Hypofosfatemi: årsaker, symptomer og fosfaterstatning

Sammendrag

Hypofosfatemi defineres hos voksne som plasmafosfat under omtrent 0,8 mmol/L (2,5 mg/dL) [1, 3]. Gradering: lett 0,65-0,80, moderat 0,32-0,65 og alvorlig under 0,32 mmol/L [3, 6]. Tilstanden finnes hos 2-4 prosent av innlagte pasienter (alvorlig form 0,2-0,4 prosent) og er vanligere ved intensivbehandling, refeeding, ketoacidose, etter stor leverkirurgi og ved hyperventilasjon [3, 6, 7, 8]. De fleste tilfeller har flere samtidige årsaker: i en indremedisinsk serie hadde 75,6 prosent mer enn én sannsynlig årsak [6], og forskyvning inn i cellene er den vanligste mekanismen på intensivavdeling [3].

Plasmanivået gjenspeiler kroppens fosfatlagre dårlig, og symptomer følger ikke verdien tydelig [3]. Muskelsvakhet, tretthet i respirasjonsmuskulaturen, hemolyse, rabdomyolyse, nedsatt hjertekontraktilitet, arytmier og encefalopati beskrives først og fremst ved alvorlig hypofosfatemi [1, 2, 3, 10]. Randomiserte data om utfall av korreksjon mangler [3].

Det viktigste i håndteringen:

• Behandle årsaken, og ta årsaksprøver (kalsium, paratyreoideahormon (PTH), 25-OH-vitamin D, kreatinin, urinfosfat) før erstatning [1].
• Peroral erstatning er som regel tilstrekkelig ved lett til moderat mangel når tarmen fungerer: 30-80 mmol fosfat per døgn fordelt på tre doser [5], opptil 80-110 mmol ifølge oversikt [3].
• Intravenøs erstatning ved fosfat under 0,32 mmol/L, symptomer eller ubrukelig tarm [1, 3, 5]: natriumglyserofosfat 20-40 mmol per døgn, høyst 3 mmol per time [5]. Studier på intensivavdeling har brukt 15-45 mmol fosfat med 7,5-15 mmol per time [32, 33], men for kaliumfosfat er det kaliuminnholdet som styrer hastigheten (høyst 10 mmol kalium per time for et 1:1-preparat ved s-kalium over 2,5 mmol/L) [30].
• Under intravenøs behandling kontrolleres kalsium, kalium, magnesium, kreatinin og fosfat minst hver 6. time. Risikoer er hypokalsemi, hyperfosfatemi og hyperkalemi; intravenøst fosfat gis ikke ved hypokalsemi og bør unngås ved hyperkalsemi [1].
• Ved refeeding veier forebygging tyngst: tiamin, langsom opptrapping av energi og elektrolytter [11, 14].
• Ferrikarboksymaltose ga hypofosfatemi hos 51-75 prosent i sammenlignende studier mot 8 prosent etter ferriderisomaltose [21, 22].

Bakgrunn og epidemiologi

Fosfat i kroppen

Omtrent 85 prosent av kroppens fosfat finnes i skjelettet som hydroksyapatitt, og utenfor skjelettet er mesteparten intracellulært, der fosfat inngår i ATP, fosfolipider, nukleinsyrer, fosforylering av signalproteiner og 2,3-difosfoglyserat (2,3-DPG) som styrer hemoglobinets avgivelse av oksygen [1, 3]. Plasmafosfat er derfor en liten og skiftende fraksjon. Nyren filtrerer fosfat fritt, og den største delen tas opp igjen i proksimale tubuli ved hjelp av natriumfosfatkotransportør type II. Både paratyreoideahormon (PTH) og FGF23 reduserer dette reopptaket, mens aktivt vitamin D (1,25-dihydroksyvitamin D) øker opptaket fra tarmen [1, 2]. Se fosfat som laboratorieprøve og kalsium- og benmineralhomeostase for bakgrunn.

