Overdose (forgiftning) med jern: vurdering og behandling

Sammendrag

Jernforgiftning rammer hovedsakelig to grupper: småbarn som har funnet tabletter hjemme, og tenåringer og unge voksne, oftest kvinner, etter forsettlig inntak [1]. Ifølge opplysninger publisert i 2014 blir Giftinformationscentralen (den svenske giftinformasjonssentralen) kontaktet av sykehus om omtrent 40 tilfeller per år, hvorav knapt halvparten gjelder barn [2]. Dødsfall er uvanlige, men forekommer, og forløpet er bifasisk: gastrointestinale symptomer de første seks timene, et tilsynelatende symptomfritt intervall, deretter sjokk, metabolsk acidose og leverpåvirkning etter ett døgn eller mer [2, 3, 4].

Beslutningsgrunnlaget i korte trekk:

• Beregn elementært jern per kg kroppsvekt. Svenske preparater oppgir mengden som mg Fe2+ per tablett. Under 30 mg/kg forventes ingen eller lett forgiftning, 30-60 mg/kg moderat og over 60 mg/kg alvorlig forgiftning ifølge preparatomtalen for Duroferon [3]. Konsensusretningslinjen fra American Association of Poison Control Centers (AAPCC) henviser fra 40 mg/kg, og alle forsettlige inntak uavhengig av mengde [5].
• Ta serumjern 4-6 timer etter inntaket og gjenta. Verdien har best prognostisk verdi tidlig og blir misvisende etter 6-12 timer når jern omfordeles til vevene [2, 6]. Dose og symptomer korrelerer dårlig med serumjern, så verdien tolkes sammen med klinikken [1, 7].
• Deferoksamin intravenøst gis ved inntak over 60 mg Fe2+/kg, uttalte gastrointestinale symptomer, sjokk, bevissthetspåvirkning eller metabolsk acidose, eller ved serumjern over 90 µmol/L (500 µg/dL). Infusjonshastighet 15 mg/kg/t, senkes så snart pasienten tillater det, høyst 80 mg/kg på 24 timer [2, 9]. Evidensen er beskrivende, det finnes ingen randomiserte studier [10].
• Tarmskylling med polyetylenglykol vurderes når tabletter fortsatt synes på abdomenoversikten. Aktivt kull har ingen plass ved jerninntak i seg selv, fordi jern ikke adsorberes av kull, men kan være nødvendig ved samtidig inntak av andre substanser [2, 5, 11, 12].
• Symptomfrie pasienter seks timer etter inntaket utvikler sjelden forgiftning [5]. Depotpreparater og tablettklumper kan forsinke forløpet, noe som er en ekspertvurdering [2, 3].
• Tidlig kontakt med Giftinformationscentralen anbefales [2].

Artikkelen omfatter peroral jernforgiftning. Parenteral jernoverdose følger ikke samme mønster og terskelverdier [13].

Bakgrunn og epidemiologi

Forekomst i Sverige og internasjonalt

Giftinformationscentralen opplyste i en svensk kasuistikk fra 2014 at sykehus kontakter dem om omtrent 40 jernforgiftninger per år og at knapt halvparten gjelder barn [2]. Ifølge samme forfattere var det ikke registrert noe dødsfall i Socialstyrelsens dødsårsaksregister de 20 årene før publiseringen, men dødelige tilfeller forekommer internasjonalt [2]. Jerntabletter er reseptfrie og vanlige i svenske hjem, og fordi livstruende jernforgiftning er uvanlig i Sverige ønsket forfatterne å belyse håndteringen [2]. Grunnlaget for behandlingen består i hovedsak av kasuistikker, ekspertkonsensus, dyrestudier og frivilligstudier [14].

Den britiske serien er viktig for tolkningen: blant 1 839 pasienter med bare jern var det ingen dødsfall og ingen organsvikt, og den rapporterte dosen korrelerte ikke med serumjern 4-6 timer etter inntaket [1]. Den gir et bilde av at de fleste pasienter som kommer til sykehus har lett eller moderat forgiftning. Alvorlige tilfeller er få, men dominerer i kasuistikker fra land med lengre tid til behandling, for eksempel serier fra India med død i leversvikt etter forsinket ankomst [6, 17, 18].

Forebyggende tiltak har hatt målbar effekt. Etter at USA innførte krav om doseemballasje for jernpreparater gikk antallet jerninntak per 1 000 samtaler om barn under 6 år ned fra 2,99 til 1,91 [15]. At jernbehandling rundt fødselen finnes i hjemmet er en risikofaktor, og råd om oppbevaring under graviditet og det første året etter fødselen er en del av oppfølgingen [16].

Preparater og elementært jern

Toksisiteten avgjøres av mengden elementært jern, ikke tablettens vekt. I Sverige deklareres mengden direkte: Duroferon depottablett inneholder jernsulfat tilsvarende 100 mg Fe2+ [3]. For andre salter avhenger andelen av saltet. En pediatrisk oversikt oppgir at 12,5 mg elementært jern tilsvarer 37,5 mg ferrofumarat eller 62,5 mg ferrosulfatheptahydrat, det vil si omtrent henholdsvis 33 og 20 prosent [19]. Ferrosulfattabletter på 325 mg inneholder ifølge kasuistikker fra Portugal og India 20 prosent elementært jern [17, 20]. Kontroller alltid opplysningen om Fe2+ på pakningen i stedet for å regne ut fra saltets vekt.

Regneeksempel for en depottablett på 100 mg Fe2+ (egen beregning fra terskelverdiene i preparatomtalen [3, 5]):

I den svenske kasuistikken hadde en kvinne inntatt en boks med 100 tabletter à 100 mg Fe2+, tilsvarende 160 mg/kg, og døde etter fire døgn til tross for intensivbehandling, deferoksamin og dialyse [2]. Hos et lite barn er det nok med få tabletter: fire til seks tabletter à 100 mg Fe2+ tilsvarer 40-60 mg/kg hos et barn på 10 kg.

