gir mer enn glykemiske doser.
3. Dose og tid. Høyere doser og lengre behandling ga høyere risiko [1]. Det betyr at risikoen ikke er en engangshendelse ved oppstart, men vedvarer gjennom hele behandlingen, så lenge vekttap pågår. Hvordan risikoen endres etter vektstabilisering har ikke kunnet vurderes i de gjennomgåtte kildene.
4. Forskjeller mellom virkestoffer er usikre. Safwan fant signifikant økning for semaglutid, men ikke for tirzepatid, til tross for større vektreduksjon med tirzepatid [3], mens Zeng fant økt samlet risiko for tirzepatid [4]. Indirekte sammenligninger mellom virkestoffer bygger på ulike studiepopulasjoner og bør ikke brukes til å velge legemiddel. En stor aktivkomparatorkohort hos pasienter med type 2-diabetes peker i samme retning [27].

Absolutt risiko i preparatomtalene

Frekvensene i preparatomtalene er det beste underlaget for informasjon til pasienten. Tallene gjelder kontrollerte studier over ett til knapt to år og kan ikke regnes om til en livstidsrisiko.

To forhold i tabellen fortjener kommentar. For Wegovy skiller placebotallene seg mellom EU (1,1 prosent) og USA (0,7 prosent), noe som speiler ulike samlede studiegrupper. Overrisikoen blir dermed 0,5 og 0,9 prosentpoeng, som med egen beregning tilsvarer et antall som må behandles for én skade (NNH) på omtrent 200 og 110 under 68 ukers behandling. For Mounjaro er forskjellen mot placebo i vektstudiene 0,4 prosentpoeng (NNH omtrent 250), og i studien på hjertesvikt større (1,7 prosentpoeng), noe som viser hvor avhengig frekvensen er av populasjonens bakgrunnsrisiko. Den høyere frekvensen speiler sannsynligvis populasjonens egenskaper (høy alder, fedme og hjertesvikt), men preparatomtalen oppgir ikke årsaken. Preparatomtalen for tirzepatid oppgir at akutte galleblærehendelser i vektstudiene var positivt assosiert med vektreduksjon [24].

I de EU-preparatomtalene som er gjennomgått, finnes en særskilt advarsel om gallestein i avsnitt 4.4 kun for Saxenda. For Wegovy, Ozempic og Mounjaro oppgis hendelsene i avsnitt 4.8. I amerikansk produktinformasjon for Wegovy finnes derimot en advarsel om akutt galleblæresykdom med råd om galleblæreundersøkelse og klinisk oppfølging ved mistenkt kolelitiasis [26]. Forskjellen mellom EU og USA er et spørsmål om utforming, ikke om at evidensen er ulik.

Observasjonsdata

I en amerikansk forsikringsdatabase (5 411 pasienter uten diabetes, 2006-2020) ble liraglutid (n = 4 144) og semaglutid (n = 613) for vektreduksjon sammenlignet med naltrekson-bupropion (n = 654). Justert hazard ratio for gallevegssykdom var 1,50 (95 % KI 0,89-2,53), altså ikke signifikant [5]. Materialet er lite, sammenligningsgruppen er uvanlig, og studien sier derfor mer om hvor vanskelig det er å få presise estimater i observasjonsdata enn om at risikoen er fraværende. Randomiserte data bør veie tyngre.

Pankreatitt under GLP-1-behandling

Randomiserte data

Risikomålene i tabellen er relativ risiko (RR), oddsratio (OR) og hazardratio (HR).

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 230,
  "data": {"values": [
    {"studie": "Li 2014: GLP-1-RA, type 2-diabetes", "rr": 1.05, "lo": 0.37, "hi": 2.94, "typ": "Metaanalyse av RCT"},
    {"studie": "Masson 2024: semaglutid", "rr": 0.70, "lo": 0.50, "hi": 1.20, "typ": "Metaanalyse av RCT"},
    {"studie": "Zeng 2023: tirzepatid", "rr": 1.46, "lo": 0.59, "hi": 3.61, "typ": "Metaanalyse av RCT"},
    {"studie": "Wen 2025: alle GLP-1-RA", "rr": 1.44, "lo": 1.09, "hi": 1.89, "typ": "Metaanalyse av RCT"},
    {"studie": "Sodhi 2023: kohort, vektreduksjon", "rr": 9.09, "lo": 1.25, "hi": 66.0, "typ": "Observasjonsstudie"}
  ]},
  "layer": [
    {"mark": "rule", "encoding": {
      "y": {"field": "studie", "type": "nominal", "sort": null, "title": null},
      "color": {"field": "typ", "type": "nominal", "title": "Design"},
      "x": {"field": "lo", "type": "quantitative", "scale": {"type": "log", "domain": [0.3, 100]}, "title": "Risiko for pankreatitt, RR eller OR eller HR med 95 % KI (logaritmisk skala)"},
      "x2": {"field": "hi"}}},
    {"mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 70}, "encoding": {
      "y": {"field": "studie", "type": "nominal", "sort": null, "title": null},
      "color": {"field": "typ", "type": "nominal", "title": "Design"},
      "x": {"field": "rr", "type": "quantitative", "scale": {"type": "log", "domain": [0.3, 100]}}}},
    {"data": {"values": [{"x": 1}]}, "mark": {"type": "rule", "strokeDash": [4, 3], "color": "gray"}, "encoding": {
      "x": {"field": "x", "type": "quantitative", "scale": {"type": "log", "domain": [0.3, 100]}}}}
  ]
}