Referanseintervallet for voksne ligger ved omtrent 0,80-1,45 mmol/L, og det lokale laboratoriets intervall gjelder [3]. Normalverdiene er høyere under oppveksten og avtar gradvis til voksent nivå, og også den renale terskelen er høyere hos barn. Fordi mange laboratorier mangler alderstilpassede intervaller, risikerer hypofosfatemi hos barn å forbli uoppdaget [1, 2].

Gradering

Kildene bruker ulike grenser, noe man bør være klar over ved sammenligning av studier.

Omregning: 1 mmol/L tilsvarer 3,1 mg/dL. 1 mmol fosfat tilsvarer 31 mg fosfor.

Forekomst

I generelle sykehuspopulasjoner er moderat hypofosfatemi rapportert hos 2,2-3,1 prosent og alvorlig hos 0,2-0,4 prosent, og omtrent 45 prosent av sykehustilfellene i én studie fantes på intensivavdeling [3]. I en gresk prospektiv studie på en indremedisinsk avdeling hadde 4,3 prosent av 4 095 pasienter hypofosfatemi (under 0,81 mmol/L): 71,6 prosent ved innleggelse og 28,4 prosent utviklet den under oppholdet. Nesten alle hadde lett (72,2 prosent) eller moderat (27,3 prosent) hypofosfatemi. Vanligste årsaker var respiratorisk alkalose, underernæring, legemidler (diuretika, kortikosteroider), diabetes og sekundær hyperparatyreoidisme. Samtidig elektrolyttforstyrrelse forekom hos 64,8 prosent (hypokalsemi 40,9 prosent, hyponatremi 38,6 prosent, hypomagnesemi 23,9 prosent, hypokalemi 22,7 prosent). Dødeligheten var 15,9 prosent mot 4,26 prosent i hele den innlagte populasjonen [6].

På intensivavdeling er tallene høyere. I en australsk kohort på 2 730 pasienter forekom hypofosfatemi (høyst 0,6 mmol/L) hos 20 prosent. Hypofosfatemi hadde høyere dødelighet på intensivavdeling og på sykehus i ujustert analyse, men var ingen uavhengig prediktor etter justering (OR 0,86; 95 % KI 0,66-1,10), og forfatterne tolket den som en markør for sykdommens alvorlighetsgrad [7]. I en senere multisenterkohort på 10 672 pasienter utviklet 13 prosent moderat til alvorlig ernæringsassosiert hypofosfatemi innen 24 timer etter ernæringsstart. Kaloriinntak, oppstart innen 48 timer etter innleggelse og insulin samme dag var uavhengig knyttet til tilstanden, og tilstanden var uavhengig knyttet til 30 dagers sykehusdødelighet (HR 1,30; 95 % KI 1,08-1,56) [8].

Her finnes en motsetning i litteraturen som leseren bør ha i bakhodet. Imel og Econs refererer en to- til firedoblet økt dødelighet ved akutt alvorlig hypofosfatemi hos innlagte [1], Geerse et al. konstaterer at årsakssammenhengen er uklar og at hypofosfatemi kan være en markør snarere enn en mediator [3], og justerte data fra intensivavdeling gir blandet støtte [7, 8].

Patofysiologi

Tre mekanismer gir hypofosfatemi: økt renal utskillelse, redusert inntak eller tarmopptak, og forskyvning fra ekstra- til intracellulært rom [1, 2]. Ved alvorlig hypofosfatemi finnes ofte både tømte lagre og forskyvning [3].