Patofysiologi

Jern er et essensielt, men reaktivt metall, og kroppen har ingen mekanisme for å skille ut overskudd. Normalt styres opptaket i tarmen nøye, og jern transporteres bundet til transferrin [2, 4]. Etter en overdose anslås omtrent 10 prosent å bli absorbert, selv om mengden er ukjent, transferrins bindingskapasitet blir mettet og en stor del av det sirkulerende jernet blir fritt [4]. Leveren tar opp mesteparten, og halveringstiden i plasma etter overdose er lik den ved terapeutisk dosering, 4-6 timer [4].

Skaden har tre deler:

• Lokal etsende effekt på slimhinnen i magesekk og tynntarm gir oppkast, blodig eller tjærefarget diaré, magesmerter og væsketap. Skadet slimhinne kan ikke lenger begrense hvor mye jern som tas opp, noe som forsterker absorpsjonen av en allerede stor dose [2, 4].
• Mitokondriell toksisitet. Fritt jern leder elektroner bort fra elektrontransportkjeden og frakobler oksidativ fosforylering, med anaerob metabolisme, laktat og metabolsk acidose som følge [2, 18]. Mekanismen bak vevsskaden er frie radikaler og lipidperoksidasjon, og målorganene er de med høy jerneksponering og høy metabolsk aktivitet: tarmepitel, sirkulasjon og lever [4].
• Sirkulasjon og koagulasjon. Sirkulatorisk sjokk har flere årsaker, blant annet væsketap, og toksisk myokardskade med nedsatt ventrikkelfunksjon er rapportert [2]. Koagulopatien har flere forklaringer: jern ser ut til å påvirke de K-vitaminavhengige koagulasjonsfaktorene og forstyrre den trombinavhengige omdannelsen av fibrinogen til fibrin, og leverskaden forverrer bildet [2, 4]. Pasienten i den svenske kasuistikken ble behandlet med vitamin K, fibrinogen og protrombinkomplekskonsentrat [2].

Levertoksisiteten er periportal. Fordi periportale hepatocytter er utgangspunktet for regenerasjon, kan det forklare den høye dødeligheten ved leverpåvirkning etter jern [21]. Forskjellen fra kronisk jernbelastning er grunnleggende: ved primær hemokromatose og sekundær hemokromatose akkumuleres jern over år, mens akutt overdose gir fri jerneksponering i løpet av timer. Fysiologisk bakgrunn finnes i jernmetabolisme.

Klinisk bilde

Faser

Inndelingen i faser er en beskrivelse av et typisk forløp, ikke alle pasienter gjennomgår alle fasene, og ved massive overdoser kan pasienten komme direkte i sjokk [18, 20]. Tidsgrensene varierer mellom kildene:

Ved svært store inntak kan forløpet være komprimert: i en svensk kasuistikk forelå acidose, sirkulatorisk påvirkning og svart diaré allerede ved ankomst 4 timer etter inntaket, og leversvikt, koagulopati og anuri fulgte i løpet av det første døgnet [2]. I to indiske tilfeller med inntak på 270 og 400 mg/kg, som kom til tertiærsykehus 24 og 48 timer etter inntaket, døde pasientene innen henholdsvis 36 timer og 3 timer etter ankomst [6]. Forsinket ankomst er en dødelig risikofaktor: et barn som kom 100 timer etter inntak av 50 mg/kg døde i leversvikt [17].

Leverpåvirkning

Hepatotoksisitet er doseavhengig. I en retrospektiv serie med 73 pasienter (1-48 år, serumjern over 300 µg/dL innen 12 timer) fikk 13 leverpåvirkning (alaninaminotransferase, ALAT, eller aspartataminotransferase, ASAT, over 150 U/L) og 9 alvorlig slik (over 1 000 U/L). Alvorlig skade var forbundet med serumjern langt over 1 000 µg/dL (182 µmol/L), og klinisk betydelig leverskade var usannsynlig ved serumjern under 700 µg/dL (128 µmol/L) innen 12 timer [22]. I en tidligere gjennomgang var det laveste serumjernet forbundet med levertoksisitet 1 700 µg/dL (304 µmol/L), og mortaliteten ved leverpåvirkning etter jern er relativt høy [21].

Samtidige og etterlignende tilstander

Alvorlig metabolsk acidose med forhøyet anion gap, hypoglykemi og leverpåvirkning kan ligne andre forgiftninger. Samtidig inntak av paracetamol og salisylater skal utelukkes, og i den svenske kasuistikken ble etanol (35 mmol/L) påvist, men paracetamol var negativt, og ingen av de øvrige funnene forklarte multiorgansvikten [2]. I en indisk kasuistikk ble en pasient først behandlet for aluminiumfosfidforgiftning fordi årsaken til inntaket var uklar, noe som forsinket riktig behandling [18]. Metformin og andre legemidler som gir laktacidose er beskrevet i metformin, og blodig diaré og hematemese krever differensialdiagnostikk ifølge akutt gastrointestinal blødning. Ved uklar etiologi er den generelle strukturen i akutt forgiftning: innledende håndtering og toksikologiske prinsipper anvendelig.

Risikovurdering

Inntatt dose

Dosen oppgis som mg elementært jern per kg kroppsvekt. Kildene trekker grensene noe ulikt, noe som er et av de omstridte punktene:

Forskjellen mellom 40 mg/kg (AAPCC) og 60 mg/kg (den svenske preparatomtalen og Galmén og Höjer) er i praksis liten, men den viser at grensene er konsensus og ikke biologiske terskler. Den amerikanske gjennomgangen av 339 inntak viste at barn med 40-60 mg/kg ikke utviklet alvorlig toksisitet og at giftinformasjonssentralens protokoll i studien derfor ble endret til hjemmebehandling opp til 60 mg/kg [25]. Dose og endelig serumjern korrelerer dårligere enn man venter: i den britiske serien var det ingen sammenheng mellom oppgitt dose og serumjern ved 4-6 timer [1].

Særlige regler som er verdt å huske:

• Forsettlig inntak eller mistenkt skadeintensjon henvises alltid, uavhengig av mengde [5].
• Ved graviditet brukes kvinnens vekt før graviditeten for å beregne mg/kg, med samme grenser [5].
• Inntatt mengde er ofte usikker. Tell tomme pakninger og bruk den høyeste rimelige mengden. Et normalt serumjern kan skyldes sen prøvetaking snarere enn lav dose [6].