Figur: Estimert risiko for pankreatitt ved GLP-1-behandling [4, 5, 6, 7, 8]. Risikomålene (RR, OR, HR) er ikke direkte sammenlignbare. Stiplet linje markerer 1.

Absolutt risiko og tolkning

I randomiserte studier er pankreatitt så sjelden at hver metaanalyse bygger på få hendelser. Wegovys fase 3a-program rapporterte adjudikert akutt pankreatitt hos 0,2 prosent mot under 0,1 prosent med placebo (USA: 4 pasienter, 0,2 tilfeller per 100 pasientår, mot 1 pasient), men i hjerte- og karutfallsstudien SELECT 0,2 prosent mot 0,3 prosent [22, 26]. For Ozempic var tilsvarende tall 0,3 mot 0,2 prosent i fase 3a og 0,5 mot 0,6 prosent i den toårige hjerte- og karstudien [23]. Mounjaro og Saxenda oppgir pankreatitt som mindre vanlig bivirkning [24, 25]. Rimelig oppsummering: noen få tilfeller per tusen behandlede og år, uten sikker overrisiko i de største materialene, men med et konsistent trekk mot lett økt risiko i enkelte sammenstillinger [6, 7, 8].

Tre forsiktighetshensyn gjør at preparatomtalene likevel er strenge:

• Pankreatitt er en alvorlig hendelse. Amerikansk produktinformasjon beskriver fatal og ikke-fatal hemoragisk og nekrotiserende pankreatitt hos pasienter behandlet med GLP-1-RA [26].
• Biliær og metabolsk årsak må kunne utelukkes, noe som sjelden er mulig i studiedata. Den tilfeldige økningen som ses ved metaanalyse kan derfor skyldes gallestein som følge av vektnedgang (se ovenfor).
• Sodhi-studiens høye estimat hviler på svært få hendelser (bredt konfidensintervall 1,25-66,00) og på en uvanlig sammenligningsgruppe [5]. Den bør ikke tolkes som en faktisk ni ganger høyere risiko.

Tidligere pankreatitt

Preparatomtalene anbefaler forsiktighet ved pankreatitt i anamnesen. Omtalen for Mounjaro påpeker dessuten at tirzepatid ikke er studert hos pasienter med tidligere pankreatitt [22, 23, 24]. Observasjonsdata peker i motsatt retning av det man kunne frykte. I en amerikansk nettverksdatabase (TriNetX, 258 238 personer med type 2-diabetes eller fedme og tidligere akutt pankreatitt) var tilbakefallsfrekvensen over fem år 13,8 prosent blant GLP-1-brukere uten risikofaktorer mot 40,9 prosent blant ikke-brukere [9]. En systematisk oversikt fra oktober 2026 identifiserte fire studier (10 624 pasienter): tilbakefallsrisikoen var ikke økt, OR 0,57 (0,52-0,64) mot SGLT2-hemmere, og tilbakefall hos henholdsvis 9,9 og 11,9 prosent blant GLP-1-behandlede. Sammenlignende data fantes i bare to studier [10].

Disse resultatene må ikke brukes som bevis for sikkerhet. De er retrospektive, bygger på journal- og forsikringsdata, og pasienter som får forskrevet et GLP-1-legemiddel etter en pankreatitt, skiller seg systematisk fra dem som ikke gjør det (sykdomsårsak, alkoholbruk, avholdenhet, gallesteinstiltak). De taler for at forskrivning i seg selv ikke ser ut til å forårsake hyppige tilbakefall, men en randomisert utprøving mangler.