• Forskyvning er den vanligste mekanismen ved akutt hypofosfatemi på intensivavdeling [3]. Den kan være metabol (glukose og insulin øker cellenes fosforylering av glukose, og fosfat følger med inn), syre-base-relatert (respiratorisk alkalose hever intracellulær pH, øker glykolysen og trekker inn fosfat), hormonell (katekolaminer, både endogene og gitt som legemiddel) eller betinget av nydannelse av vev (akutt leukemi med rask cellevekst, hungry bone-syndrom etter paratyreoidektomi når skjelettet tar opp mineral) [1, 3].
• Renalt tap kan være formidlet av fibroblast growth factor 23 (FGF23: X-bundet hypofosfatemi, tumorindusert osteomalasi, fibrøs dysplasi, enkelte jernpreparater, hypofosfatemi etter nyretransplantasjon) eller uavhengig av FGF23 (hyperparatyreoidisme, Fanconis syndrom, legemidler, metabol acidose, osmotisk diurese, diuretika) [1, 3].
• Redusert inntak eller opptak gir sjelden isolert hypofosfatemi, fordi nyren kompenserer ved å beholde mer fosfat. Tilstanden krever derfor oftest generell underernæring, malabsorpsjon, fosfatbindende antacida eller vitamin D-mangel [1, 3].

Symptomene skyldes i hovedsak nedsatt energiomsetning: intracellulært ATP synker, og mangel på 2,3-DPG forskyver hemoglobinets oksygendissosiasjonskurve mot venstre slik at oksygenavgivelsen til vev avtar [3]. Derfor rammes organer med stort energibehov (skjelettmuskel, respirasjonsmuskulatur, myokard, erytrocytter, leukocytter, nervesystem) [1, 3].

Hypofosfatemi og hyperventilasjon kan forsterke hverandre: hyperventilasjon senker fosfat via respiratorisk alkalose, og hypofosfatemi svekker respirasjonsmusklene, reduserer oksygentransporten og kan selv gi takypné og problemer med ventilatoren [20].

Årsaker

Tabellen ordner årsakene etter dominerende mekanisme. De fleste innlagte pasienter har mer enn én samtidig årsak [6].

Refeeding

Refeedingsyndrom (gjenernæringssyndrom) oppstår når ernæring gjeninnføres eller økes hos en underernært pasient: fosfat forflyttes inn i cellene for glukoseomsetning, og lagrene er allerede tømt [1, 3]. Hypofosfatemi er kjennetegnet, men syndromet omfatter også hypokalemi, hypomagnesemi og tiaminmangel [1, 13], se underernæring hos voksne og Wernicke-Korsakoffs syndrom. Ifølge National Institute for Health and Care Excellence (NICE) har pasienter høy risiko ved BMI under 16 kg/m², utilsiktet vektnedgang over 15 prosent på 3-6 måneder, nesten ingen inntak i over 10 døgn eller lave kalium-, fosfat- eller magnesiumverdier før start. To av følgende gir også høy risiko: BMI under 18,5, vektnedgang over 10 prosent, nesten ingen inntak i over 5 døgn, alkoholmisbruk eller legemidler som insulin, cytostatika, antacida og diuretika [11]. Høy risiko finnes dermed for eksempel hos pasienter med spiseforstyrrelse (se spiseforstyrrelser), alkoholavhengighet og langvarig utilstrekkelig inntak (egen vurdering med støtte i [11]). En konsensusalgoritme for pasienter på sengepost foreslår risikoscreening ved innleggelse, forsiktig start med trinnvis økning av energi og væske, tilskudd av elektrolytter og vitaminer samt tett overvåking [12].

Hos kritisk syke er fenomenet vanlig. I en retrospektiv kohort av langvarig respiratorbehandlede utviklet 36,8 prosent (124 av 337) hypofosfatemi under 0,65 mmol/L innen 72 timer etter ernæringsstart, og hos dem var lavt kaloriinntak (under 50 prosent av målet) knyttet til lavere 6-måneders dødelighet (justert HR 0,39; 95 % KI 0,16-0,95) [15]. Den randomiserte studien av Doig et al. på 339 kritisk syke som hadde utviklet refeeding innen 72 timer sammenlignet protokollstyrt kaloribegrensning med fortsatt standard ernæring. Antall levende dager etter intensivopphold under 60 døgn (primært utfall) skilte seg ikke signifikant (44,8 mot 39,9 dager; forskjell 4,9 dager; 95 % KI -2,3 til 13,6; p=0,19), men flere var i live på dag 60 med kaloribegrensning (91 mot 78 prosent; p=0,002) [14]. Se også elektrolyttstatus for prøvetaking.

