Tokyo Guidelines 2018 for akutt kolangitt (TG18)

Klinisk bakgrunn

Akutt kolangitt er en tilstand der beslutningen om galleveisdrenasje og hvor hastig den må skje, må tas raskt, ofte under tidspress i akuttmottaket eller på intensivavdelingen. Vanskeligheten ligger i at det klassiske kliniske bildet, Charcots triade (feber, ikterus, smerte), har svært lav sensitivitet og bare forekommer hos et mindretall av pasientene [2]. Uten strukturerte kriterier risikerer man at diagnosen forsinkes, og uten alvorlighetsgradering risikerer man at timingen av drenasjen blir tilfeldig, med for tidlig intervensjon hos stabile pasienter og farlig forsinkelse hos ustabile.

Tokyo Guidelines 2018 for akutt kolangitt (TG18) tjener to formål: å bekrefte diagnosen med kombinerte kliniske, laboratoriemessige og bildediagnostiske kriterier, og å gradere alvorlighetsgraden for å styre når galleveisdrenasje skal utføres. Alvorlighetsgraderingen er ikke en risikoprediktor i tradisjonell forstand, men en handlingsstyrende algoritme der hver grad har en definert tidsramme for intervensjon.

Beregning av Tokyo Guidelines 2018

TG18 består av to trinn: diagnostiske kriterier og alvorlighetsgradering.

Diagnostiske kriterier bygger på tre domener:

• A. Systemisk inflammasjon (feber/frysninger eller avvikende LPK/forhøyet CRP)
• B. Kolestase (ikterus med bilirubin $\geq 2$ mg/dL, eller ALP/GGT/ASAT/ALAT $> 1{,}5 \times$ øvre normalgrense)
• C. Bildediagnostikk (galleveisdilatasjon, eller tegn på årsak som striktur, stein eller stent)

Diagnosenivåene defineres som:

$$\text{Mistenkt} = \text{ett A-kriterium} + \text{ett fra B eller C}$$

$$\text{Sikker} = \text{ett fra hver av A, B og C}$$

Alvorlighetsgradering skjer etter at diagnosen er stilt:

$$\text{Grad III} = \text{organdysfunksjon foreligger}$$

$$\text{Grad II} = \geq 2 \text{ av: LPK } > 12,000 \text{ eller } < 4,000/\mu\text{L, feber } \geq 39,^\circ\text{C, alder } \geq 75 \text{ år, bilirubin } \geq 5 \text{ mg/dL, hypoalbuminemi}$$

$$\text{Grad I} = \text{verken grad II eller III}$$

Organdysfunksjon (grad III) defineres av minst ett av følgende: vasopressorkrevende hypotensjon, redusert bevissthet, $\text{PaO}_2/\text{FiO}_2 < 300$, kreatinin $> 2$ mg/dL, INR $> 1{,}5$, eller trombocytter $< 100,000$.

Terskelverdiene i TG18 er angitt i mg/dL, mens norske laboratorier svarer ut bilirubin og kreatinin i µmol/L. Bilirubin $\geq 2$ mg/dL tilsvarer omtrent 34 µmol/L og $\geq 5$ mg/dL omtrent 85 µmol/L, og kreatinin $> 2$ mg/dL tilsvarer omtrent 177 µmol/L. Omregningen endrer ikke kriteriene, men bør gjøres eksplisitt når graderingen brukes ved sengekanten, slik at en grad II eller III ikke overses.

Utledningen bygger på en systematisk oversikt over TG13-kriteriene, som i sin tur ble utledet fra en japansk multisenterstudie med 1 432 pasienter med mistenkt akutt kolangitt ved tertiærsentre i Japan [1, 2]. Gullstandarden for diagnosen var purulent galle, remisjon etter galleveisdrenasje, eller remisjon med antibiotika alene hos pasienter der galleveiene var den eneste infeksjonskilden [2]. TG18 bekrefter TG13-kriteriene uendret og tilfører ingen ny variabel; oppdateringen består i en systematisk validering av de eksisterende kriteriene [1].

Tolkning i praksis

Alvorlighetsgraden styrer i første rekke timingen av galleveisdrenasjen, ikke om drenasje skal gjøres. Alle tre grader kan kreve drenasje, men tidsrammen er ulik.

Den klinisk viktigste innsikten er at grad II er den gruppen der timingspørsmålet har størst betydning. I den internasjonale valideringskohorten hadde pasienter med grad II som fikk tidlig eller akutt drenasje en 30-dagers mortalitet på 2,0 % sammenlignet med 3,7 % hos dem der drenasjen ble utsatt [3]. For grad I og grad III ble det ikke sett noen tilsvarende forskjell i mortalitet mellom tidlig og utsatt drenasje i samme studie, noe som for grad III sannsynligvis reflekterer at disse pasientene uansett får akutt intervensjon [1, 3].

En kinesisk retrospektiv kohortstudie med 1 305 pasienter gradert etter TG18 fant at drenasje innen 24 timer signifikant reduserte sykehusmortaliteten hos pasienter med grad III (3,9 % mot 9,0 %) [4]. Studien fant også at pasienter med nevrologisk eller kardiovaskulær dysfunksjon hadde nytte av drenasje innen 12 timer, mens pasienter med nyredysfunksjon, avvikende LPK, hyperbilirubinemi eller hypoalbuminemi hadde nytte av drenasje innen 24 timer [4]. Dette tyder på at grad III er en heterogen gruppe der typen organdysfunksjon kan styre hvor akutt intervensjonen må være.