Klinisk vurdering

Tolke magesmerter hos behandlet pasient

Magesmerter er svært vanlig ved GLP-1-behandling. I preparatomtalen for Wegovy oppgis oppkast, diaré, forstoppelse, kvalme og magesmerter som svært vanlige, og gastritt, refluks, dyspepsi, raping, gassdannelse og oppblåst mage som vanlige. Plagene ses mest i doseøkningsperioden [22]. Det tverrfaglige flersamfunnsdokumentet om perioperativ GLP-1-behandling påpeker uttrykkelig at disse bivirkningene kan vanskeliggjøre diagnostikk av tilstander med lignende symptomer [17]. Derfor gjelder en lav terskel for å se utover legemidlet når smerten har et annet mønster. Forebygging og håndtering av selve legemiddelbivirkningene er beskrevet i mage-tarm-bivirkninger av GLP-1-legemidler.

Innholdet i radene om gallesteinsanfall, kolecystitt og kolangitt er klinisk standardbilde som er beskrevet i nettstedets artikler om gallestein. Det er ikke studert spesifikt hos GLP-1-behandlede og bør brukes med noe forsiktighet: kvalme og redusert matinntak under behandling kan gjøre at det klassiske forholdet til måltider blir svakere.

Røde flagg

• Smerte som er sterk, vedvarende eller stråler mot ryggen, særlig med oppkast.
• Feber, frysninger, ikterus, mørk urin eller lys avføring.
• Smerte i høyre øvre del av buken med palpasjonsømhet og muskelforsvar.
• Manglende evne til å holde på væske, med dehydrering. Kvalme og oppkast kan i seg selv forårsake dehydrering med nyrepåvirkning, noe preparatomtalen fremhever [22]. Se kontraindikasjoner, forsiktighetsregler og øvrige bivirkninger.
• Nyoppstått smerte etter et langt symptomfritt intervall på stabil dose.

Hvem skal utredes

De gjennomgåtte preparatomtalene oppgir ikke noe krav om ultralyd av galleblæren før eller under behandling, og screening av symptomfrie pasienter har ingen støtte i kildene. Asymptomatiske gallesteiner behandles vanligvis avventende, siden en systematisk oversikt viser at oppfølging er trygt og gjennomførbart [19]. Profylaktisk kolecystektomi vurderes først og fremst i særskilte situasjoner (hjertetransplantasjon, mikrolitiase med lav operasjonsrisiko) [19].

Utredning er derimot begrunnet ved:

1. Typisk gallesteinssmerte eller smerte som vedvarer etter justert opptitrering.
2. Mistenkte komplikasjoner (feber, ikterus, sterk smerte).
3. Mistenkt pankreatitt (se nedenfor).
4. Uklare eller gjentatte magesmerter som ikke avtar når doseøkningen er avsluttet.

Kjent gallestein er ingen kontraindikasjon: Wegovys eneste kontraindikasjon i EU er overfølsomhet [22], og heller ikke de øvrige preparatomtalene oppgir kolelitiasis som kontraindikasjon. Pasienter med kjent gallestein bør informeres om de forhøyede frekvensene ovenfor, om symptomer som skal føre til kontakt, og om at en planlagt kolecystektomi kan vurderes før behandlingsstart ved tidligere gallesteinsanfall (klinisk vurdering, studier mangler).

Utredning ved mistenkt hendelse

Forhøyet amylase eller lipase uten øvrige tegn på pankreatitt skal ikke tolkes som pankreatitt. Dette er oppgitt i preparatomtalene for semaglutid og tirzepatid [22, 23, 24]. Stigning i lipase og amylase finnes dessuten som egen bivirkning i preparatomtalen for Mounjaro (vanlig) [24]. Den amerikanske gastroenterologforeningen (ACG) påpeker at lipasestigning forekommer ved mange ikke-pankreatiske tilstander og at en høyere grense (3-5 ganger øvre referansegrense) kan være nødvendig hos enkelte grupper, blant andre pasienter med diabetes [16]. Alvorlighetsvurdering gjøres etter vanlig rutine, for eksempel med BISAP (Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis), Glasgow-Imrie eller Ransons kriterier.

