Overdose (intoksikasjon) med metformin og metforminassosiert laktacidose: vurdering og behandling

Sammendrag

Metformin forårsaker laktacidose ved å hemme mitokondriets respirasjonskjede, først og fremst i leveren, og ved å akkumuleres når nyrene ikke lenger skiller det ut. Metforminassosiert laktacidose (MALA) omfatter to klinisk ulike situasjoner [4, 13, 26, 29]:

• Akutt overdose hos en person med normal nyrefunksjon. De fleste får ingen eller moderat hyperlaktatemi og milde gastrointestinale symptomer, og bare et fåtall store inntak utvikler alvorlig laktacidose. Samtidig inntak av andre stoffer er regelen og styrer ofte forløpet [14]. I serier med intensjonelle overdoser døde ingen [7, 14], men enkelttilfeller med svært lav pH og høyt laktat har dødd [10].
• Akkumulasjon ved terapeutisk dose hos eldre pasienter med akutt nyreskade, sepsis, dehydrering eller hypoperfusjon. Dødeligheten varierer i publiserte serier mellom omtrent 10 og 50 prosent avhengig av utvalg, i nyere serier 11-40 prosent [4, 6, 8, 11, 12, 26].

Det viktigste i håndteringen:

• Stopp metformin, stabiliser ABCDE og behandle utløsende årsak parallelt [26].
• Laktat over 5 mmol/L med pH under 7,35 og metformineksponering er arbeidsdefinisjonen av MALA [4, 33].
• Natriumbikarbonat kan vurderes ved pH 7,20 eller lavere, men dødelighetsgevinst er bare sett ved pH 7,10 eller lavere og ingen ved pH over 7,10. Underlaget er uspesifikt for metformin [24, 25, 26].
• Ekstrakorporal behandling (EXTRIP) anbefales ved laktat over 20 mmol/L, pH 7,0 eller lavere, sjokk eller manglende effekt av støttende behandling, og foreslås allerede ved laktat 15-20 mmol/L eller pH 7,0-7,1. Intermitterende hemodialyse er førstevalg [1, 4]. Retrospektive data viser ikke entydig overlevelsesgevinst [2, 3].
• Hypoglykemi er uvanlig, men forekommer, særlig ved massive inntak over 60 g [16, 17].
• Observer minst 12 timer etter akutt inntak: 40 prosent av dem som utviklet MALA gjorde det senere enn 6 timer etter inntaket [15].
• Barn under 6 år kan vurderes med terskelen 85 mg/kg [19, 20].

Bakgrunn og begreper

Hvorfor metformin kan forårsake laktacidose

Metformin er førstevalgs legemiddel ved type 2-diabetes og gir i seg selv verken hypoglykemi eller vektøkning (se monografien om metformin). Preparatet metaboliseres ikke og elimineres uforandret via nyrene ved glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon [33]. Det betyr at plasmakonsentrasjonen i praksis styres av nyrefunksjonen, og at enhver akutt forverring av filtrasjonen kan forskyve pasienten fra terapeutisk til toksisk konsentrasjon.

Den mest aksepterte mekanismen er delvis hemming av kompleks I i mitokondriets elektrontransportkjede. En annen foreslått mekanisme er hemming av pyruvatkarboksylase, som både øker laktatproduksjonen og reduserer laktatomsetningen [4]. Hemmingen skjer først og fremst i leveren [29], og mitokondriedysfunksjonen er beskrevet som lik den ved cyanidforgiftning, med påvirkning også av skjelettmuskulatur, hjerte, nyre og trombocytter [26]. Laktacidosen er dermed av type B: oksygentilførselen kan være fullt tilstrekkelig, men cellen kan ikke utnytte oksygenet. Se også mitokondrier og energiproduksjon, glukoneogenese og prøven laktat.

Tre typer laktacidose hos metforminbrukere

Betegnelsen MALA brukes i litteraturen ofte om alle tilfeller der en pasient på metformin har laktacidose, men Lalau og medarbeidere mener at det er misvisende og foreslår et nytt perspektiv: metformin gir ikke nødvendigvis akkumulasjon, akkumulasjon gir ikke nødvendigvis hyperlaktatemi, og hyperlaktatemi gir ikke nødvendigvis laktacidose [13]. En vanlig inndeling er [13, 30]:

Vanskeligheten i akuttmedisinen er at skillet krever en metforminkonsentrasjon som sjelden er tilgjengelig i tide [30, 32]. Lalau foreslår en metforminkonsentrasjon over 5 mg/L som tilleggskriterium for MALA for å skille den fra MULA, et forslag som er referert i [4]. MALA brukes her som samlende klinisk betegnelse.

Kliniske scenarier

Scenario A utgjør de fleste tilfellene som leger tilkalles til etter et bevisst inntak. Scenario C er vanligst på intensivavdeling og utgjør flertallet av dokumenterte dødsfall. Region Stockholms akuttmedisinske håndbok beskriver samme inndeling: akutt overdose hos nyrefrisk pasient uten tidligere metformin gir vanligvis ingen alvorlig laktacidose, overdose hos behandlet pasient med nedsatt nyrefunksjon kan gi sen alvorlig laktacidose, og terapeutiske doser ved akutt nyresvikt er den vanligste gruppen [34].