Diabetisk ketoacidose

Ved diabetisk ketoacidose (DKA) finnes et gjennomsnittlig underskudd av fosfat i kroppen på omtrent 1,0 mmol/kg, forårsaket av osmotisk diurese og forskyvning fra cellene ved insulinmangel, hypertonisitet og katabolisme [16, 17]. Plasmafosfat ved ankomst er ofte normalt eller forhøyet og gjenspeiler ikke underskuddet [16]. Andre forfattere beskriver at pasienter med DKA ofte allerede ved ankomst er hypofosfatemiske på grunn av tap i urinen [3, 16]. Under insulinbehandling faller verdien fordi glukose, kalium og fosfat går inn i cellene [3, 16]. Ved metabol acidose generelt øker acidosen den renale fosfatutskillelsen [3].

Den randomiserte studien av Wilson et al. på 44 pasienter med DKA sammenlignet ingen fosfattilførsel, 15 mmol natriumfosfat ved time 4 og 15 mmol ved time 2, 6 og 10. Dosen 15 mmol var ikke nok til å holde fosfat oppe ved time 16 og 24, 45 mmol forebygde alvorlig hypofosfatemi hos alle unntatt én, men fosfatbehandling påvirket verken DKA-tidens lengde, insulinbehovet, muskelenzymer, morbiditet eller mortalitet [18]. Internasjonale konsensusdokumenter (American Diabetes Association med flere) ligger nær samme syn: rutinemessig erstatning anbefales ikke, mens fosfat kan vurderes ved hjertedysfunksjon, anemi, respirasjonsdepresjon eller muskelsvakhet, og da som omtrent 20-30 mmol kaliumfosfat tilsatt erstatningsvæsken (teksten fra 2024; teksten fra 2009 angir 20-30 mEq per liter), med høyeste sikre hastighet 4,5 mmol per time ifølge teksten fra 2009 [16, 17]. Grenseverdien for å vurdere fosfat er angitt som under 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L) i dokumentet fra 2009, men som under 1,0 mmol/L i dokumentet fra 2024 [16, 17]. Forskjellen er godt over tre ganger. At det siste tallet skyldes en enhetsforveksling, er en tolkning (egen vurdering), og grensen 0,32 mmol/L er den som brukes i de øvrige kildene [3, 4]. Rask fosfattilførsel kan gi hypokalsemi [17].

Alkohol

Alvorlig hypofosfatemi sees ifølge klassisk oversikt oftest hos kroniske alkoholikere, hos pasienter som kommer seg etter DKA og hos dem som får gjenopptatt ernæring etter kraftig vektnedgang [9]. Hos alkoholavhengige samvirker underernæring og tømte lagre, og plasmanivået kan være normalt til tross for total fosfatmangel før ernæringsstart [1, 9]. Under abstinens og innleggelse kommer det ofte glukoseinfusjoner, hyperventilasjon og refeeding i tillegg, noe som kan senke plasmafosfat raskt til tross for normal verdi ved ankomst (egen vurdering med støtte i [1, 3, 9]). Tiamin gis før glukose, og ved mistenkt Wernickes encefalopati parenteralt i høyere dose enn den perorale dosen ved refeedingprofylakse, se tiamin, Wernicke-Korsakoffs syndrom [40] og alkoholbrukslidelse og alkoholabstinens. Kontroller magnesium, siden samtidig hypomagnesemi var vanlig (23,9 prosent) i den indremedisinske serien og forekommer ved refeeding [1, 6].