Serumjern: tidspunkt og tolkning

Serumjern er den laboratorieverdien som brukes til å vurdere systemisk jernbelastning og styre antidotbehandling [2]. Beste prognostiske verdi får man 4-6 timer etter inntaket [1, 2, 6]. Deretter omfordeles jern til vevene, og verdien blir misvisende. I en svensk kasuistikk kunne et brukbart serumjern tas først 15 timer etter inntaket på grunn av prøvetakingsproblemer og hemolyse. Verdien var da 131 µmol/L og pasienten ble dårligere [2]. I det ene av to indiske dødsfall var serumjern normalt (73 µg/dL) ved ankomst 24 timer etter inntaket til tross for dødelig forgiftning, og i det andre ble det ikke målt [6]. I en japansk kasuistikk var verdien 56 µmol/L 43 timer etter inntak med uttalt leverskade [26]. Tidsvinduet 4-6 timer gjelder jerninntak generelt. Ved depotpreparater kan absorpsjonen være forsinket, og en enkelt tidlig verdi kan da undervurdere belastningen (ekspertvurdering [2, 3]).

Konvertering: µg/dL multipliseres med 0,179 for µmol/L [13]. 300 µg/dL tilsvarer 54 µmol/L og 500 µg/dL tilsvarer 90 µmol/L [27]. Referanseområdet er omtrent 9-27 µmol/L [21].

Verdien er en hjelp, ikke en fasit. I en amerikansk barneserie (92 barn, serumjern målt 2-9 timer etter inntak) var gjennomsnittet 725 (± 555) µg/dL hos de seks barna som fikk sirkulatorisk ustabilitet, men verdiene hos symptomfrie (368 ± 102) og barn med mage-tarm- eller CNS-symptomer (334 og 373) overlappet sterkt, og spredningen var 170-513 µg/dL hos symptomfrie [7].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Gjennomsnittlig serumjern i µg/dL etter høyeste symptomnivå hos 92 barn med akutt jernforgiftning (Chyka 1996).",
  "width": "container",
  "height": 200,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "Ingen symptomer", "medel": 368, "sd": 102, "n": 12},
      {"grupp": "Mage-tarm-symptomer", "medel": 334, "sd": 83, "n": 44},
      {"grupp": "CNS-påvirkning", "medel": 373, "sd": 77, "n": 30},
      {"grupp": "Sirkulatorisk ustabilitet", "medel": 725, "sd": 555, "n": 6}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "datum.medel + ' ± ' + datum.sd + ' (n=' + datum.n + ')'", "as": "etikett"}
  ],
  "encoding": {
    "y": {"field": "grupp", "type": "nominal", "sort": ["Ingen symptomer", "Mage-tarm-symptomer", "CNS-påvirkning", "Sirkulatorisk ustabilitet"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 220}},
    "x": {"field": "medel", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 1000]}, "title": "Gjennomsnittlig serumjern (µg/dL)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 5, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3, "color": "#b0442c"},
      "encoding": {
        "tooltip": [
          {"field": "grupp", "type": "nominal", "title": "Gruppe"},
          {"field": "medel", "type": "quantitative", "title": "Gjennomsnitt (µg/dL)"},
          {"field": "sd", "type": "quantitative", "title": "SD"},
          {"field": "n", "type": "quantitative", "title": "Antall"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12, "color": "#101114"},
      "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}
    }
  ]
}

Gjennomsnittlig serumjern (± SD) etter høyeste symptomnivå hos 92 barn som fikk målt serumjern før deferoksamin, USA 1976-1992. Overlappet mellom gruppene viser hvorfor serumjern ikke kan erstatte klinisk vurdering [7].

TIBC (total jernbindingskapasitet) skal ikke brukes. Eldre praksis med å behandle når serumjern overstiger TIBC mangler støtte: TIBC kan stige reversibelt i forbindelse med hyperferremi, og metodens reproduserbarhet er dårlig (variasjonskoeffisient 16 prosent mellom 500 laboratorier) [28]. Kvoten serumjern/TIBC samvarierte heller ikke med systemiske symptomer [27].

Kliniske markører og abdomenoversikt

Klinikk og enkle prøver har begrenset prediktiv verdi, noe som gjør serumjern desto viktigere:

Abdomenoversikt har et praktisk formål: den viser om tabletter ligger igjen i mage-tarm-kanalen og dermed om tarmskylling er meningsfull. Den svenske håndboken foreskriver abdomenoversikt for å påvise gjenværende tabletter [8], og preparatomtalen for Desferal oppgir multiple radiologiske funn som en indikasjon for behandling og gjentatt røntgen før avslutning som markør for pågående absorpsjon [9]. En negativ røntgen utelukker likevel ikke alvorlig forgiftning: i to indiske dødsfall fantes det ingen radiopake tabletter da pasientene kom etter 24-48 timer [6], og hos voksne forutså ikke røntgenfunn serumjern over 300 µg/dL [29].

Prøvetaking og undersøkelser

Behandling

Behandlingsskjema

flowchart TD
A["Mistenkt peroralt<br>jerninntak: tidspunkt,<br>preparat, mg Fe2+,<br>intensjon, samtidig inntak"] --> B["Beregn mg Fe2+ per kg<br>Kontakt Giftinformations-<br>centralen"]
B --> C["Forsettlig inntak, symptomer<br>eller 40 mg/kg eller mer?"]
C -->|Nei| D["Observasjon hjemme<br>symptomer etter 6 timer<br>usannsynlig"]
C -->|Ja| E["Sykehus, væske iv<br>serumjern 4-6 timer<br>etter inntak, blodgass,<br>glukose, INR, ALAT<br>abdomenoversikt"]
E --> F["Over 60 mg/kg, sjokk,<br>bevissthetspåvirkning,<br>acidose, alvorlige GI-symptomer,<br>letargi, hypovolemi<br>eller multiple røntgenfunn?"]
F -->|Ja| G["Deferoksamin iv<br>15 mg/kg/t, senk så<br>snart mulig, høyst<br>80 mg/kg/døgn<br>intensivbehandling"]
F -->|Nei| H["Avvent<br>gjenta serumjern<br>vurder symptomer"]
H --> I["Serumjern over 90 µmol/L<br>eller symptomer eller acidose?"]
I -->|Ja| G
I -->|Nei| J["Fortsatt observasjon<br>serumjern synker<br>symptomfri, ingen acidose"]
E --> K["Tabletter igjen på<br>abdomenoversikten?"]
K -->|Ja| L["Tarmskylling med<br>polyetylenglykol, vurder<br>endoskopi ved klump"]
L --> M
G --> M["Følg lever, INR, nyrer,<br>acidose og urinfarge"]
M --> N["Avslutningskriterier ikke<br>oppfylt ved 24 timer<br>eller 80 mg/kg?"]
N -->|Nei| O["Avslutt i henhold til<br>kriteriene"]
N -->|Ja| P["Fortsett i samråd med<br>Giftinformationscentralen<br>tett overvåking av<br>lungestatus og sirkulasjon"]

