🚫 Hypertriglyseridemi: behandling og kardiovaskulær risiko

Definisjon og patofysiologi

Hypertriglyseridemi (HTG) defineres som en økt konsentrasjon av sirkulerende triglyserider. Både fastende og ikke-fastende målinger gir prognostisk informasjon om kardiovaskulær risiko.

Grenseverdiene varierer mellom ulike retningslinjesystemer:

Triglyseridrike lipoproteiner, remnantlipoproteiner og insulinresistens er assosiert med aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD), særlig ved perifer arteriesykdom. Sammenhengen mellom triglyseridkonsentrasjon og aortasykdom er mindre klart definert, selv om triglyserider kan bidra til utvikling og progresjon av aortapatologi.

Alvorlig HTG, særlig når den er forbundet med kylomikronemi, har en veletablert observasjonell sammenheng med akutt pankreatitt. Ingen klinisk studie har entydig dokumentert at farmakologisk reduksjon av triglyserider forebygger pankreatitt; behandling anses likevel generelt som hensiktsmessig når triglyseridene overstiger 500 mg/dL, for å redusere denne risikoen. Betydningen av selve kylomikronemien for ASCVD er fortsatt usikker, mens moderat HTG, omtrent 150–500 mg/dL, er forbundet med økt ASCVD-risiko. Behandlingen i dette området er derfor hovedsakelig rettet mot ASCVD-forebygging og reduksjon av LDL-C, non-HDL-C og apolipoprotein B.

Årsaker og sekundære bidragsfaktorer

Utredning for sekundære bidragsfaktorer er et viktig første trinn. Anerkjente årsaker omfatter:

• Diabetes og insulinresistens

• Tyreoideasykdom

• Nyresykdom

• Overdrevent alkoholinntak

• Kosthold med høyt innhold av karbohydrater eller fett

• Glukokortikoider

• Betablokkere

• Østrogenbehandling

• Enkelte antiretrovirale behandlinger

• Legemidler etter transplantasjon, inkludert kortikosteroider, ciklosporin og sirolimus

Ved transplantasjon kan kortikosteroider fremme insulinresistens, syntese av frie fettsyrer og produksjon av lipoproteiner med svært lav tetthet. Ciklosporin øker LDL-kolesterol, delvis ved å redusere tilgjengeligheten av LDL-reseptorer. Takrolimus synes å ha mindre ugunstig effekt på lipidnivåene. Sirolimus kan gi særlig uttalt økning av triglyseridene, inkludert doseavhengige økninger.

Hos personer som lever med hiv, kan antiretroviral behandling bidra til HTG. Redusert inntak av alkohol og karbohydrater, samt vurdering av bytte til antiretrovirale legemidler med mindre ugunstige lipideffekter, kan bedre triglyseridkonsentrasjonen, forutsatt at viral suppresjon opprettholdes. Bytte av antiretroviral behandling anbefales ikke hos personer med tidligere virologisk behandlingssvikt dersom det medfører risiko for tap av suppresjon.

Klinisk presentasjon og symptomer

Kildematerialet beskriver ikke spesifikke symptomer eller fysiske manifestasjoner ved HTG. Moderat HTG omtales primært som en markør for kardiovaskulær risiko, mens alvorlig HTG er klinisk viktig på grunn av sammenhengen med akutt pankreatitt.

Utredning og klinisk undersøkelse

Utredningen bør avklare:

• Triglyseridkonsentrasjonen og om prøven ble tatt fastende eller ikke-fastende.

• Forekomst av ASCVD, perifer arteriesykdom eller aortasykdom.

• Sekundære årsaker, særlig diabetes, tyreoideasykdom, nyresykdom, høyt alkoholinntak, kostholdsfaktorer og relevante legemidler.

• Kardiovaskulær risikokategori og om LDL-C-senkende behandling er tilstrekkelig.

• Ved alvorlig primær HTG, om det er behov for spesialistvurdering ved lipidklinikk.

En omfattende kardiovaskulær vurdering bør omfatte gjennomgang av modifiserbare risikofaktorer og assosiert sykdom. Det foreliggende materialet angir ikke en spesifikk protokoll for diagnostisk klinisk undersøkelse eller karakteristiske undersøkelsesfunn.

Diagnostikk og laboratoriefunn

Lipidvurdering

Triglyseridkonsentrasjonen bør tolkes sammen med LDL-C, non-HDL-C og apolipoprotein B, særlig ved moderat HTG, der behandlingsprioriteringene er rettet mot reduksjon av ASCVD-risiko og senkning av aterogene lipoproteiner.