Håndtering

Beslutningsstøtte

flowchart TD
A["Behandlet pasient<br>med magesmerter"] --> B["Konstant epigastrisk<br>smerte mot ryggen<br>med oppkast?"]
B -->|Ja| C["Mistenkt pankreatitt<br>seponer GLP-1 straks<br>lipase, ultralyd,<br>triglyserider"]
B -->|Nei| D["Smerte høyre costalbue<br>feber eller ikterus?"]
D -->|Ja| E["Mistenkt gallevegs-<br>infeksjon<br>CRP, leverprøver,<br>ultralyd"]
D -->|Nei| F["Tilbakevendende<br>måltidsrelatert<br>smerte uten feber?"]
F -->|Ja| G["Trolig gallesteins-<br>smerte<br>ultralyd og<br>leverprøver"]
F -->|Nei| H["Sannsynlig GLP-1-bivirkning<br>reduser dose eller forleng<br>dosetrinn, følg opp"]
C --> I["Pankreatitt bekreftet?"]
I -->|Ja| J["Ikke start GLP-1 på nytt<br>ifølge preparatomtale<br>søk årsak, gallestein<br>først. Gjenopptak er<br>off-label og krever<br>spesialist"]
I -->|Nei| K["Pankreatitt utelukket<br>gjenoppta etter<br>individuell vurdering<br>isolert lipasestigning<br>er ikke grunn til å slutte"]
E --> E2["Kolangitt eller<br>koledokussteiner?"]
E2 -->|Nei| L["Kolecystitt<br>antibiotika, tidlig<br>laparoskopisk<br>kolecystektomi ifølge<br>Tokyo 2018<br>informer anestesi<br>om GLP-1"]
E2 -->|Ja| L2["Væske og antibiotika<br>akutt eller tidlig<br>ERCP-vurdering<br>ifølge Tokyo 2018<br>informer anestesi<br>om GLP-1"]
G --> M["Typiske<br>tilbakevendende anfall?"]
M -->|Ja| N["Elektiv kolecystektomi<br>felles beslutning om<br>opphold eller<br>langsommere dose"]
M -->|Nei| O["Avventende<br>pasientinformasjon<br>fortsett behandling"]

Figur: Beslutningsstøtte ved magesmerter under GLP-1-behandling. Seponering ved mistenkt pankreatitt og at behandlingen ikke startes på nytt ved bekreftet pankreatitt følger EU-preparatomtalene [22, 23, 24, 25]. Kolecystitt og kolangitt håndteres etter Tokyo-kriteriene 2018, se kalkulatorene for kolecystitt og kolangitt. Øvrige trinn er klinisk vurdering.

Tiltak etter diagnose

Annen diabetesbehandling ved akutt sykdom og opphold

Hos pasienter med type 2-diabetes (Ozempic, Mounjaro) påvirker et opphold i GLP-1-behandlingen også glukosekontrollen, og faste og oppkast endrer risikoen ved annen legemiddelbehandling. Konklusjonene nedenfor er klinisk vurdering med støtte i preparatomtalen og nettstedets artikler om diabetes ved akutt sykdom og faste.

• Glukosekontroll. Kontroller plasmaglukose ved akutt sykdomsdebut og regelmessig under sykehusoppholdet. Hyperglykemi kan oppstå når GLP-1-legemidlet seponeres, og insulin eller annen glukosesenkende behandling må planlegges for oppholdet.
• Sulfonylurea og insulin. Disse legemidlene gir hypoglykemi, og preparatomtalen oppgir at risikoen reduseres ved at dosen av sulfonylurea eller insulin senkes i forbindelse med GLP-1-behandling [22]. Ved faste, oppkast og redusert matinntak bør dosene tilpasses inntak og glukoseverdier.
• SGLT2-hemmere. Ved faste, oppkast og akutt sykdom pauses SGLT2-hemmere (for eksempel dapagliflozin og empagliflozin) på grunn av risiko for ketoacidose, som kan oppstå til tross for normalt glukosenivå. Ketoner måles ved sykdomsfølelse. Se diabetes ved faste og før operasjon, diabetesmedisiner unntatt insulin: oversikt og akutte aspekter og diabetisk ketoacidose.

Gallesteinsanfall og kolecystitt

Smertebehandling, indikasjon for kolecystektomi og håndtering av komplikasjoner følger nettstedets vanlige artikler og skiller seg ikke for behandlede pasienter. Detaljer finnes i gallestein: diagnostikk og behandling, akutt kolecystitt og gallesteinssykdom, kolecystitt og kolangitt. Smertelindring kan gjøres med paracetamol, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID) som diklofenak eller ibuprofen og ved behov opioid som morfin eller oksykodon, med hensyn til nyrefunksjon (særlig ved dehydrering), ulkusanamnese og blødningsrisiko. Antiemetika som ondansetron kan være nødvendig ved oppkast. Vanlige indikasjoner for operasjon ved typiske anfall gjelder. Etter kolecystektomi er bare 63 prosent smertefrie, selv om gallestein var den sannsynlige årsaken [20], noe som er en grunn til ikke å tilskrive alt til steinen hos en pasient som også har legemiddelrelaterte magesymptomer.