Figur: Håndtering ved peroralt jerninntak. Terskelverdiene følger preparatomtalen for Duroferon, AAPCC 2005, den svenske håndboken i akutt indremedisin og Galmén og Höjer 2014. Skjemaet er en forenkling: den fullstendige indikasjonen for deferoksamin finnes i preparatomtalen [9]. Beslutning om deferoksamin og tarmskylling tas sammen med Giftinformationscentralen [2, 3, 5, 8].

Støttende behandling

Rehydrering er grunnlaget. Væsketap er vanlig, og Galmén og Höjer anbefaler tidlig start med Ringer-acetat [2]. Alvorlig syke pasienter kan trenge store væskevolumer, noradrenalininfusjon og blodprodukter: i den svenske kasuistikken ble det gitt store mengder Ringer-acetat, noradrenalin og natriumbikarbonat mot acidose, og koagulopatien ble behandlet med vitamin K, fibrinogen og protrombinkomplekskonsentrat [2]. Vitamin K kan gis ved forlenget INR, men erstatter ikke koagulasjonsfaktorer ved leversvikt (ekspertvurdering). Preparatomtalen for Duroferon oppgir at preshock og sjokk behandles intensivt med elektrolyttløsninger, plasma, eventuell blodtransfusjon og optimal oksygenering, med vasopressorer ved behov (dopamin foreslås) [3]. Se også blødning og hemorragisk sjokk for volumbehandling ved blødning, natriumbikarbonat for acidosebehandling og glukose ved hypoglykemi.

Pasienter med metabolsk acidose, sjokk, bevissthetspåvirkning eller stigende transaminaser behandles på intensivavdeling (ekspertvurdering, på linje med kasuistikkene [2, 20]).

Tarmdekontaminering

Aktivt kull adsorberer ikke jern [12], og AAPCC fraråder ipecac (brekksirup), aktivt kull, avføringsmidler og komplekseringsmidler som bikarbonat- eller fosfatløsning i den prehospitale håndteringen av jerninntak [5]. Posisjonsuttalelsen om tarmskylling fra American Academy of Clinical Toxicology (AACT) og European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists (EAPCCT) peker ut store jerninntak, ved siden av litium og kalium, som en av få grunner til å vurdere metoden, fordi sykeligheten er høy og andre effektive dekontamineringsmetoder mangler [11, 12].

Hastighet og volum for tarmskyllevæske oppgis ikke i kildene som er gjennomgått her, og dosering skjer derfor etter råd fra Giftinformationscentralen. Det eneste kvantitative svenske eksempelet er de 4 literne polyetylenglykol (Laxabon) som ble gitt i kasuistikken [2]. Forutsetninger ifølge [11] er at pasienten har beskyttet luftvei og ikke har obstruksjon, perforasjon, ileus og hemodynamisk ustabilitet. Som endepunkt brukes i praksis klart avføringsvann og ingen tabletter igjen på abdomenoversikt (ekspertvurdering). Tarmskylling er kontraindisert ved obstruksjon, perforasjon, ileus, hemodynamisk ustabilitet og ubeskyttet luftvei [11]. I den svenske kasuistikken ble tarmskyllingen gjennomført på en intubert pasient, noe som illustrerer at luftveisbeskyttelse kan være nødvendig hos en pasient med nedsatt bevissthet [2]. En viktig svakhet er at overbevisende kliniske data som viser bedre utfall etter tarmskylling mangler [11].

Deferoksamin (Desferal)

Deferoksamin er en kelatdanner som binder treverdig jern i forholdet 1:1 og danner det vannløselige ferrioksaminet, som elimineres via urin og avføring. Jern som allerede sitter i transferrin, hemoglobin, myoglobin eller jernholdige enzymer blir latt urørt, så legemidlet angriper bare den frie, toksiske jernpoolen [2, 9]. Se deferoksamin for legemiddelmonografien og antidoter og deres virkningsmekanismer for oversikt.

Indikasjoner

Kildene skiller seg noe fra hverandre:

Kommentar til preparatomtalen: den svenske teksten oppgir grensen 3 000-3 500 ng/mL som serumferritin. Tallet ligner grenseverdien for serumjern i toksikologisk litteratur (300 µg/dL er 54 µmol/L), og ferritin er ikke noe etablert akuttmål på forgiftningens alvorlighetsgrad, så formuleringen kan være en oversettelses- eller redaksjonsfeil. Den engelske preparatomtalen er ikke gjennomgått her, og avviket behandles som usikkert. Beslutningen bør følge de kliniske kriteriene, serumjern som angitt ovenfor og råd fra Giftinformationscentralen.

Evidensen er beskrivende. Tenenbein fant i sin gjennomgang ingen dose-responsstudier, ingen randomiserte eller kasus-kontrollstudier av pasienter med toksisitet (serumjern over 500 µg/dL) og at indikasjon, dose, vei og varighet derfor er uklare og effekten ikke bevist, men at deferoksamin fortsatt er førstevalget ved betydelig forgiftning [10]. Det er en spenning mellom dette og den britiske serien: av 1 839 pasienter med bare jern fikk 30 deferoksamin og ingen døde, og initialt serumjern var høyere hos dem som ble behandlet (gjennomsnitt 78,5 mot 63,8 µmol/L), men symptomene før behandling skilte seg ikke [1]. Serien taler for at dødeligheten er lav ved moderate serumjernverdier, men den viser ikke at behandlingen er virksom, siden også ubehandlede pasienter klarte seg.