Både fastende og ikke-fastende triglyseridresultater er informative. Vedvarende forhøyede verdier bør føre til vurdering av sekundære årsaker og gjennomgang av etterlevelsen av livsstils- og lipidsenkende behandling.

Supplerende laboratorieutredning

Kildematerialet identifiserer diabetes, tyreoideasykdom og nyresykdom som viktige sekundære bidragsfaktorer, men foreskriver ikke et spesifikt laboratoriepanel. Det angir også at monitorering av kreatinfosfokinase og leverenzymer er hensiktsmessig når et statin kombineres med et fibrat hos personer som får antiretroviral behandling.

Kardiovaskulær risiko forbundet med hypertriglyseridemi

Triglyserider over 1.7 mmol/L (150 mg/dL) er forbundet med økt kardiovaskulær risiko. Farmakologisk triglyseridsenkende behandling er imidlertid generelt forbeholdt høyrisikopasienter med konsentrasjoner over 2.3 mmol/L (200 mg/dL) som fortsatt er forhøyede til tross for livsstilstiltak.

Dokumentasjonen for fibrater ved kardiovaskulær forebygging er begrenset. Ved perifer arteriesykdom viste fibrater ingen fordel sammenlignet med placebo for alvorlige kardiovaskulære hendelser eller koronare og cerebrovaskulære utfall. Rutinemessig bruk av fibrater utelukkende for kardiovaskulær forebygging anbefales derfor ikke i den foreliggende veiledningen.

Icosapentetyl har vist reduksjon i kardiovaskulær morbiditet og mortalitet hos pasienter med HTG, selv om den spesifikke effekten ved perifer arterie- og aortasykdom ikke er undersøkt.

Behandlingsprinsipper

Livsstils- og kostholdstiltak

Alle pasienter med HTG bør få intensiv veiledning om livsstil og kosthold. Sentrale tiltak omfatter:

• Reduksjon av overdrevent alkoholinntak

• Reduksjon av for høyt inntak av karbohydrater og fett

• Optimalisering av kroppsvekt

• Regelmessig fysisk aktivitet

• Bedre glykemisk kontroll ved diabetes eller insulinresistens

• Korrigering av andre modifiserbare kardiovaskulære risikofaktorer

Hos personer som lever med hiv, bør kalorirestriksjon og fysisk aktivitet brukes for å nærme seg idealvekten. Styrketrening er forbundet med lavere fastende triglyserider og mindre fettvevsmasse, sammen med økt muskelmasse, selv om livsstilstiltak alene ofte ikke oppnår tilstrekkelig lipidkontroll.

Behandling av sekundære årsaker

Sekundære bidragsfaktorer bør identifiseres og behandles aktivt. Dette omfatter:

• Bedre diabeteskontroll

• Behandling av tyreoideasykdom

• Håndtering av nyresykdom

• Gjennomgang av glukokortikoider, betablokkere, østrogenbehandling og andre potensielt medvirkende legemidler

• Reduksjon av alkoholinntaket

• Gjennomgang av kostens innhold av karbohydrater og fett

• Vurdering av endring i antiretroviral behandling eller transplantasjonsbehandling når dette er klinisk forsvarlig

LDL-C-rettet behandling

Statinbehandlingen bør optimaliseres hos pasienter med HTG. Ved moderat HTG er reduksjon av LDL-C, non-HDL-C og apolipoprotein B fortsatt sentralt i forebyggingen av ASCVD.

Fibrater er primært triglyseridsenkende legemidler og kan øke HDL-C, men rutinemessig bruk for forebygging av kardiovaskulære hendelser støttes ikke av tilgjengelig dokumentasjon. Ved alvorlig HTG kan et fibrat eller et omega-3-fettsyrepreparat legges til livsstilstiltak og optimalisert statinbehandling.

Alvorlig hypertriglyseridemi

Når triglyseridene overstiger 500 mg/dL, anses intervensjon generelt som hensiktsmessig for å redusere risikoen for pankreatitt. Behandlingen omfatter kostholdsendringer, avholdenhet fra alkohol, behandling av diabetes og optimalisering av statinbehandlingen. Fibrater eller omega-3-fettsyrer kan legges til.

Når triglyseridene overstiger 10 mmol/L (900 mg/dL), bør de reduseres gjennom kombinerte tiltak, inkludert farmakologisk behandling, alkoholrestriksjon, diabetesbehandling og seponering av østrogenbehandling når dette er relevant. Ved alvorlig primær HTG bør henvisning til lipidspesialist vurderes.