To særlige forhold gjelder for de behandlede:

• Aspirasjonsrisiko. Preparatomtalene advarer mot lungeaspirasjon ved generell anestesi eller dyp sedasjon på grunn av forsinket magetømming [22]. Flersamfunnsdokumentet (utstedt av American Gastroenterological Association, American Society for Metabolic and Bariatric Surgery, American Society of Anesthesiologists, International Society of Perioperative Care of Patients with Obesity og Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons) fremhever opptitreringsfase, høyere dose, ukentlig dosering og gjenværende gastrointestinale symptomer som risikoøkende, og foreslår at behandlingen kan fortsette når risikoen er lav. Er risikoen høy, foreslås opphold (dagen for inngrepet for daglige og én uke før for ukentlige preparater), flytende kost i minst 24 timer, ultralyd av magesekken og ved gjenværende mistanke rask sekvensintubasjon. Dokumentet er veiledning, ikke en evidensbasert retningslinje [17]. Ved akutt kolecystitt er det sjelden tid til et ukelangt opphold. Se GLP-1-legemidler før operasjon: sedasjon og aspirasjonsrisiko. Anestesiteamet skal informeres om preparat, dose og tidspunkt for siste injeksjon, og beslutningen om intubasjonsteknikk tas der.
• Operasjonstidspunkt. Pågående GLP-1-behandling bør ikke forsinke en indisert akutt kolecystektomi (klinisk vurdering, i tråd med målet i [17] om å unngå unødvendig avlyste inngrep). Se preoperativ vurdering.

Pasientinstrukser til utdeling: Glemt dose, sykdom og operasjon ved GLP-1-behandling og Å leve med GLP-1-behandling: mat, bivirkninger og når du bør kontakte helsetjenesten.

Pankreatitt: seponering og gjenopptak

Ved mistenkt pankreatitt seponeres legemidlet og utredning gjøres (ultralyd, lipase, triglyserider, kalsium, alkoholanamnese, legemiddelliste). Håndteringen av pankreatitten følger akutt og kronisk pankreatitt. Ved gallesteinsutløst, lett pankreatitt anbefales kolecystektomi under samme sykehusopphold, noe som i en metaanalyse av 1 833 pasienter ikke økte konvertering eller komplikasjoner, men reduserte liggetiden. Ved utsatt operasjon fikk omtrent 25 prosent gallesteinsrelaterte hendelser i ventetiden [16, 18]. ACG foreslår dessuten kolecystektomi etter en andre pankreatittepisode uten identifiserbar årsak [16].

Beslutningen om gjenopptak er den vanskeligste å vurdere. De tre forholdene som styrer er:

1. EU-preparatomtalene sier at legemidlet ikke skal startes på nytt dersom pankreatitt er bekreftet [22, 23, 24, 25]. Teksten skiller ikke mellom etiologier.
2. Observasjonsdata tyder ikke på økt tilbakefallsrisiko hos GLP-1-behandlede med tidligere pankreatitt [9, 10], men er konfunderte, og spesifikke data for biliær pankreatitt etter kolecystektomi mangler.
3. Legemidler er en sjelden årsak til pankreatitt og oftere feilaktig anklaget enn reelle [16]. Er årsaken klart en annen (gallestein som er behandlet, alkohol, hypertriglyseridemi), er legemiddelkausalitet lite sannsynlig, men ikke utelukket.

Hovedregelen er derfor å ikke starte på nytt. Gjenopptak etter bekreftet pankreatitt er bruk utenfor godkjent preparatomtale (off-label) og kan bare bli aktuelt etter vurdering av spesialist (gastroenterolog eller endokrinolog), når årsaken er sikkert klarlagt og behandlet (for eksempel gallestein som er operert bort), når pasienten er informert og har samtykket, og når annen evidensbasert behandling mangler eller vurderes som dårligere. Beslutningen og begrunnelsen dokumenteres, og pankreatittepisoden rapporteres som mistenkt bivirkning via det nasjonale systemet for bivirkningsrapportering. For biliær pankreatitt etter kolecystektomi mangler studier, og vurderingen hviler på ekspertvurdering og på observasjonsdata som ikke kan vise at gjenopptak er trygt [9, 10].

Det motsatte gjelder isolert lipase- eller amylasestigning uten øvrige tegn på pankreatitt: den er ifølge preparatomtalene ikke alene prediktiv for pankreatitt og er ikke grunn til å seponere legemidlet eller til å unnlate å gjenoppta det etter et opphold av annen grunn [22, 23, 24].

Alternativer når behandlingen ikke gjenopptas er beskrevet i farmakologisk behandling av obesitas, obesitaskirurgi og avslutning og opphold i GLP-1-behandling. Siden bariatrisk kirurgi selv gir rask vektreduksjon og gallesteinsrisiko, bør tidligere pankreatitt eller gallestein veies inn i valget.