Epidemiologi og risiko

Hvor ofte metformin faktisk forårsaker laktacidose er omstridt, og tallene spriker avhengig av design:

Tolkningen er at absoluttrisikoen er svært lav, at den ikke kan skilles fra bakgrunnsrisikoen ved eGFR over 30 ml/min/1,73 m2, og at den stiger tydelig ved nedsatt nyrefunksjon og høye doser [21, 22]. Deltakerne i studier er imidlertid ofte selekterte, og registerstudier fanger bare kodede tilfeller. Eppenga og Lazarus peker i samme retning i realiteten, men med ulike terskelverdier: den første ser risikoøkning allerede under eGFR 60, den siste først under 30 [21, 22].

Risikofaktorer ifølge preparatomtalen og oversiktene:

• Nedsatt nyrefunksjon, særlig akutt forverring: dehydrering, alvorlig infeksjon, sjokk, jodholdig kontrastmiddel, legemidler som akutt forverrer nyrefunksjonen (NSAID, diuretika, antihypertensiva) [33].
• Hypoksi og sirkulasjonssvikt: hjerte- og respirasjonssvikt, nylig gjennomgått hjerteinfarkt, sepsis [33].
• Leverpåvirkning og høyt alkoholforbruk. Etanoloksidasjon forbruker NAD, som også trengs for laktatomsetningen [26, 33].
• Legemidler som hemmer tubulær sekresjon av metformin: cimetidin og andre H2-blokkere, samt ribociklib [26].
• Ukontrollert diabetes, ketose, langvarig faste [33].
• Kjent mitokondriell sykdom (MELAS, MIDD), der metformin ikke anbefales [33].

Doserelasjonen ved akutte overdoser er dokumentert: i en australsk serie med 36 akutte inntak over 3 g (median 10 g, variasjon 3,5-50 g) korrelerte dosen med laktat (r = 0,51) og med pH (r = -0,70) [14].

Farmakokinetikk og toksikokinetikk

Under kontinuerlig nyreerstattende behandling er metformins ekstrakorporale clearance i gjennomsnitt omtrent 39 ml/min (variasjon 9,0-58,7 ml/min) og eliminasjonshalveringstiden 7-74 timer (median 23 timer) [5]. EXTRIP angir at clearance av metformin og laktat er lavere med kontinuerlig behandling enn med intermitterende hemodialyse [4].

Merk at µg/ml og mg/L er samme enhet. Studier oppgir konsentrasjoner i begge enheter.

Klinisk bilde

Symptomer og funn

Preparatomtalen beskriver laktacidose som en tilstand med acidotisk dyspné, magesmerter, muskelkramper, asteni og hypotermi, etterfulgt av koma [33]. Region Stockholms håndbok nevner dessuten kvalme, oppkast, diaré, forvirring, somnolens, kramper, hypotensjon, sjokk og multiorgansvikt [34]. Se oversiktene [26, 30] for en oppsummering av hvilke funn som er vanlige og hvilke som er misvisende.

Klinikken er uspesifikk, og bikarbonat bør kontrolleres hos alle syke pasienter på metformin, som del av grunnleggende elektrolyttprøver [26].

Tidsforløp

Tiden mellom inntak og laktatmaksimum er kort, men varierer kraftig. I den australske serien var mediantiden til høyeste laktat 6 timer (variasjon 2-19 timer) hos de 10 pasientene som hadde laktat over 2 mmol/L [14]. I en amerikansk giftsentralserie med 40 pasienter som utviklet MALA etter akutt, akutt-på-kronisk eller ukjent inntak fikk 18 MALA innen 6 timer, 9 mellom 6 og 12 timer og 3 etter 12 timer, mens tidspunktet var ukjent hos 10. Av dem med kjent tid utviklet 12 av 30 (40 prosent) MALA mer enn 6 timer etter inntaket, og det eneste dødsfallet i kohorten ble oppdaget etter den vanlige observasjonsperioden på 6 timer [15]. Region Stockholms håndbok oppgir at alvorlig laktacidose hos behandlet pasient med nedsatt nyrefunksjon kan utvikles så sent som 10-20 timer etter inntaket [34].

Utredning

Første vurdering

Håndteringen følger ABCDE, se akutt forgiftning: initial håndtering og generelle toksikologiske prinsipper. Spørsmål som styrer beslutningen:

• Hvor mye, når og hvilken beredning (tablett med umiddelbar frisetting eller depot) har pasienten tatt?
• Har pasienten tatt metformin regelmessig, og hva er siste kjente nyrefunksjon?
• Samtidig inntak: sulfonylurea og insulin, salisylater, alkohol og andre legemidler. I den australske serien forekom samtidig inntak ved 34 av 36 presentasjoner [14].
• Oppkast, diaré, feber, redusert væskeinntak, infeksjonstegn, nylig gitt jodholdig kontrastmiddel eller nytt legemiddel som påvirker nyren.

Laboratorieprøver

Metforminkonsentrasjon

Metformin kan måles i serum, men svar tar på mange sykehus dager til uker [32]. På et nederlandsk sykehus, der analysen finnes hele døgnet, kom svaret innen 4 timer, og forfatterne anbefaler rutinemessig tilgang [4]. Tilgangen til analysen varierer mellom sykehus og bør avklares med det lokale laboratoriet og med Giftinformationscentralen i Sverige.