Dose og administrering

Regneeksempel (egen beregning fra 15 mg/kg/t og maksdosen 80 mg/kg/24 t): barn 10 kg gir 150 mg/t og høyst 800 mg/døgn. Voksen 70 kg gir 1 050 mg/t og høyst 5 600 mg/døgn, tilsvarende drøyt 11 hetteglass à 500 mg, noe som kan overstige lageret på et akuttmottak. Kontroller antidotlageret og bestill tidlig ved behov.

Preparatomtalen oppgir ingen spesifikk redusert infusjonshastighet etter de første 4-6 timene [9]. Hvis avslutningskriteriene ikke er oppfylt når døgngrensen nås, noe som er den vanlige situasjonen ved alvorlig forgiftning, fortsetter behandlingen i samråd med Giftinformationscentralen med døgntaket 80 mg/kg som utgangspunkt (ekspertvurdering), med tett overvåking av lungestatus og sirkulasjon [9, 33]. Preparatomtalen for Duroferon oppgir 15 mg/kg/t til pasienten er symptomfri, uten metabolsk acidose og S-Fe er under 60 µmol/L, og at høyere doser kan være nødvendig i alvorlige tilfeller, uten oppgitt tak [3]. Det står i konflikt med døgntaket i Desferal-omtalen [9], og overskridelse gjøres bare etter samråd med Giftinformationscentralen.

Doser utover disse rammene er beskrevet, men ikke støttet: en japansk tenåring fikk 100 mg/kg i løpet av omtrent 6 timer uten forverring, men ytterligere behandling kunne vært vurdert [26]. En liten gutt med serumjern 2 992 µmol/L (16 706 µg/dL) overlevde med 25 mg/kg/t i 12 timer per døgn over tre døgn og intensivbehandling [23]. Det er unntak og ingen retningsverdier.

Urinfarge og når behandlingen avsluttes

Ferrioksamin kan gi urinen en rødbrun misfarging, i litteraturen kalt vinrosa urin [9, 26]. Preparatomtalen oppgir fire kriterier for å avslutte kelatbehandling: pasienten symptomfri med hensyn til systemisk forgiftning (ingen acidose eller tegn på økende hepatotoksisitet), serumferritin normalt eller påtagelig redusert (under 1 000 ng/mL), gjentatte røntgenundersøkelser som har vist multiple funn uten gjenværende funn, og normalisert urinfarge hvis rødvinsfarget urin har oppstått. Fravær av rødvinsfarget urin er ikke grunn nok til å avslutte [9]. I Galmén og Höjers framstilling pågår behandlingen til serumjern har sunket under 40 µmol/L og pasienten er symptomfri og uten acidose [2], mens preparatomtalen for Duroferon krever at tre vilkår er oppfylt samtidig: pasienten symptomfri, uten metabolsk acidose og med S-Fe under 60 µmol/L [3]. Også ferritinkriteriet for avslutning er usikkert i akuttfasen, fordi ferritin kan stige under pågående kelering (405 til 513 µg/L mens serumjern falt i en japansk kasuistikk) [26]. Klinikken og serumjern veier tyngre.

Vinrosa urin er et usikkert mål:

• I en gjennomgang av 339 inntak ble urinfargeendring sett hos 14 av 88 pasienter som fikk deferoksamin. Endringen samvarierte med symptomer, men ikke med dose eller serumjern [25].
• Kvoten serumjern/TIBC var ikke knyttet til vinrosa urin [27].
• Hos en 17-åring normaliserte urinfargen seg 12 timer etter oppstart til tross for at serumjern (45 µmol/L) og magesmerter vedvarte, og serumjern steg igjen etter avsluttet infusjon, sannsynligvis av jern som var frigjort fra ferritinlagre [26].
• En indisk barneretningslinje oppgir at vinrosa urin kan være til hjelp, men ikke ses konsekvent [30].

En metode med urinjern per kreatinin som objektivt kriterium for å avslutte deferoksamin er beskrevet, men brukes ikke rutinemessig [34]. I praksis styrer klinikken (acidose, hemodynamikk, leverstatus), serumjern og Giftinformationscentralens råd.

Bivirkninger

Vitamin C øker jernets kelatdannelse, men også dets toksiske effekt på hjertet, og preparatomtalen fraråder å sette inn C-vitamin innen fire uker etter påbegynt behandling ved kronisk jernbelastning [9]. Tillegg av C-vitamin hører ikke til akutt behandling av jernforgiftning.

Graviditet og amming

Preparatomtalen oppgir begrensede data, reproduksjonstoksisitet i kaninstudier og at deferoksamin ved graviditet bare bør brukes hvis den forventede nytten oppveier risikoen [9]. Den kliniske litteraturen om graviditet er imidlertid mer betryggende: se avsnittet Graviditet nedenfor. Det mangler opplysninger om hvorvidt deferoksamin går over i morsmelk. Ved livstruende forgiftning prioriteres behandlingen, og beslutning om amming tas i samråd med Giftinformationscentralen [9].

Øvrige behandlingstiltak

Nyresvikt og dialyse. Behandlingens effekt forutsetter at ferrioksaminet skilles ut, og komplekset lar seg dialysere [2, 9]. Hemodialyse gir ingen meningsfull ekstra eliminasjon av jern når nyrefunksjonen er bevart, men ved oliguri eller anuri trengs dialyse eller filtrering for å føre bort kelatet [2, 9]. Det er altså ferrioksaminet som fjernes, ikke det frie jernet i seg selv. I den svenske kasuistikken ble kontinuerlig dialyse påbegynt ved anuri [2]. Se hemodialyse og akutt nyreskade.

Leversvikt. Leverskade etter jern er doseavhengig og har høy dødelighet [21]. Levertransplantasjon beskrives som det eneste definitive alternativet ved jernforårsaket fulminant leversvikt og er gjort med hell hos både voksne og barn, men erfaringen består av enkeltstående tilfeller [20, 36]. Tenenbein etterlyser årvåkenhet og tidligere vurdering av transplantasjon på grunn av den høye dødeligheten [21]. I tilfellet fra Lisboa ble det gitt deferoksamin og senere N-acetylcystein, men leversvikten skred fram, pasienten oppfylte både King's College-kriteriene og MELD-poeng over 30, og transplantasjon ble gjort tre døgn etter overflytting [20]. N-acetylcystein er brukt empirisk ved jernforårsaket leversvikt i kasuistikker [17, 20]. Evidens for effekt mangler, og det er ikke en etablert indikasjon. N-acetylcystein har en definert verdi ved paracetamolforgiftning. Plasmaferese er prøvd som bro til transplantasjon i en barneserie uten overlevelse hos det barnet [17]. Se akutt leversvikt hos voksne for generell håndtering og MELD-Na.