Uavhengig av grad gjelder at blodkulturer tas før antibiotika startes, og at antibiotika og væskeresuscitering startes umiddelbart ved mistanke om akutt kolangitt. Drenasjen gjøres i de fleste tilfeller endoskopisk med ERCP, der steinekstraksjon eller stent avlaster galleveiene i samme seanse. Når ERCP ikke lykkes eller ikke er gjennomførbar, for eksempel ved endret anatomi etter tidligere kirurgi, er perkutan transhepatisk drenasje alternativet, og kirurgisk drenasje forbeholdes de få tilfellene der ingen av disse er mulig. Hos en ustabil pasient er målet å avlaste trykket i galleveiene, ikke å løse den underliggende årsaken i samme inngrep.

Validering og ytelse

Den største eksterne valideringen er en internasjonal multisenterstudie med 6 063 pasienter i Japan og Taiwan, der TG13-kriteriene (uendret i TG18) ble anvendt retrospektivt [3]. Diagnosefrekvensen var 90,0 % med TG13 sammenlignet med 79,4 % med TG07, ved uendret spesifisitet. Den falskt positive frekvensen hos pasienter med akutt kolecystitt falt fra 15,5 % til 5,9 % [2]. Charcots triade hadde i utledningskohorten en sensitivitet på bare 26,4 %, men en spesifisitet på 95,6 % [2], noe som bekrefter at triaden er spesifikk, men lite sensitiv, og ikke kan brukes som screeningverktøy.

Mortaliteten i valideringskohorten økte trinnvis med alvorlighetsgraden: grad III 5,1 %, grad II 2,6 % og grad I 1,2 %, med signifikant trend [3]. Dette bekrefter at alvorlighetsgraderingen diskriminerer mellom gruppene når det gjelder prognose.

I den kinesiske TG18-valideringen på 1 305 pasienter var mortaliteten signifikant høyere i grad III enn i grad I og II, og dødsfall tenderte til å inntreffe tidligere i sykdomsforløpet hos pasienter med grad III (median 6 dager) [4]. Multivariat analyse identifiserte nevrologisk, respiratorisk, renal og kardiovaskulær dysfunksjon, hypoalbuminemi og malign obstruksjon som uavhengige prediktorer for mortalitet [4].

En tyrkisk retrospektiv studie med 271 pasienter fant paradoksalt nok høyest 30-dagers mortalitet hos pasienter som gjennomgikk ERCP innen 24 timer (16,7 % mot 5,6 % mot 6,6 %) [5]. Forfatterne tolker dette som confounding by indication: de sykeste pasientene fikk tidligst intervensjon. Studien belyser en metodologisk svakhet som går igjen i all retrospektiv forskning på timing av drenasje, nemlig at sammenhengen mellom tidlig intervensjon og mortalitet er vanskelig å skille fra sykdommens alvorlighetsgrad ved baseline.

Begrensninger

De diagnostiske kriteriene og alvorlighetsgraderingen i TG18 er hovedsakelig validert i østasiatiske populasjoner (Japan, Taiwan, Kina) [1, 2, 3, 4]. Etiologispekteret i disse kohortene domineres av koledokusstein (omkring 70 %) og malign obstruksjon (omkring 18 %) [4], noe som kan skille seg fra populasjoner der postoperative strikturer, primær skleroserende kolangitt eller parasittær galleveisobstruksjon er vanligere.

Grad III er en heterogen kategori. En pasient med isolert mild nyredysfunksjon og en pasient med septisk sjokk og redusert bevissthet havner i samme grad, men har svært ulik prognose og ulikt behov for hvor raskt drenasjen må skje [4]. Kalkulatoren fanger ikke opp denne forskjellen, og en klinisk vurdering av organdysfunksjonens art og alvorlighetsgrad må supplere graderingen.

De diagnostiske kriteriene krever tilgang til bildediagnostikk (ultralyd, CT eller MRCP) for C-domenet, noe som kan forsinke diagnosen ved enheter uten akutt tilgang til radiologi. Hos hemodynamisk ustabile pasienter kan det være upraktisk å avvente fullstendig bildediagnostikk før drenasje, og klinisk mistanke basert på A og B kan begrunne at drenasjen prioriteres framfor fullstendig utredning.

Alvorlighetsgraderingen er statisk på et gitt tidspunkt og fanger ikke opp forløpet. En pasient som ved ankomst oppfyller grad II, kan raskt forverres til grad III, og omvendt med antibiotikabehandling og resuscitering. Regradering bør skje ved klinisk forverring.

Kilder

1. Kiriyama S, Kozaka K, Takada T m.fl. Tokyo Guidelines 2018: diagnostic criteria and severity grading of acute cholangitis (with videos). J Hepatobiliary Pancreat Sci 2018;25(1):17-30. PMID: 29032610
2. Kiriyama S, Takada T, Strasberg SM m.fl. New diagnostic criteria and severity assessment of acute cholangitis in revised Tokyo Guidelines. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2012;19(5):548-56. PMID: 22825491
3. Kiriyama S, Takada T, Hwang TL m.fl. Clinical application and verification of the TG13 diagnostic and severity grading criteria for acute cholangitis: an international multicenter observational study. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2017;24(6):329-337. PMID: 28419764
4. Lu ZQ, Zhang HY, Su CF m.fl. Optimal timing of biliary drainage based on the severity of acute cholangitis: A single-center retrospective cohort study. World J Gastroenterol 2022;28(29):3934-3945. PMID: 36157549
5. Ayyıldızoğlu T, Gören İ. Association of ERCP Timing with Clinical Outcomes in Acute Cholangitis Secondary to Choledocholithiasis: A Retrospective Cohort Study. J Clin Med 2026;15(15):6000. PMID: 42590103