Verdien er begrenset:

• Høye konsentrasjoner støtter diagnosen, men lave utelukker den ikke. Sensitiviteten var 67 prosent ved grensen 9,9 mg/L [26].
• I en italiensk serie med 66 pasienter på kronisk behandling med bekreftet akkumulasjon (≥ 4 µg/ml) var gjennomsnittsverdien 40,7 µg/ml, og konsentrasjonen korrelerte svakt, men signifikant med kreatinin (R = 0,37), pH (R = -0,43) og laktat (R = 0,41) [8]. Nivåene skilte seg ikke mellom overlevende og avdøde [8].
• EXTRIP formulerte ingen terskelverdi for metforminkonsentrasjon, fordi det manglet analyser og tolkningsgrunnlag [4].
• Nivået gjenspeiler plasma, mens erytrocyttkonsentrasjonen kan gjenspeile vevseffekten bedre [8].

Metforminkonsentrasjonen skal derfor brukes som støtte i etterkant, aldri som forutsetning for å starte behandling.

Differensialdiagnoser til laktacidose hos pasient på metformin

To tilstander kan forekomme samtidig, og en arbeidsdiagnose av MALA vil ofte forbli en mulig diagnose snarere enn en bekreftet [26]. Hele spekteret av årsaker til forhøyet anion gap, og beregning av hvor mye av acidosen som forklares av laktat, er beskrevet i metabolsk acidose: laktacidose, anion gap og behandling.

Prognose og prognostiske markører

Dødelighet over tid

Dødeligheten ved MALA har sunket. En gjennomgang av 12 serier fra 1960-tallet til 2013 og 722 tilfeller i en farmakovigilansdatabase fant at dødeligheten var omtrent 50 prosent i perioden 1960-2000, men deretter omtrent 25 prosent, med variasjon mellom serier fra 3 til 61 prosent [11]. Et estimat fra 2020 basert på 170 tilfeller i 44 studier ga 36,2 prosent (95 % KI 29,6-43,9), og forfatterne nevner seleksjons- og rapporteringsbias som mulige forklaringer på at tallet er høyere enn i nyere serier [6].

Laktat og pH som prognostiske markører

Data fra akutt overdose og fra MALA gir ulikt bilde.

Akutt overdose. I en systematisk oversikt over 22 tilfeller (5 døde) døde ingen intensjonell overdosepasient med nadir-pH over 6,9, høyeste laktat under 25 mmol/L eller høyeste metforminkonsentrasjon under 50 µg/ml. Hos pasienter med nadir-pH under 6,9 var dødeligheten 83 prosent (5/6), ved laktat over 25 mmol/L 83 prosent (5/6) og ved metformin over 50 µg/ml 38 prosent (5/12). Medianverdier hos overlevende henholdsvis avdøde var pH 7,30 mot 6,71 og laktat 10,8 mot 35,0 mmol/L [10]. Underlaget er lite og bygger på publiserte kasuistikker.

MALA generelt. I metaanalysen med 170 tilfeller var arealet under ROC-kurven 0,59 (95 % KI 0,51-0,68) for laktat og 0,43 (0,34-0,52) for pH, det vil si ingen brukbar prediksjon. Forfatterne foreslår at mange pasienter dør med MALA snarere enn av den, fordi sepsis og nyresvikt som utløser den bærer prognosen, men at laktatet ved MALA likevel pleier å være høyere enn det som ville vært overlevbart i disse tilstandene alene [6]. Også i en analyse av kontinuerlig ekstrakorporal behandling manglet det sammenheng mellom høyeste laktat eller laveste pH og overlevelse [5], og i en intensivoversikt skilte ikke pH, laktat og metforminkonsentrasjon mellom overlevende og avdøde [12].

Organsvikt. Den sterkeste prediktoren i den franske serien var protrombinaktivitet under 50 prosent, sammen med organsviktskåring (LOD-score) [7].

Konklusjonen er at laktat og pH er nyttige for å avgjøre behandlingsintensitet, men ikke for å forutsi død eller rettferdiggjøre å avstå fra behandling.

Behandling

Behandlingsrekkefølge

flowchart TD
A["Mistenkt metformintoksisitet<br>laktat over 5 mmol/L eller<br>stort akutt inntak"] --> B["Stopp metformin<br>ABCDE og monitorering<br>blodgass, laktat, glukose"]
B --> C["Inntak i løpet av<br>de siste 2 timene?"]
C -->|Ja| D["Vurder aktivt kull<br>hvis luftveien er sikret"]
C -->|Nei| E["Behandle årsaken<br>sepsis, hypovolemi,<br>ketoacidose, nyreskade"]
D --> E
E --> F["Hypotensjon?"]
F -->|Ja| G["Væskebolus ved respons<br>deretter noradrenalin<br>MAP minst 65 mmHg"]
F -->|Nei| H["pH 7,20 eller lavere?"]
G --> H
H -->|Ja| I["Natriumbikarbonat iv<br>mål pH over 7,30<br>kontroller Na, Ca, pCO2"]
H -->|Nei| J["Oppfylles EXTRIP-<br>kriterier?"]
I --> J
J -->|Ja| K["Kontakt nyremedisin<br>og intensivavdeling<br>intermitterende HD først"]
J -->|Nei| L["Observer minst 12 timer<br>gjenta laktat og<br>blodgass"]
K --> M["Fortsett til laktat<br>under 3 mmol/L og<br>pH over 7,35"]
M --> N["Kontroller for tilbakestigning<br>etter avsluttet dialyse"]
L --> O["Laktat normalt og<br>pasienten symptomfri?"]
O -->|Ja| P["Utskrivning<br>etter vurdering"]
O -->|Nei| Q["Fortsatt overvåking<br>og gjenta vurderingen"]

Figur: Håndtering av mistenkt metformintoksisitet. Grensene for bikarbonat og dialyse følger henholdsvis BICAR-ICU og EXTRIP og er retningslinjenivå eller ekspertkonsensus, ikke endelig dokumentert i metforminspesifikke studier. Dødelighetsgevinst av bikarbonat er bare sett ved pH 7,10 eller lavere.