Respiratorisk alkalose

Respiratorisk alkalose var den vanligste av de identifiserte mulige årsakene i den greske serien (48,3 prosent hadde respiratorisk alkalose) [6]. I en eksperimentell studie på åtte friske forsøkspersoner senket 20 minutters hyperventilasjon til et endetidalt karbondioksidtrykk (PETCO₂) på 15-20 mmHg plasmafosfat med i gjennomsnitt 0,38 mmol/L, nivået fortsatte å falle etter avsluttet hyperventilasjon og var fortsatt senket etter 90 minutter. Dekstrosebelastning ga additiv effekt [19]. Beskrevne årsaker er angstutløst hyperventilasjon, salisylatforgiftning og rask mekanisk ventilasjon [1]. Verdiene bedres raskt når alkalosen opphører [1], og erstatning bør derfor forbeholdes svært lave verdier eller symptomer (egen vurdering). Se blodgass ved respirasjonssvikt og respirasjonssvikt.

Hyperparatyreoidisme og vitamin D-mangel

PTH øker renal fosfatutskillelse, noe som forklarer at primær hyperparatyreoidisme kan gi hypofosfatemi [1, 2]. Vitamin D-mangel reduserer tarmopptaket og gir sekundær hyperparatyreoidisme. I den indremedisinske serien fantes sekundær hyperparatyreoidisme blant de vanligste mulige årsakene, og pasienter som utviklet hypofosfatemi under oppholdet hadde høyere PTH og lavere vitamin D enn dem som hadde det ved ankomst [1, 6]. Alkalisk fosfatase er oftest forhøyet ved osteomalasi [1]. Samtidig lavt kalsium og fosfat taler for vitamin D-mangel og behandles i første rekke med vitamin D eller kalsitriol [1]. Fosfat alene gis ikke når PTH er forhøyet, siden det kan forverre hyperparatyreoidismen [1]. Se primær hyperparatyreoidisme, vitamin D-mangel og alkalisk fosfatase.

Intravenøst jern

Enkelte intravenøse jernpreparater øker FGF23, noe som gir renalt fosfattap (hyperfosfaturisk hypofosfatemi), senket 1,25-dihydroksyvitamin D, lavt kalsium og sekundær hyperparatyreoidisme [24]. Forskjellene mellom preparater er store. I to identisk oppsatte randomiserte studier (PHOSPHARE-IDA, 245 pasienter med jernmangelanemi, 95 prosent kvinner) utviklet henholdsvis 75,0 og 73,7 prosent hypofosfatemi (under 2,0 mg/dL) innen 35 døgn etter ferrikarboksymaltose (750 mg dag 0 og 7) mot 7,9 og 8,1 prosent etter ferriderisomaltose (1 000 mg dag 0). Risikodifferansen var -67,0 prosentpoeng (95 % KI -77,4 til -51,5) og -65,8 (95 % KI -76,6 til -49,8) [21]. I PHOSPHARE-IBD (97 pasienter med inflammatorisk tarmsykdom, 20 sentre i Europa, deriblant Sverige) var tilsvarende tall 51,0 prosent mot 8,3 prosent (justert risikodifferanse -42,8 prosentpoeng; 95 % KI -57,1 til -24,6), og tretthet bedret seg langsommere og mindre etter ferrikarboksymaltose, der et større fall i fosfat gikk sammen med langsommere bedring [22].