Gastrointestinal blødning. Hematemese og melena kan bli omfattende, og pasienter i kasuistikkseriene døde av blødning og sjokk [6]. Se akutt gastrointestinal blødning.

Hjertestans. Ved hjertestans ved forgiftning gjelder hjertestans ved forgiftning.

Særlige situasjoner

Barn

Jern forårsaket over 30 prosent av dødsfallene etter utilsiktet inntak av legemidler hos barn i USA 1983-1991 [5], og typisk er barnet et småbarn som har funnet tabletter i forelderens forråd [16, 17]. Samme mg/kg-terskler gjelder som hos voksne [5]. AAPCC oppgir at barn kan håndteres hjemme etter inntak av tyggbare barnevitaminer med jern (diaré skyldes oftest sorbitol) og etter utilsiktet inntak av karbonyljern eller polysakkaridjernkompleks [5].

Noen praktiske poenger:

• To tabletter à 100 mg Fe2+ tilsvarer 20 mg/kg hos et barn på 10 kg og seks tabletter 60 mg/kg. Regn alltid mot barnets vekt (se tabell ovenfor).
• Symptomfritt barn seks timer etter inntaket har lav risiko, og oppfølging av symptomer kan skje per telefon [5].
• En indisk barneretningslinje oppgir inntak over 60 mg/kg, symptomer, glukose over 150 mg/dL, leukocytter over 15 000 og tabletter på røntgen som tegn på alvorlig toksisitet, og anbefaler tidlig tarmdekontaminering, deferoksamin 15 mg/kg/t og intensivbehandling [30]. Koagulopati (protrombinindeks under 50 prosent), alvorlig acidose, sjokk og akutt leversvikt er dårlige prognostiske tegn [30].
• I en indisk serie med fem småbarn som hadde tatt morens jerntabletter døde to: et barn som kom 100 timer etter inntaket og ett som hadde tatt 200 mg/kg og var hypotont ved ankomst innen én time. De tre som overlevde hadde tatt 30-120 mg/kg og var hemodynamisk stabile ved ankomst [17].
• Søskeneffekten er konkret: jerntabletter finnes i hjemmet rundt fødselen, og 42 prosent av innleggelsene skjedde innen ett år etter søskenets fødsel [16]. Råd om oppbevaring, i barnesikker pakning og utenfor rekkevidde, inngår i oppfølgingen [16, 30].
• Deferoksamin doseres per kg, og døgngrensen 80 mg/kg gjelder i preparatomtalen uten aldersangivelse [9, 30].

Graviditet

Jern beskrives som det nest vanligste overdosemiddelet under graviditet. Forfatterne trekker den slutningen at graviditeten ikke skal endre behandlingen og at deferoksamin i tredje trimester ikke var forbundet med perinatale komplikasjoner [37, 38].

• AAPCC bruker samme grense (40 mg/kg), men beregner dosen mot kvinnens vekt før graviditeten [5].
• Britiske NPIS og teratologiinformasjonstjenesten fulgte 49 graviditeter etter jernoverdose. Hos 28 av de 48 med kjent dose (60 prosent ifølge forfatterne) oversteg dosen 20 mg/kg, og 20 av 36 med målt serumjern hadde verdier over 60 µmol/L. 43 endte med levendefødte barn, to spontanaborter og fire provoserte aborter. Misdannelser ble sett hos tre barn, alle etter overdose etter første trimester og derfor ikke direkte knyttet til overdosen. 25 ble behandlet med deferoksamin, og to av barna hadde misdannelser der deferoksamin kunne utelukkes som årsak. Konklusjonen var at antidot ikke skal holdes tilbake [38].
• En gjennomgang av 61 tilfeller (14 publikasjoner) fant at serumjern over eller lik 400 µg/dL oftere ga symptomer (12 av 13 mot 5 av 10), men ikke spontanabort, for tidlig fødsel, misdannelse eller maternell død. Toksisitetsstadium 3 (organsvikt) var forbundet med spontanabort (1 av 3), for tidlig fødsel (2 av 3) og maternell død (3 av 3) [39].
• En kvinne i uke 27 som hadde tatt 24 mg/kg ble behandlet med væske, ventrikkelskylling og deferoksamin uten komplikasjoner hos mor eller foster [37].
• Preparatomtalen oppgir at deferoksamin ved graviditet bare bør brukes hvis nytten oppveier risikoen [9]. Forfatterne av den britiske gjennomgangen konkluderer med at livstruende overdose i graviditet ikke bør etterlates ubehandlet med antidot [38].

Kontakt Giftinformationscentralen og fødeavdelingens vakthavende tidlig. Se graviditetens fysiologi for fysiologisk bakgrunn.

Ungdom og unge voksne

I den britiske serien var det foruten småbarn en annen insidenstopp blant 13-20-åringer, der 91 prosent var kvinner [1]. Strukturert vurdering av selvmordsrisiko inngår i oppfølgingen, se vurdering av selvmordsrisiko. Rapporterte mengder er upålitelige: anamnesen kan være bevisst eller ubevisst feil [18].

Samtidige inntak

I den britiske databasen utgjorde enkeltinntak med bare jern 1 839 av 2 708 sykehushenviste overdoser, det vil si at knapt en tredjedel var blandingsinntak [1]. Ved mistenkt samtidig inntak av paracetamol, salisylater, klorokin, digoksin, metformin eller sulfonylureider og insulin styrer den mest akutte toksisiteten behandlingsrekkefølgen (ekspertvurdering). Den generelle innledende håndteringen finnes i forgiftning: huskeliste for antidoter og innledende håndtering.