Tiltak og doser

Elektrolytter skal følges under all dialyse. Under kontinuerlig nyreerstattende behandling kan fosfat, magnesium og kalium synke. Det er et praktisk råd som ikke er spesielt studert for metformin, men som hører til behandlingen, se hypofosfatemi og hypomagnesemi.

Støttende behandling

Støttende behandling er hjørnesteinen, og behandling av utløsende tilstander er like viktig som selve fjerningen av metformin [26].

• Væske. Ved dehydrering og prerenal nyreskade er væskeerstatning årsaksrettet. Væskebelastning bør bare gis hvis en væskebolus bedrer kapillær påfylning eller blodtrykk, siden ikke alle pasienter responderer [26]. Regional håndbok angir Ringer-acetat [34].
• Vasopressorer. Mål MAP minst 65 mmHg med noradrenalin, noen ganger vasopressin [26]. Metylenblått er rapportert i enkelttilfeller for å oppheve metforminindusert vasodilatasjon (ved hemming av endotelial nitrogenoksidsyntase), men underlaget består av kasuistikker [26]. Venoarteriell ECMO er brukt ved refraktær sirkulasjonssvikt [26].
• Oksygenering og ventilasjon. Oksygenmetning 94-98 prosent. Ved mekanisk ventilasjon trengs høyt minuttvolum for å opprettholde den respiratoriske kompensasjonen av acidosen [26].
• Sepsis. Empirisk bredspektret antibiotika ved mistenkt sepsis [26].
• Samtidig ketoacidose. Behandles etter gjeldende rutine, se diabetisk ketoacidose [26].
• Hjertestans. Se hjertestans ved intoksikasjon.

Natriumbikarbonat

Rasjonalet er at alvorlig acidemi og laktacidose kan svekke hjertefunksjonen. Noe direkte bevis for at bikarbonat bedrer hjertefunksjonen finnes ikke [26]. Metforminspesifikke randomiserte studier mangler, og anbefalingen bygger på BICAR-ICU-studien av kritisk syke pasienter med alvorlig metabolsk acidemi [24]:

• 389 pasienter med pH høyst 7,20, PaCO2 høyst 45 mmHg og bikarbonat høyst 20 mmol/L ble randomisert til 4,2 prosent natriumbikarbonat eller kontroll. Det sammensatte primære utfallet (død dag 28 eller minst én organsvikt dag 7) forekom hos 66 prosent i bikarbonatgruppen og 71 prosent i kontrollgruppen (absolutt forskjell -5,5 prosentpoeng, 95 % KI -15,2 til 4,2, p = 0,24) [24].
• I det forhåndsspesifiserte sjiktet med akutt nyreskade AKIN 2-3 var overlevelsen på dag 28 54 prosent mot 37 prosent (p = 0,028), men det primære utfallet var negativt og funnet ble ikke bekreftet i individdatametaanalysen nedenfor [24, 25].
• Metabolsk alkalose, hypernatremi og hypokalsemi var vanligere med bikarbonat, men ingen livstruende komplikasjoner ble rapportert [24].
• En individdatametaanalyse av BICAR-ICU og BICAR-ICU2 (1 016 pasienter) viste ingen forskjell i 90-dagersdødelighet (58,3 mot 60,6 prosent, RR 0,96, 95 % KI 0,86-1,07), men færre som trengte nyreerstattende behandling (34,8 mot 50,7 prosent, RR 0,69, 95 % KI 0,60-0,79, NNT 6,3). Effekten på dødelighet varierte med acidemiens dybde (p for interaksjon 0,006): ved pH høyst 7,10 var dødeligheten lavere med bikarbonat (RR 0,80, 95 % KI 0,68-0,93), ved pH over 7,10 ble det ikke sett noen nytte (RR 1,05, 95 % KI 0,92-1,21). Noen sikker interaksjon for alvorlig akutt nyreskade forelå ikke (p for interaksjon 0,11) [25].

Underlaget taler for at bikarbonat kan vurderes ved pH 7,20 eller lavere, men en dødelighetsgevinst er bare sett ved pH 7,10 eller lavere. Ved pH over 7,10 ble det ikke sett noen nytte, og gevinsten ved akutt nyreskade er ikke bekreftet i individdatametaanalysen (p for interaksjon 0,11) [24, 25]. Bikarbonat reduserte derimot behovet for nyreerstattende behandling (34,8 mot 50,7 prosent, NNT 6,3) [25]. Det kan fungere som brobehandling, men erstatter ikke dialyse ved de metabolske indikasjonene. Hypernatremi, hypokalsemi og karbondioksidbelastning skal følges, og ventilasjonen må kunne ta imot den ekstra karbondioksiden. I Region Stockholms håndbok brukes pH under 7,0 som grense [34]. Tris-hydroksymetylaminometan er foreslått ved bekymring for karbondioksiddannelse, men har ikke fått bred anvendelse [26].