{
  "$schema": "//vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Andel med hypofosfatemi (fosfat under 2,0 mg/dL, omtrent 0,65 mmol/L) innen 35 døgn etter henholdsvis ferrikarboksymaltose og ferriderisomaltose i tre randomiserte studier.",
  "width": "container",
  "height": 230,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "PHOSPHARE-IDA A (n=123)", "preparat": "Ferrikarboksymaltose", "procent": 75.0},
      {"studie": "PHOSPHARE-IDA A (n=123)", "preparat": "Ferriderisomaltose", "procent": 7.9},
      {"studie": "PHOSPHARE-IDA B (n=122)", "preparat": "Ferrikarboksymaltose", "procent": 73.7},
      {"studie": "PHOSPHARE-IDA B (n=122)", "preparat": "Ferriderisomaltose", "procent": 8.1},
      {"studie": "PHOSPHARE-IBD (n=97)", "preparat": "Ferrikarboksymaltose", "procent": 51.0},
      {"studie": "PHOSPHARE-IBD (n=97)", "preparat": "Ferriderisomaltose", "procent": 8.3}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "format(datum.procent, '.1f') + ' %'", "as": "etikett"}
  ],
  "encoding": {
    "y": {"field": "studie", "type": "nominal", "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 220}},
    "yOffset": {"field": "preparat"},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domainMin": 0, "domainMax": 100}, "title": "Hypofosfatemi innen 35 døgn (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 5, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
      "encoding": {
        "color": {
          "field": "preparat",
          "type": "nominal",
          "scale": {"domain": ["Ferrikarboksymaltose", "Ferriderisomaltose"], "range": ["#b0442c", "#149e61"]},
          "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 13}
        },
        "tooltip": [
          {"field": "studie", "type": "nominal", "title": "Studie"},
          {"field": "preparat", "type": "nominal", "title": "Preparat"},
          {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Andel (%)"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12},
      "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}
    }
  ]
}

Figur: Hypofosfatemi etter intravenøst jern. Tallene gjelder Wolf et al. (JAMA 2020, studie A og B) og Zoller et al. (Gut 2023) [21, 22].

Av pasientene som fikk ferrikarboksymaltose i PHOSPHARE-IDA utviklet 11,3 prosent (13 av 115) alvorlig hypofosfatemi (under 1,0 mg/dL, tilsvarende 0,32 mmol/L) og 40,0 prosent (46 av 115) hadde vedvarende hypofosfatemi ved studiens slutt. Ingen av dem som fikk ferriderisomaltose hadde alvorlig eller vedvarende hypofosfatemi. Ferrikarboksymaltose var den eneste konsistente risikofaktoren (OR 38,37; 95 % KI 16,62-88,56) [23]. Endringer i skjelettmarkører fortsatte etter at fosfatet var normalisert, noe som kan forklare koblingen til osteomalasi og frakturer [23]. Risikofaktorer ifølge oversikt er gjentatte infusjoner, uttalt jernmangel og normal nyrefunksjon, og samtidig vitamin D-mangel eller hyperparatyreoidisme øker risikoen for metabol skjelettsykdom [25]. Vedvarende hypofosfatemi kan gi myopati, osteomalasi og frakturer [24].

Preparatomtalen for Ferinject (Storbritannia) angir at symptomatisk hypofosfatemi med osteomalasi og frakturer, iblant med behov for kirurgi, er rapportert etter markedsintroduksjon, at pasienter skal oppsøke helsetjenesten ved forverret tretthet med muskelsmerter eller skjelettsmerter, at serumfosfat skal følges hos pasienter som får gjentatte høyere doser eller langtidsbehandling og hos dem med risikofaktorer, og at behandling med ferrikarboksymaltose skal revurderes ved vedvarende hypofosfatemi [26]. Forebygging innebærer i praksis å velge et preparat med lavere risiko når pasienten har risikofaktorer (malabsorpsjon, inflammatorisk tarmsykdom, vitamin D-mangel, hyperparatyreoidisme, gjentatt dosering) og å kontrollere fosfat ved symptomer. Se anemi og jernmangel ved IBD og jern ved anemi.