Gjenopptak etter kolecystektomi og etter opphold

Etter kolecystektomi forsvinner risikoen for galleblærestein, kolecystitt og biliær kolikk, men steiner i gallegangene kan fortsatt oppstå, og pankreatittrisikoen fra andre årsaker består. Det er ikke identifisert noen studier av gjenopptak av GLP-1-legemidler etter kolecystektomi. Som klinisk vurdering kan behandlingen gjenopptas når pasienten har kommet seg, spiser normalt og ikke har pågående pankreatitt eller kolangitt.

Doseringen avgjøres av oppholdets lengde. Preparatomtalene oppgir ingen særskilt regel for akkurat dette, men Wegovys tekst om glemte doser foreslår at en lavere startdose bør vurderes ved gjenoppstart hvis flere doser er glemt [22]. Tabellen oppsummerer doseringsskjemaer som er relevante ved ny opptitrering.

Tabellen gjelder voksne. Wegovy har også ungdomsindikasjon fra 12 år (fedme og kroppsvekt over 60 kg) med samme opptitreringsskjema opp til 2,4 mg [22]. Tilgjengelighet av 7,2 mg og tablettform i Sverige skal kontrolleres hos Läkemedelsverket og TLV.

For ytterligere informasjon om opphold og vektoppgang, se vektoppgang og vedlikeholdsbehandling ved obesitas.

Forebyggende tiltak

Før og under behandling

Det finnes ingen anbefaling i de gjennomgåtte retningslinjene eller preparatomtalene om screening for gallestein. Praktiske tiltak tar utgangspunkt i det som er kjent om gallesteinsdannelse ved vektnedgang:

• Informer. Pasienten skal kjenne til symptomene på gallestein og pankreatitt (slik Saxenda-preparatomtalen krever for kolelitiasis og kolecystitt, og alle preparatomtaler for pankreatitt) [22, 23, 24, 25].
• Unngå unødvendig rask vektreduksjon når det er klinisk mulig. Hastigheten er en risikofaktor [12], men det finnes ingen studie som viser at en langsommere opptitrering av et GLP-1-legemiddel reduserer gallesteinsrisikoen. Doseøkning etter skjema er vanlig praksis.
• Fett i kosten. En metaanalyse fant at kost med høyere fettinnhold reduserte gallesteinsdannelse ved vektnedgang (RR 0,09; 95 % KI 0,01-0,61), men sekvensiell analyse bekreftet ikke resultatet, og underlaget er lite [13]. Resultatet bør ikke alene føre til endrede kostråd. Se kostråd under GLP-1-behandling.
• Oppfølging av vekt og muskelmasse, se muskelmasse, protein og styrketrening under GLP-1-behandling.

Ursodeoksykolsyre

Evidensen gjelder vektnedgang ved diett eller bariatrisk kirurgi. Det er ikke identifisert noen randomisert studie av ursodeoksykolsyre for å forebygge gallestein spesifikt ved GLP-1-behandling i litteratursøket. Overføringen bygger på at den avgjørende mekanismen, rask vektreduksjon, er felles, men bidraget fra en eventuell direkte GLP-1-effekt på galleblæren er ukjent.

Det finnes ingen svensk eller europeisk retningslinje som anbefaler UDCA for å forebygge gallestein ved GLP-1-behandling, og forebygging av gallestein ved vektnedgang har ikke kunnet verifiseres som godkjent indikasjon i noen gjennomgått preparatomtale. Bruk er derfor å anse som utenfor godkjent indikasjon. Profylaksedosen i metaanalysen av bariatrisk kirurgi var 500-600 mg daglig i 6-12 måneder [15]. Dosering, indikasjoner og kontraindikasjoner skal hentes fra gjeldende preparatomtale for preparatet som brukes. Kontraindikasjoner som bør kontrolleres gjelder blant annet akutt betennelse i galleblære eller gallegangene og en ikke-fungerende galleblære, noe som gjør UDCA uegnet under en pågående kolecystitt- eller kolangittfase. Hvis profylakse vurderes, for eksempel hos en pasient med høy gallesteinsrisiko (tidligere gallestein og rask planlagt vektnedgang), bør beslutningen tas individuelt, sammen med pasienten, og dokumenteres som behandling utenfor indikasjon. I nettstedets generelle artikkel om gallestein er legemiddelprofylakse etter bariatrisk kirurgi beskrevet som noe som forekommer internasjonalt og som bør følge lokale programmer (se gallestein).

For bariatrisk kirurgi, se oppfølging og komplikasjoner etter obesitaskirurgi.