Ekstrakorporal behandling

EXTRIP-anbefalingene

Extracorporeal Treatments in Poisoning (EXTRIP) Workgroup publiserte i 2015 en systematisk oversikt og Delphi-baserte anbefalinger. Underlaget omfattet 175 artikler (63 dødsfall), nesten utelukkende kasuistikker og kasusserier, med svært lav evidenskvalitet for samtlige anbefalinger. Gruppen vurderte metformin som moderat dialyserbart (evidensnivå C) [1].

Nedsatt nyrefunksjon ble definert av EXTRIPs nyremedisinske underkomité som kronisk nyresykdom stadium G3b-G5 (eGFR under 45 ml/min/1,73 m2), akutt nyreskade KDIGO stadium 2-3, serumkreatinin over 176 µmol/L hos voksne (132 µmol/L hos eldre og muskelsvake) hvis baselineverdi mangler, eller oliguri/anuri uavhengig av kreatinin [4]. EXTRIPs terskler for laktat 15-20 mmol/L og pH 7,0-7,1 samt definisjonen av nedsatt nyrefunksjon gjengis etter van Berlo [4]. EXTRIPs sammendrag regner sjokk som en egen indikasjon (1D), mens van Berlo lister sjokk blant tilstander som senker terskelen.

Sammenligning mellom kilder

Håndbokens laktatgrense på 15 mmol/L tilsvarer EXTRIPs nedre grense for forslag, og kriteriet stigende laktat over 5 mmol/L har ingen motsvarighet i EXTRIP. Håndboken starter dessuten kontinuerlig behandling som bro til hemodialyse. I praksis avgjøres beslutningen av nyrefunksjon, sirkulasjon og tilgangen til hemodialyse like mye som av enkelte grenseverdier [4, 34].

Utfall etter EXTRIP: støtter data dialyse?

Etter EXTRIP har flere retrospektive studier undersøkt om anbefalingene holder:

• Trebach 2023. Av 201 pasienter med mistenkt metformintoksisitet oppfylte 145 EXTRIP-kriteriene. Av dem fikk 96 ekstrakorporal behandling og 49 ikke. Overlevelsen var henholdsvis 75,0 og 73,5 prosent (ingen forskjell). Alle 56 pasienter som ikke oppfylte kriteriene overlevde (negativ prediktiv verdi 100 prosent). Forfatterne kunne ikke vise noen overlevelsesgevinst av ekstrakorporal behandling [3].
• van Berlo 2020. Av 42 pasienter med MALA fikk 29 ekstrakorporal behandling. Gruppen var sykere (lavere pH, høyere laktat, kreatinin og metforminkonsentrasjon, vasopressor hos 72 prosent mot 23 prosent), men dødeligheten var lik (henholdsvis 38 og 46 prosent, ikke signifikant). 83 prosent ble behandlet i samsvar med EXTRIP [4].
• Mueller 2023. Blant 92 pasienter fra litteraturen var det ingen forskjell i dødelighet mellom dem som fikk og ikke fikk nyreerstattende behandling [12].
• Correia 2022. I 83 rapporter om kontinuerlig ekstrakorporal behandling var overlevelsen 85,8 prosent (87,4 prosent ved MALA og 75,0 prosent ved MILA), noe som er høyere enn i EXTRIPs materiale. Forfatterne understreker publikasjonsbias og at konklusjonen er hypotesegenererende [5].

Roberts og Ghannoum, begge i EXTRIP-gruppen, mener i en kommentar fra 2023 at det ikke har kommet frem noen overbevisende grunn til å endre kriteriene. De bemerker at overlevelsen i EXTRIPs materiale har bedret seg for hvert tiår siden 1970-tallet, noe som gjør sammenligninger mellom eldre og nyere materiale vanskelige, og at flere kasuistikker beskriver vedvarende MALA som ikke svarte på standarddose av kontinuerlig behandling, men som bedret seg med høyere dose. De anbefaler intermitterende hemodialyse der det er mulig, særlig ved alvorlig forgiftning, og mener at kontinuerlige metoder med nøye observasjon er rimelige ved mindre alvorlig forgiftning eller hvis hemodialyse ikke er tilgjengelig [2].

Den samlede vurderingen er at dialyse sannsynligvis hjelper de sykeste, men at evidensen er retrospektiv og vanskelig å tolke: de som dialyseres er sykere, og seleksjonen gjør at ingen studie kan vise nytte for overlevelse. Metformin har stort distribusjonsvolum og kan komme tilbake til blodet fra vevet etter avsluttet dialyse, og derfor trengs gjentatte målinger [26, 33].