Farmakologisk behandling

Statiner

Statiner er den viktigste farmakologiske behandlingen for reduksjon av ASCVD-risiko hos pasienter med HTG. Behandlingen bør optimaliseres før ytterligere triglyseridrettet behandling vurderes.

Hos personer som lever med hiv, må valg av statin ta hensyn til interaksjoner med antiretroviral behandling:

• Pravastatin og fluvastatin har færre interaksjonsproblemer, men er mindre potente når det gjelder reduksjon av LDL-C.

• Rosuvastatin og atorvastatin er egnet når det er behov for høyintensiv LDL-C-reduksjon, men dosejustering kan være nødvendig.

• Ved ritonavirforsterkede proteasehemmere som atazanavir eller lopinavir bør atorvastatin ikke overstige 40 mg/dag, og rosuvastatin bør ikke overstige 10 mg/dag.

• Lovastatin og simvastatin er kontraindisert sammen med proteasehemmere og efavirenz på grunn av risikoen for for høy statineksponering og rabdomyolyse.

• Pitavastatin har begrenset potensial for legemiddelinteraksjoner fordi det gjennomgår glukuronidering. I en studie av kardiovaskulære utfall hos personer med hiv ble pitavastatin gitt i dosen 4 mg/dag.

• Ezetimib er et alternativ for pasienter med statinintoleranse og kan legges til hos pasienter med svært høy risiko som ikke oppnår tilstrekkelig reduksjon av LDL-C.

• Bempedosyre er et annet alternativ ved statinintoleranse; det foreliggende materialet rapporterer 21 % større reduksjon av LDL-C enn placebo og 13 % reduksjon i alvorlige kardiovaskulære hendelser i en populasjon uten hiv.

• Gallsyrebindere anbefales ikke ved hiv fordi de kan øke triglyseridene, og effekten på absorpsjonen av antiretrovirale legemidler er utilstrekkelig undersøkt.

• PCSK9-hemmere kan gi betydelig reduksjon av LDL-C uten legemiddelinteraksjoner relatert til statiner. I en randomisert studie av personer med hiv reduserte evolokumab LDL-C med 57 % over 24 uker; LDL-C under 70 mg/dL ble oppnådd hos 73 % av pasientene som fikk evolokumab, sammenlignet med 8 % av dem som fikk placebo.

Icosapentetyl

Icosapentetyl er en renset etylester av eikosapentaensyre. Det kan vurderes i kombinasjon med statinbehandling hos pasienter med høy eller svært høy risiko som har fastende triglyserider mellom 135 og 499 mg/dL (1.52–5.63 mmol/L).

Retningslinjeanbefalingen er:

Andre retningslinjer beskriver en dose icosapentetyl på 2–4 g/dag. I studien av kardiovaskulære utfall som er sitert i kildematerialet, var doseringen 2 g to ganger daglig som tillegg til statinbehandling.

Hos pasienter med hiv har omega-3-fettsyrer generelt ingen viktige legemiddelinteraksjoner, selv om enkelte fiskeoljepreparater kan øke LDL-C moderat. Icosapentetyl har vist kardiovaskulær nytte hos personer med kardiovaskulær sykdom eller diabetes og andre kardiovaskulære risikofaktorer, med fastende triglyserider på 150–499 mg/dL.

Fibrater

Fibrater reduserer triglyserider og kan øke HDL-C, men dokumentasjonen for reduksjon av kardiovaskulære hendelser er begrenset. De anbefales ikke rutinemessig for kardiovaskulær forebygging og viste ingen fordel sammenlignet med placebo i dokumentasjonen for perifer arteriesykdom som er oppsummert i kildematerialet.

De kan likevel vurderes ved alvorlig HTG, særlig når behandlingsmålet er å redusere triglyseridene og risikoen for pankreatitt. Hos personer med hiv kan fibrater interagere med statiner og enkelte antiretrovirale behandlinger. Hos pasienter som får statin, fibrat og antiretroviral behandling, bør leverenzymer og kreatinfosfokinase monitoreres.

Omega-3-fettsyrer

Omega-3-fettsyrer kan legges til ved alvorlig HTG. Hos pasienter med hiv reduserer fiskeoljepreparater triglyseridene og har generelt få viktige legemiddelinteraksjoner, selv om enkelte preparater kan øke LDL-C moderat.