Parenteralt jern

Parenteral jernoverdose er en separat entitet. I en kartleggende oversikt (scoping review) om 49 pasienter korrelerte ikke serumjern med alvorlighetsgrad: flere pasienter med 825 til over 2 000 µg/dL var symptomfrie, mens en pasient med omtrent 112 µg/dL utviklet sjokk og multiorgansvikt. Leverpåvirkning ble hovedsakelig sett ved subakutt kumulativ overeksponering, og 48 av 49 overlevde. Terskelverdiene for oral jernforgiftning gjelder sannsynligvis ikke, og beslutning om kelering bør veiledes av klinisk bilde [13]. Bakgrunn om parenteral behandling finnes i erytropoietin og jern ved anemi og jernmangel.

Observasjonstid og utskrivning

Det finnes ingen enhetlig evidensbasert observasjonstid. Kildene gir deler av svaret:

Praktisk: pasienter med symptomer, serumjern over grensen for antidotbehandling eller acidose legges inn. En symptomfri pasient med serumjern under terskelen, fallende kurve, normal blodgass og normale leverprøver etter minst seks timer kan skrives ut, med råd om å søke på nytt hvis oppkast, magesmerter, svart avføring eller døsighet oppstår (ekspertvurdering som setter sammen [2, 5]). Dette gjelder ikke depotpreparater: ved depotpreparater (for eksempel Duroferon), store inntak eller gjenværende tabletter på abdomenoversikt bør ikke et enkelt tidlig serumjern alene ligge til grunn for utskrivning. Gjenta serumjern og forleng observasjonen i samråd med Giftinformationscentralen (ekspertvurdering basert på [2, 3, 11]). Seksttimersgrensen stammer fra en retningslinje for jerninntak generelt [5] og er ikke prøvd for depotpreparater, der preparatomtalen oppgir en latent fase på opptil 24 timer [3]. Ved forsettlig inntak kreves alltid psykiatrisk vurdering eller vurdering av selvmordsrisiko før utskrivning.

Prognose og oppfølging

Prognosen avgjøres av dose og tid til behandling. I den britiske serien døde ingen [1], mens kasuistikkserier fra miljøer med sen ankomst har høy dødelighet [6, 17, 18]. Sjokk, koagulopati, alvorlig acidose og leversvikt er dårlige prognostiske tegn [30]. Overlevende kan få sene strikturer i magesekk eller pylorus 3-6 uker etter inntaket, med oppkast og tidlig metthetsfølelse [20, 23]. Etter alvorlig forgiftning er oppfølging av leverstatus og mage-tarm-symptomer rimelig (ekspertvurdering). Utredning av årsak og oppbevaring av legemidler, samt psykiatrisk oppfølging ved selvskading, inngår.

Omstridte punkter og kunnskapshull

• Serumjern og symptomer. I den britiske serien og i barneserien var det svak samvariasjon mellom dose, serumjern og symptomer [1, 7]. Likevel er serumjern en sentral del av svenske retningslinjer [2, 8].
• Dosegrenser. 20, 30, 40 eller 60 mg/kg som terskel for tiltak avhenger av kilde, mens serumjern over 90 µmol/L er den vanligste grensen for antidot [2, 3, 5].
• Deferoksamins effekt. Ingen randomiserte studier. Indikasjoner, dose og varighet bygger på kasuistikkserier og konsensus [10]. Risikoen for lungeskade ved lang infusjon er dokumentert [33, 35].
• Sluttkriterium. Vinrosa urin er usikker, serumjern kan stige igjen etter avsluttet infusjon og ferritin kan stige under pågående kelering [26].
• Tarmdekontaminering. Kontrollerte data om nytte mangler [11, 31].
• Preparatomtalen. Formuleringen om serumferritin som grense for behandling skiller seg fra toksikologisk praksis (se ovenfor) [9].
• N-acetylcystein, plasmaferese, levertransplantasjon. Kasuistikker [17, 20, 36].
• Parenteralt jern. Egne terskelverdier mangler [13].

Svensk tilgjengelighet og kontakter

• Giftinformationscentralen. Rådgivning til helsepersonell skjer via Giftinformationscentralens nasjonale telefonnummer i henhold til sykehusets rutiner, og tidlig kontakt anbefales [2]. Giftinformationscentralen kontaktes av sykehus om omtrent 40 jernforgiftninger per år (opplysning publisert i 2014) [2]. Rimelige grunner til å ringe er forsettlig inntak, barn, graviditet, depotpreparat og inntak over 60 mg/kg (ekspertvurdering som bygger på [3, 5]).
• Deferoksamin. Desferal 500 mg pulver til injeksjons-/infusjonsvæske er godkjent i Sverige (godkjenningsnummer 7184, preparatomtale revidert 2025-10-06) med akutt jernforgiftning som indikasjon [9]. Om preparatet finnes i akuttmottakets antidotlager på eget sykehus har ikke kunnet kontrolleres og skal bekreftes med sykehusapoteket.
• Jernpreparater. Jerntabletter selges reseptfritt og er vanlige i svenske hjem [2]. Duroferon 100 mg Fe2+ depottabletter (Perrigo Sverige AB, preparatomtale revidert 2025-12-30) er et eksempel, og preparatomtalen inneholder et overdoseringsavsnitt med toksisitetsgrenser og behandling [3]. Tilgjengelighet og subsidiering av andre preparater endres ofte og bør kontrolleres hos TLV og Läkemedelsverket.
• Håndbok. Region Stockholms behandlingshåndbok i akutt indremedisin har et avsnitt om perorale jernforbindelser. Det er kortfattet og oppgir ikke doser for barn, graviditet eller nøyaktig deferoksamindosering [8].