Praktiske aspekter

• Modalitet. Intermitterende hemodialyse korrigerer acidosen og fjerner metformin mest effektivt. Kontinuerlig nyreerstattende behandling brukes ved hemodynamisk instabilitet eller når hemodialyse ikke kan gis [1, 26].
• Varighet. Grunnregelen er å fortsette til laktat er under 3 mmol/L og pH over 7,35 [1]. I en fransk serie trengtes 15 timer kumulativ hemodialyse for å nå terapeutiske nivåer, med totromsmodell for eliminasjon [7].
• Tilbakestigning. Kontroller blodgass etter avslutning, i Region Stockholms håndbok 2 og 6 timer etterpå [34].
• Buffer. Bikarbonatbufret dialysevæske brukes ved hemodialyse [7]. Ved kontinuerlig nyreerstattende behandling er bikarbonatbufrede erstatnings- og dialysevæsker å foretrekke framfor laktatbufrede ved laktacidose. Det er en ekspertvurdering, siden studier som sammenligner buffere ved metformintoksisitet mangler.
• Samarbeid. Kontakt nyremedisin, intensivmedisin og toksikologisk ekspertise tidlig, i Sverige Giftinformationscentralen (se Svensk tilgjengelighet og praksis).

Hypoglykemi

Metformin gir ikke hypoglykemi i terapeutisk dose, siden det ikke frisetter insulin eller virker via insulinreseptoren [17]. Ved akutt overdose er hypoglykemi uvanlig, men ikke umulig:

Sannsynlige mekanismer er redusert glukoseproduksjon i leveren, redusert glukoseopptak og dårlig oral tilførsel [16]. Glukose skal derfor kontrolleres gjentatte ganger ved store inntak, også hos personer uten diabetes. Andre årsaker til hypoglykemi, framfor alt samtidig inntak av sulfonylurea (glimepirid) eller insulin, må utelukkes, se sulfonylurea og insulin og hypoglykemi hos voksne.

Observasjonstid og disposisjon

Det finnes ikke noe validert dosetak for voksne. I McNamaras serie (inntak over 3 g) hadde 11 av 25 pasienter med pH-måling pH under 7,35 og 5 hadde laktacidose, mens ingen døde. Dosen korrelerte med laktat og pH, men laktacidosen ble sjelden alvorlig selv ved store inntak, og vurdering med laktat og blodgass trengs ved store inntak [14].

Utskrivningskriterier er ikke validert. Som ekspertvurdering er rimelige kriterier symptomfrihet, normalt laktat ved minst to målinger etter minst 12 timer, normal nyrefunksjon og glukose, og ingen samtidig inntak som krever lengre observasjon.

Spesielle situasjoner

Kronisk nyresykdom og akutt nyreskade

Metformin er kontraindisert ved eGFR under 30 ml/min [33]. Preparatomtalen angir høyeste døgndose 3 000 mg ved eGFR 60-89, 2 000 mg ved 45-59 og 1 000 mg ved 30-44, med startdose høyst halvparten av maksdosen [33]. eGFR bør vurderes før behandling og minst årlig, oftere (hver 3-6 måned) ved økt risiko eller høy alder [33]. Risikodata for ulike eGFR-nivåer finnes under Epidemiologi og risiko. Se kronisk nyresykdom, legemiddeldosering ved nyresvikt og beregningsverktøyene CKD-EPI og Cockcroft-Gault.

Ved akutt nyreskade, dehydrering, alvorlig infeksjon eller sjokk skal metformin pauses midlertidig. Det gjelder også når pasienten har gastroenteritt med oppkast eller diaré [33]. Se akutt nyreskade og nyresvikt hos voksne.

Jodholdig kontrastmiddel

Preparatomtalen angir at intravaskulært jodholdig kontrastmiddel kan gi kontrastmiddelnefropati med metforminakkumulasjon og økt risiko for laktacidose. Metformin skal seponeres før eller ved undersøkelsen og ikke gjeninnsettes før tidligst 48 timer etter, forutsatt at nyrefunksjonen er vurdert på nytt og er stabil [33]. Intravaskulært jodholdig kontrastmiddel er også angitt blant de akutte tilstandene som kontraindiserer metformin [33].

Den europeiske foreningen for urogenitalradiologi (ESUR) har en mindre restriktiv retningslinje fra 2018 som uttrykkelig bemerker at den kan avvike fra EMA/FDA. Ved eGFR over 30 ml/min/1,73 m2 og uten akutt nyreskade kan metformin fortsette som vanlig ved intravenøst kontrastmiddel eller intraarterielt kontrastmiddel med andrepassasje gjennom nyren. Ved eGFR under 30, ved intraarterielt kontrastmiddel med førstepassasje til nyren eller ved akutt nyreskade skal metformin seponeres fra kontrasttidspunktet, eGFR måles innen 48 timer og metformin gjeninnsettes hvis nyrefunksjonen ikke har endret seg nevneverdig [27]. Kontroller lokal rutine. Se kontrastmiddelnefropati.

Alkohol og lever

Alkoholintoksikasjon og alkoholisme er kontraindikasjoner, i likhet med leverinsuffisiens [33]. Hos stabile pasienter med kronisk leversykdom uten leversvikt og uten høyt alkoholforbruk anses leverens laktateliminasjon som tilstrekkelig for sikker bruk [26]. Se alkoholforgiftning og akutt leversvikt.

Kombinasjon med andre legemidler

Cimetidin og andre H2-blokkere samt ribociklib hemmer elimineringen og øker risikoen [26]. SGLT2-hemmere sammen med metformin kan gi euglykemisk ketoacidose som kan forveksles med MALA, og ketoner bør derfor kontrolleres også ved normalt blodsukker [26, 31]. Det samme gjelder ved inntak av kombinasjonspreparater som inneholder metformin og en SGLT2-hemmer. Se diabeteslegemidler unntatt insulin og legemiddelbehandling ved diabetes.