Volanesorsen

Volanesorsen kan vurderes ved familiært kylomikronemisyndrom med alvorlig HTG:

Andre legemidler

PCSK9-hemmere er primært LDL-C-senkende legemidler og ikke standardbehandling rettet mot triglyserider. Det foreliggende materialet lister dem blant tilgjengelige farmakologiske tiltak ved behandling av triglyserider, men angir ingen spesifikk triglyseridindikasjon eller dose.

Lipidsenkende kosttilskudd kan i praksis bidra til bedre behandlingsetterlevelse eller oppnåelse av LDL-C-mål, men det er ikke sitert noen utfallsstudier som viser forebygging av kardiovaskulær morbiditet eller mortalitet.

Særlige kliniske situasjoner

Diabetes og koronarsykdom

Pasienter med diabetes og etablert koronarsykdom trenger omfattende risikofaktorbehandling, inkludert livsstilstiltak og behandling av fedme, hypertensjon og dyslipidemi. Hos pasienter med type 2-diabetes og koronarsykdom anbefales SGLT2-hemmere og/eller GLP-1-reseptoragonister for å redusere kardiovaskulære hendelser.

Kronisk nyresykdom og diabetes

Pasienter med diabetes og kronisk nyresykdom får gradvis økende kardiovaskulær risiko når estimert glomerulær filtrasjonsrate synker. Statinbasert behandling reduserer alvorlige aterosklerotiske hendelser, men bremser ikke progresjonen av kronisk nyresykdom i vesentlig grad.

Målet er å oppnå den største absolutte reduksjonen av LDL-C som kan oppnås på en trygg måte. Intensiv LDL-C-senkning med statiner, alene eller i kombinasjon med ezetimib, har vist seg å være trygg i de CKD-populasjonene som er beskrevet. Evolokumab beholder sin LDL-C-senkende effekt ved CKD i stadium G3, og de kardiovaskulære fordelene synes ikke å påvirkes av estimert glomerulær filtrasjonsrate ved baseline.

Hjertesvikt

Lave kolesterolnivåer ved hjertesvikt er forbundet med økt mortalitet. Oppstart av lipidsenkende behandling anbefales ikke ved hjertesvikt uten en tungtveiende indikasjon. Dette prinsippet skiller seg fra behandling av etablert ASCVD eller en annen klar indikasjon for lipidsenkende behandling.

Hjertetransplantasjon

Etter transplantasjon øker totalkolesterol, LDL-kolesterol og triglyserider vanligvis etter omtrent tre måneder, etterfulgt av en viss nedgang i løpet av det påfølgende året. Kortikosteroider, ciklosporin, sirolimus og andre transplantasjonslegemidler kan bidra.

Statiner er fortsatt hovedbehandlingen og bør gis uavhengig av LDL-nivå hos hjertetransplanterte. Kildematerialet knytter statinbehandling til bedret overlevelse etter ett år og beskriver fordeler forbundet med pravastatin og simvastatin når det gjelder overlevelse, alvorlighetsgrad av avstøtning og vaskulopati i hjertetransplantatet. PCSK9-hemmere er rapportert å være trygge og effektive for å senke LDL, selv om det fortsatt er behov for utfallsstudier.

Retningslinjebaserte behandlingsgrenser

En praktisk sammenfatning av de foreliggende anbefalingene vises nedenfor:

Prognose og oppfølging

Moderat HTG er forbundet med økt ASCVD-risiko, mens alvorlig HTG er forbundet med risiko for pankreatitt, særlig ved kylomikronemi. Den presise effekten av triglyseridsenkning på forebygging av pankreatitt er fortsatt ikke dokumentert i kliniske studier, men intervensjon ved høye konsentrasjoner anses som hensiktsmessig klinisk praksis.

Ved oppfølging bør følgende vurderes på nytt:

• Konsentrasjoner av triglyserider, LDL-C, non-HDL-C og, når det brukes, apolipoprotein B

• Etterlevelse av kostholds- og livsstilstiltak

• Alkoholinntak

• Glykemisk kontroll

• Tyreoidea- og nyresykdom

• Medikamentrelaterte sekundære årsaker

• Legemiddelinteraksjoner

• Leverenzymer og kreatinfosfokinase når kombinasjoner av statin og fibrat brukes sammen med antiretroviral behandling

• Tegn til progresjon av ASCVD eller pankreatitt

Ved vedvarende alvorlig eller primær HTG bør lipidspesialist vurdere pasienten. Hos transplanterte og pasienter som får kompleks behandling, bør lipidbehandlingen integreres med overvåkning for kardiovaskulære komplikasjoner og koordineres mellom de relevante spesialistteamene.