Kilder

1. Bateman DN, Eagling V, Sandilands EA et al. Iron overdose epidemiology, clinical features and iron concentration-effect relationships: the UK experience 2008-2017. Clinical Toxicology 2018. PMID: 29587543
2. Galmén K, Höjer J. Järnintoxikation: förgiftning med lättillgängligt läkemedel. Läkartidningen 2014. PMID: 25606656
3. Perrigo Sverige AB. Duroferon 100 mg Fe2+ depottabletter. Produktresumé (Sverige, godkännandenummer 8487, Läkemedelsverket), översedd 2025-12-30.
4. Tenenbein M. Toxicokinetics and toxicodynamics of iron poisoning. Toxicology Letters 1998. PMID: 10022330
5. Manoguerra AS, Erdman AR, Booze LL et al. Iron ingestion: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clinical Toxicology 2005. PMID: 16255338
6. Abhilash KP, Arul JJ, Bala D. Fatal overdose of iron tablets in adults. Indian Journal of Critical Care Medicine 2013. PMID: 24339645
7. Chyka PA, Butler AY, Holley JE. Serum iron concentrations and symptoms of acute iron poisoning in children. Pharmacotherapy 1996. PMID: 8947978
8. Region Stockholm. Behandlingshandbok i akut internmedicin, kapitlet Förgiftningar, speciell del: Järnföreningar, perorala. Kunskapsstöd för vårdgivare, Region Stockholm, 2026.
9. Mitem Pharma. Desferal 500 mg pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning. Produktresumé (Sverige, godkännandenummer 7184, Läkemedelsverket), översedd 2025-10-06.
10. Tenenbein M. Benefits of parenteral deferoxamine for acute iron poisoning. Journal of Toxicology: Clinical Toxicology 1996. PMID: 8800185
11. Thanacoody R, Caravati EM, Troutman B et al. Position paper update: whole bowel irrigation for gastrointestinal decontamination of overdose patients. Clinical Toxicology 2015. PMID: 25511637
12. Tenenbein M. The role of whole bowel irrigation in the treatment of toxic ingestions. British Journal of Clinical Pharmacology 2023. PMID: 36639859
13. Chen HH, Wu SH, Mu HW et al. Parenteral iron overdose: a scoping review. Clinical Toxicology 2026. PMID: 42708798
14. Chang TP, Rangan C. Iron poisoning: a literature-based review of epidemiology, diagnosis, and management. Pediatric Emergency Care 2011. PMID: 21975503
15. Tenenbein M. Unit-dose packaging of iron supplements and reduction of iron poisoning in young children. Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine 2005. PMID: 15939855
16. Juurlink DN, Tenenbein M, Koren G, Redelmeier DA. Iron poisoning in young children: association with the birth of a sibling. CMAJ 2003. PMID: 12796332
17. Chandran J, Sanketh R, Vyasam S et al. Accidental iron poisoning in children: experience from a teaching institution. Journal of Family Medicine and Primary Care 2023. PMID: 38074262
18. Sane MR, Malukani K, Kulkarni R, Varun A. Fatal iron toxicity in an adult: clinical profile and review. Indian Journal of Critical Care Medicine 2018. PMID: 30598567
19. Alexiadou S, Tsouvala E, Mantadakis E. Pediatric oral iron therapy: choosing the right product for your patient. Hematology Reports 2026. PMID: 41874103
20. Eça R, Ferreira S, Gandara J et al. Liver transplantation for acute hepatic failure following intentional iron overdose. Cureus 2023. PMID: 38060750
21. Tenenbein M. Hepatotoxicity in acute iron poisoning. Journal of Toxicology: Clinical Toxicology 2001. PMID: 11778670
22. Robertson A, Tenenbein M. Hepatotoxicity in acute iron poisoning. Human and Experimental Toxicology 2005. PMID: 16323571
23. Cheney K, Gumbiner C, Benson B, Tenenbein M. Survival after a severe iron poisoning treated with intermittent infusions of deferoxamine. Journal of Toxicology: Clinical Toxicology 1995. PMID: 7837315
24. McGuigan MA. Acute iron poisoning. Pediatric Annals 1996. PMID: 8775917
25. Klein-Schwartz W, Oderda GM, Gorman RL et al. Assessment of management guidelines: acute iron ingestion. Clinical Pediatrics 1990. PMID: 2361339
26. Ito H, Sugihara R, Imori J et al. Chronological changes in urine color and serum iron levels after deferoxamine administration in acute iron poisoning. Case Reports in Medicine 2026. PMID: 41726587
27. Chyka PA, Butler AY. Assessment of acute iron poisoning by laboratory and clinical observations. American Journal of Emergency Medicine 1993. PMID: 8476468
28. Tenenbein M, Yatscoff RW. The total iron-binding capacity in iron poisoning: is it useful? American Journal of Diseases of Children 1991. PMID: 2012029
29. Palatnick W, Tenenbein M. Leukocytosis, hyperglycemia, vomiting, and positive X-rays are not indicators of severity of iron overdose in adults. American Journal of Emergency Medicine 1996. PMID: 8765107
30. Baranwal AK, Singhi SC. Acute iron poisoning: management guidelines. Indian Pediatrics 2003. PMID: 12824662
31. Benson BE, Hoppu K, Troutman WG et al. Position paper update: gastric lavage for gastrointestinal decontamination. Clinical Toxicology 2013. PMID: 23418938
32. Mann KV, Picciotti MA, Spevack TA, Durbin DR. Management of acute iron overdose. Clinical Pharmacy 1989. PMID: 2663331
33. Tenenbein M, Kowalski S, Sienko A et al. Pulmonary toxic effects of continuous desferrioxamine administration in acute iron poisoning. Lancet 1992. PMID: 1347583
34. Yatscoff RW, Wayne EA, Tenenbein M. An objective criterion for the cessation of deferoxamine therapy in the acutely iron poisoned patient. Journal of Toxicology: Clinical Toxicology 1991. PMID: 2005657
35. Howland MA. Risks of parenteral deferoxamine for acute iron poisoning. Journal of Toxicology: Clinical Toxicology 1996. PMID: 8800186
36. Kasuda K, Saito R, Nishiyama T et al. Liver transplantation for acute liver failure after intentional iron overdose: a case report and literature review. Pediatric Transplantation 2025. PMID: 41039699
37. Tran T, Wax JR, Steinfeld JD, Ingardia CJ. Acute intentional iron overdose in pregnancy. Obstetrics and Gynecology 1998. PMID: 9764661
38. McElhatton PR, Roberts JC, Sullivan FM. The consequences of iron overdose and its treatment with desferrioxamine in pregnancy. Human and Experimental Toxicology 1991. PMID: 1679648
39. Tran T, Wax JR, Philput C et al. Intentional iron overdose in pregnancy: management and outcome. Journal of Emergency Medicine 2000. PMID: 10699527