Barn

Utilsiktet inntak hos småbarn er vanlig og oftest ufarlig. I en amerikansk kasusserie med 55 barn (høyst 1 700 mg hos 76 prosent) utviklet ingen hypoglykemi eller acidose [18]. Triageterskelen 85 mg/kg (eller 1 700 mg) brukes i det texanske giftsentralnettverket [19], og i NPDS-materialet med 8 762 enkeltstoffeksponeringer hos barn under 6 år ble 0,6 prosent innlagt ved høyst 85 mg/kg og 6 prosent over grensen. Mer enn halvparten av tilfellene manglet oppfølgingsdata, så tallene er usikre [20]. Metformin som enkeltlegemiddel brukes til barn fra 10 års alder, se metformin.

Etter bedring

Det optimale tidspunktet for å gjenoppta metformin er ikke undersøkt. Det er rimelig å først sikre at laktacidosen er leget og at nyrefunksjonen etter kritisk sykdom har kommet seg, med eGFR minst 30 ml/min/1,73 m2 [26]. Hvis metformin gjeninnsettes bør dosene følge eGFR-intervallene i preparatomtalen [33]. Se type 2-diabetes: legemiddelbehandling i første linje.

Omstridte punkter og kunnskapshull

• Nytte av dialyse. Det finnes ingen prospektiv studie. De retrospektive studiene viser ikke forskjell i overlevelse, men pasientene som dialyseres er sykere [2, 3, 4, 12].
• Intermitterende versus kontinuerlig behandling. EXTRIP foretrekker intermitterende hemodialyse, mens en systematisk oversikt over kontinuerlig behandling viste høy overlevelse [1, 5]. Sammenligningen er konfundert av publikasjonsbias og historiske forskjeller [2].
• Rolle for bikarbonat. Ingen metforminspesifikke randomiserte studier. Ekstrapolering fra BICAR-ICU, der dødelighetsgevinst bare er sett ved pH 7,10 eller lavere [24, 25].
• Prognostiske markører. Laktat og pH skiller overlevende fra avdøde i kasusserier over akutt overdose [10], men ikke ved MALA [6].
• Metforminkonsentrasjon. Ingen akseptert terskelverdi, og analysen er sjelden tilgjengelig [4, 32].
• Jodholdig kontrastmiddel. Preparatomtale og ESUR skiller seg fra hverandre [27, 33].
• Hypoglykemi. Forekommer ved massive inntak og kan være underdiagnostisert [17].
• Begrepsforvirring. MALA, MILA og MULA brukes inkonsekvent mellom studier, noe som vanskeliggjør sammenligninger [13, 30].

Svensk tilgjengelighet og praksis

Giftinformationscentralen i Sverige kan nås hele døgnet: allmennheten på 010-456 67 00 og helsetjenesten på 010-456 67 19, og ved livstruende tilstand ringer man 112. Noe validert dosetak for voksne finnes ikke, og vurderingen ved akutt inntak tar utgangspunkt i dose, beredning, samtidig inntak og nyrefunksjon [14, 15]. Den regionale håndboken Akut internmedicin har et avsnitt om metformin under forgiftninger, og dens terskelverdier er gjengitt ovenfor [34]. Tilgangen til metformin i serum, hemodialyse og kontinuerlig nyreerstattende behandling varierer mellom sykehus og bør avklares lokalt. Tilgjengelighet og retningslinjer endres, så kontroller gjeldende preparatomtale hos Läkemedelsverket (det svenske legemiddelverket) og lokale rutiner.