Særskilte grupper

• Ungdom. I Wegovys studie av ungdom 12-17 år var kolelitiasis 3,8 prosent mot 0 prosent med placebo, og i USA oppgis kolecystitt 0,8 prosent mot 0 prosent [22, 26]. Frekvensen er høyere enn hos voksne, noe produktinformasjonen særskilt påpeker. Se obesitas hos barn og ungdom.
• Type 2-diabetes. Relativ risiko er lavere i diabetesstudier (1,27) enn i vektreduksjonsstudier (2,29) [1]. Målverdier og legemiddelvalg hos eldre og skrøpelige er beskrevet i diabetes hos eldre og skrøpelige.
• Tidligere gallestein eller kolecystektomi. Pasienter uten galleblære har ingen galleblærerisiko, men gjenværende risiko for gallegangsstein og pankreatitt.
• Etter bariatrisk kirurgi. Både operasjonen og GLP-1-behandlingen driver vektnedgang. Kombinasjonen er ikke studert med hensyn til gallesteinsrisiko i de gjennomgåtte kildene, og UDCA-data gjelder operasjon uten GLP-1.
• Samtidig legemiddelbehandling. Se interaksjoner og dosejustering av øvrig legemiddelbehandling.

Omstridte punkter og kunnskapshull

• Årsakssammenheng for pankreatitt. Randomiserte data er sprikende: ingen økning i noen metaanalyser [6, 8], RR 1,44 i en annen [7] og en markant overrisiko i en observasjonsstudie [5]. Spørsmålet om GLP-1-RA forårsaker pankreatitt, eller om gallestein som følge av vekttap bidrar, er ikke avgjort.
• Andel biliær pankreatitt under behandling. Ikke rapportert i gjennomgåtte kilder.
• Forskjeller mellom virkestoffer. Semaglutid, tirzepatid og liraglutid skiller seg i frekvens i preparatomtalene, og metaanalysene gir delvis ulikt bilde [3, 4]. Sammenlignende data er begrenset til observasjonsstudier hos pasienter med type 2-diabetes, der et sammensatt utfall av pankreatitt, gallevegssykdom, tarmobstruksjon, gastroparese og alvorlig forstoppelse ikke skilte seg mellom semaglutid, tirzepatid og dulaglutid (HR 0,96 for semaglutid mot dulaglutid, 0,96 for tirzepatid mot dulaglutid og 1,07 for tirzepatid mot semaglutid, alle ikke-signifikante) [27]. Gallestein oppgis ikke separat i studiens sammendrag, og randomiserte head-to-head-data med gallestein som utfall mangler.
• Risiko etter vektstabilisering. Det er uklart om risikoen går tilbake til utgangsnivået når vektnedgangen har stoppet opp.
• Galleblærens funksjon. Direkte effekt på tømming er studert i en liten studie [11]. Større studier mangler.
• Profylakse. UDCA ved GLP-1-behandling er uprøvd. Hvilke pasienter som ville ha nytte av det, er ukjent.
• Gjenopptak etter pankreatitt og kolecystektomi. Kun observasjonsdata, ingen randomisert studie [9, 10].
• Nye preparater. For orale og kommende dobbelt- og trippelagonister, se nye legemidler mot obesitas. Metaanalyser har inkludert dobbeltagonister (tirzepatid) og i noen grad retatrutid [2, 7], men sikkerhetsprofilen for nyere preparater er ikke fullstendig kartlagt.

Tilgjengelighet og forskrivning i Sverige

Wegovy, Ozempic, Mounjaro og Saxenda er godkjent sentralt av EMA, og EU-preparatomtalene gjelder dermed i Sverige [22, 23, 24, 25]. Preparatenes indikasjoner, subvensjon og tilgjengelighet endres ofte; kontroller gjeldende status hos Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) og Läkemedelsverket og i GLP-1-läkemedel i Sverige: förskrivning, subvention och tillgång. Mistenkte bivirkninger, særlig pankreatitt, bør rapporteres via det nasjonale systemet for bivirkningsrapportering. Oppbevaring, reise og avfall for pennene er beskrevet i oppbevaring, reise og avfall. Overordnet medisinsk vektbehandling finnes i obesitas og medisinsk vektbehandling.