Kilder

1. Calello DP, Liu KD, Wiegand TJ et al. Extracorporeal Treatment for Metformin Poisoning: Systematic Review and Recommendations From the Extracorporeal Treatments in Poisoning Workgroup. Critical Care Medicine 2015. PMID: 25860205
2. Roberts DM, Ghannoum M. Expanding the evidence for managing metformin poisoning to support decision-making. Clinical Toxicology 2023. PMID: 37129225
3. Trebach J, Mohan S, Gnirke M et al. Retrospective evaluation of management guidelines for extracorporeal treatment of metformin poisoning. Clinical Toxicology 2023. PMID: 36752699
4. van Berlo-van de Laar IRF, Vermeij CG, van den Elsen-Hutten M et al. Extracorporeal treatment of metformin-associated lactic acidosis in clinical practice: a retrospective cohort study. European Journal of Clinical Pharmacology 2020. PMID: 32170333
5. Correia MS, Horowitz BZ. Continuous extracorporeal clearance in metformin-associated lactic acidosis and metformin-induced lactic acidosis: a systematic review. Clinical Toxicology 2022. PMID: 36239608
6. Blumenberg A, Benabbas R, Sinert R et al. Do Patients Die with or from Metformin-Associated Lactic Acidosis (MALA)? Systematic Review and Meta-analysis of pH and Lactate as Predictors of Mortality in MALA. Journal of Medical Toxicology 2020. PMID: 31907741
7. Seidowsky A, Nseir S, Houdret N et al. Metformin-associated lactic acidosis: a prognostic and therapeutic study. Critical Care Medicine 2009. PMID: 19487945
8. Vecchio S, Giampreti A, Petrolini VM et al. Metformin accumulation: lactic acidosis and high plasmatic metformin levels in a retrospective case series of 66 patients on chronic therapy. Clinical Toxicology 2014. PMID: 24283301
9. Moioli A, Maresca B, Manzione A et al. Metformin associated lactic acidosis (MALA): clinical profiling and management. Journal of Nephrology 2016. PMID: 26800971
10. Dell'Aglio DM, Perino LJ, Kazzi Z et al. Acute metformin overdose: examining serum pH, lactate level, and metformin concentrations in survivors versus nonsurvivors: a systematic review of the literature. Annals of Emergency Medicine 2009. PMID: 19556031
11. Kajbaf F, Lalau JD. Mortality rate in so-called "metformin-associated lactic acidosis": a review of the data since the 1960s. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2014. PMID: 25079826
12. Mueller L, Moser M, Prazak J et al. Metformin's Role in Hyperlactatemia and Lactic Acidosis in ICU Patients: A Systematic Review. Pharmacology 2023. PMID: 36652938
13. Lalau JD, Kajbaf F, Protti A et al. Metformin-associated lactic acidosis (MALA): Moving towards a new paradigm. Diabetes, Obesity and Metabolism 2017. PMID: 28417525
14. McNamara K, Isbister GK. Hyperlactataemia and clinical severity of acute metformin overdose. Internal Medicine Journal 2015. PMID: 25659252
15. Theobald J, Schneider J, Cheema N et al. Time to development of metformin-associated lactic acidosis. Clinical Toxicology 2020. PMID: 31691608
16. Al-Abri SA, Hayashi S, Thoren KL et al. Metformin overdose-induced hypoglycemia in the absence of other antidiabetic drugs. Clinical Toxicology 2013. PMID: 23544622
17. Horowitz KM, Dorey A, Horowitz BZ. Severe hypoglycemia and hypothermia in massive metformin overdose. Clinical Toxicology 2025. PMID: 40047521
18. Spiller HA, Weber JA, Winter ML et al. Multicenter case series of pediatric metformin ingestion. Annals of Pharmacotherapy 2000. PMID: 11144693
19. Varney SM, Watkins S, Stuteville H et al. An Analysis of Clinical Outcomes of Exploratory Pediatric Metformin Ingestions Reported to the Texas Poison Center Network From 2011 to 2021. Hospital Pharmacy 2024. PMID: 38919762
20. Shafer S, Stuteville H, Varney SM. Clinical outcomes of pediatric metformin exposures reported to the National Poison Data System. Clinical Toxicology 2026. PMID: 41294078
21. Lazarus B, Wu A, Shin JI et al. Association of Metformin Use With Risk of Lactic Acidosis Across the Range of Kidney Function: A Community-Based Cohort Study. JAMA Internal Medicine 2018. PMID: 29868840
22. Eppenga WL, Lalmohamed A, Geerts AF et al. Risk of lactic acidosis or elevated lactate concentrations in metformin users with renal impairment: a population-based cohort study. Diabetes Care 2014. PMID: 24842984
23. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010. PMID: 20393934
24. Jaber S, Paugam C, Futier E et al. Sodium bicarbonate therapy for patients with severe metabolic acidaemia in the intensive care unit (BICAR-ICU): a multicentre, open-label, randomised controlled, phase 3 trial. Lancet 2018. PMID: 29910040
25. Fosset M, Pensier J, Jabaudon M et al. Sodium bicarbonate therapy in severe metabolic acidemia: an individual patient data meta-analysis of the BICAR-ICU and BICAR-ICU2 trials. Critical Care 2026. PMID: 42472834
26. See KC. Metformin-associated lactic acidosis: A mini review of pathophysiology, diagnosis and management in critically ill patients. World Journal of Diabetes 2024. PMID: 38983827
27. van der Molen AJ, Reimer P, Dekkers IA et al. Post-contrast acute kidney injury. Part 2: risk stratification, role of hydration and other prophylactic measures, patients taking metformin and chronic dialysis patients: Recommendations for updated ESUR Contrast Medium Safety Committee guidelines. European Radiology 2018. PMID: 29417249
28. Graham GG, Punt J, Arora M et al. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clinical Pharmacokinetics 2011. PMID: 21241070
29. DeFronzo R, Fleming GA, Chen K et al. Metformin-associated lactic acidosis: Current perspectives on causes and risk. Metabolism 2016. PMID: 26773926
30. Rivera D, Onisko N, Cao JD et al. High risk and low prevalence diseases: Metformin toxicities. American Journal of Emergency Medicine 2023. PMID: 37517113
31. Baumgartner K, Devgun J. Toxicology of Medications for Diabetes Mellitus. Critical Care Clinics 2021. PMID: 34053707
32. Peake KN, Tessier S, Longo S et al. Metformin toxicity in the intensive care unit: A case series and review of the literature. International Journal of Critical Illness and Injury Science 2024. PMID: 38715749
33. Europeiska läkemedelsmyndigheten. Eucreas (vildagliptin/metformin), produktresumé, avsnitt 4.2-4.5, 4.9 och 5.2 (metformindelen). Uppdaterad december 2025.
34. Redaktionen för Akut internmedicin. Akut internmedicin, behandlingshandbok: Förgiftningar, speciell del, Metformin. Kunskapsstöd för vårdgivare, Region Stockholm. Läst 2026-10-29.