Kilder

1. He L, Wang J, Ping F et al. Association of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Use With Risk of Gallbladder and Biliary Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Internal Medicine 2022. PMID: 35344001
2. Chiang CH, Jaroenlapnopparat A, Colak SC et al. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Gastrointestinal Adverse Events: A Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology 2025. PMID: 40499738
3. Safwan M, Bourgleh MS, Alotaibi SA et al. Gastrointestinal safety of semaglutide and tirzepatide vs. placebo in obese individuals without diabetes: a systematic review and meta analysis. Annals of Saudi Medicine 2025. PMID: 40189856
4. Zeng Q, Xu J, Mu X et al. Safety issues of tirzepatide (pancreatitis and gallbladder or biliary disease) in type 2 diabetes and obesity: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Endocrinology 2023. PMID: 37908750
5. Sodhi M, Rezaeianzadeh R, Kezouh A, Etminan M. Risk of Gastrointestinal Adverse Events Associated With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss. JAMA 2023. PMID: 37796527
6. Li L, Shen J, Bala MM et al. Incretin treatment and risk of pancreatitis in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of randomised and non-randomised studies. BMJ 2014. PMID: 24736555
7. Wen J, Nadora D, Bernstein E et al. Evaluating the Rates of Pancreatitis and Pancreatic Cancer Among GLP-1 Receptor Agonists: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials. Endocrinology, Diabetes and Metabolism 2025. PMID: 40988099
8. Masson W, Lobo M, Barbagelata L et al. Acute pancreatitis due to different semaglutide regimens: An updated meta-analysis. Endocrinologia, Diabetes y Nutricion 2024. PMID: 38555109
9. Nassar M, Nassar O, Abosheaishaa H, Misra A. Decreased risk of recurrent acute pancreatitis with semaglutide and tirzepatide in people with type 2 diabetes or obesity with a history of acute pancreatitis: A propensity matched global federated TriNetX database-based retrospective cohort study. Diabetes and Metabolic Syndrome 2024. PMID: 39332263
10. Voltani DL, Pinto FG, Holland S. Risk of recurrent acute pancreatitis with GLP-1 receptor agonists after prior pancreatitis: a systematic review. Acta Diabetologica 2026. PMID: 42873314
11. Nexøe-Larsen CC, Sørensen PH, Hausner H et al. Effects of liraglutide on gallbladder emptying: A randomized, placebo-controlled trial in adults with overweight or obesity. Diabetes, Obesity and Metabolism 2018. PMID: 29892986
12. Weinsier RL, Ullmann DO. Gallstone formation and weight loss. Obesity Research 1993. PMID: 16350561
13. Stokes CS, Gluud LL, Casper M, Lammert F. Ursodeoxycholic acid and diets higher in fat prevent gallbladder stones during weight loss: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2014. PMID: 24321208
14. Uy MC, Talingdan-Te MC, Espinosa WZ et al. Ursodeoxycholic acid in the prevention of gallstone formation after bariatric surgery: a meta-analysis. Obesity Surgery 2008. PMID: 18574646
15. Alrubaiaan A, Altunaib F, AlMutairi SA et al. Efficacy of prophylactic ursodeoxycholic acid in preventing gallstone formation after metabolic bariatric surgery: an updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Surgery 2026. PMID: 42380928
16. Tenner S, Vege SS, Sheth SG et al. American College of Gastroenterology Guidelines: Management of Acute Pancreatitis. American Journal of Gastroenterology 2024. PMID: 38857482
17. Kindel TL, Wang AY, Wadhwa A et al. Multi-society clinical practice guidance for the safe use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the perioperative period. Surgical Endoscopy 2025. PMID: 39370500
18. Lyu YX, Cheng YX, Jin HF et al. Same-admission versus delayed cholecystectomy for mild acute biliary pancreatitis: a systematic review and meta-analysis. BMC Surgery 2018. PMID: 30486807
19. Alves JR, Klock DM, Ronzani FG et al. Asymptomatic cholelithiasis: expectant or cholecystectomy. A systematic review. Arquivos Brasileiros de Cirurgia Digestiva 2023. PMID: 37466567
20. Comes DJ, Wennmacker SZ, Latenstein CSS et al. Restrictive Strategy vs Usual Care for Cholecystectomy in Patients With Abdominal Pain and Gallstones: 5-Year Follow-Up of the SECURE Randomized Clinical Trial. JAMA Surgery 2024. PMID: 39167382
21. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 33567185
22. European Medicines Agency. Wegovy (semaglutid): preparatomtale (EPAR product information), fornyet godkjenning 2026-09-21.
23. European Medicines Agency. Ozempic (semaglutid): preparatomtale (EPAR product information), fornyet godkjenning 2022-09-21.
24. European Medicines Agency. Mounjaro (tirzepatid): preparatomtale (EPAR product information).
25. European Medicines Agency. Saxenda (liraglutid): preparatomtale (EPAR product information), fornyet godkjenning 2019-12-09.
26. Novo Nordisk. Wegovy (semaglutide) injection and tablets: Prescribing Information. U.S. Food and Drug Administration 2026.
27. Crisafulli S, Alkabbani W, Paik JM et al. Comparative Gastrointestinal Safety of Dulaglutide, Semaglutide, and Tirzepatide in Adults With Type 2 Diabetes. Annals of Internal Medicine 2026. PMID: 41183330