Intensivbehandling, kirurgi og nyreerstattende behandling

Omfordeling er den vanligste mekanismen hos kritisk syke. Dessuten gir sepsis, brannskade, traume, hypotermi og diuretika tap, og pasienter som gjennomgår kontinuerlig nyreerstattende behandling (CRRT) eller forlenget intermitterende dialyse (SLED) med fosfatfrie løsninger mister fosfat i dialysatet [3, 36, 38]. I en retrospektiv italiensk SLED-kohort (65 pasienter, 195 økter) økte frekvensen av hypofosfatemi med antall økter, og intravenøs fosfaterstatning var assosiert med lavere dødelighet på intensivavdeling (justert HR 0,24; 95 % KI 0,06-0,89), noe som er et observasjonelt funn [38]. En svensk studie fra Lund sammenlignet fosfatholdig dialyse- og erstatningsvæske (1,2 mmol/L) med standardløsning ved CRRT: hypofosfatemi oppsto hos 11 av 14 med standardløsning og hos ingen i gruppen som fikk fosfatholdig løsning i både dialysat og erstatningsvæske [37]. Det finnes ingen konsensusprotokoller for fosfaterstatning ved CRRT [36]. Se ernæringsbehandling ved hemodialyse og akutt nyreskade.

Kroniske former

Kronisk hypofosfatemi med renalt fosfattap (X-bundet hypofosfatemi, tumorindusert osteomalasi, fibrøs dysplasi, arvelige tubulære defekter) gir osteomalasi hos voksne og rakitt hos barn, og krever en annen behandlingsstrategi enn akutt hypofosfatemi, vanligvis kalsitriol pluss fosfat, iblant tumorreseksjon [1, 4]. Se X-bundet hypofosfatemi. Resten av kapitlet gjelder den akutte, ervervede hypofosfatemien som er vanligst i akuttmedisin.

Klinisk bilde

Symptomer

Hypofosfatemi gir få spesifikke tegn og blir derfor ofte oversett. Ved lett hypofosfatemi mangler symptomer hos mange, og funnet er da tilfeldig, mens plager hører først og fremst til den alvorlige og raskt oppståtte formen [1]. Plasmanivået følger symptomene upålitelig, siden det er mangelen inne i cellene som forstyrrer funksjonen [3].

Hvor stor er trusselen?

Amanzadeh og Reilly konstaterer at hypofosfatemi er knyttet til rabdomyolyse, respirasjonssvikt, hemolyse og venstre ventrikkel-dysfunksjon, men at det, med unntak av respiratorbehandlede, finnes lite evidens for kliniske konsekvenser av moderat hypofosfatemi og at aggressiv intravenøs erstatning da er unødvendig [2]. Imel og Econs understreker derimot at akutt alvorlig hypofosfatemi kan gi respirasjons- og sirkulasjonsustabilitet, at erstatning kan bedre dette, og at dødeligheten er to til fire ganger høyere [1]. Begge holdningene lar seg forene med et praktisk råd: alvorlig eller symptomgivende hypofosfatemi, og moderat hypofosfatemi hos respiratoravhengige eller pasienter med påvirket respirasjon, begrunner aktiv erstatning, mens lett asymptomatisk hypofosfatemi hos stabile pasienter begrunner tiltak mot årsaken og oppfølging (egen vurdering med støtte i [1, 2, 3]).

Utredning

Første steg: er det reelt, og hva skyldes det?

Årsaken er ofte åpenbar ved refeeding, DKA-behandling eller etter legemidler [1]. Da er kliniske data tilstrekkelig. I øvrige tilfeller er første spørsmål om tapet er renalt eller ekstrarenalt. Bekreft lave verdier på nytt hvis bildet er uventet, og husk at glukosebelastning (som i seg selv senker fosfat, se [19]) og mannitol (analyseartefakt) kan påvirke prøven [1, 19].

flowchart TD
A["Hypofosfatemi uten<br>selvsagt årsak"] --> B["Refeeding, insulin og glukose,<br>hyperventilasjon, alkohol,<br>legemidler eller dialyse?"]
B -->|Ja| C["Behandle årsaken<br>følg fosfat og kalsium"]
B -->|Nei| D["Kalsium, PTH, 25-OH-D, ALP,<br>kreatinin, bikarbonat,<br>fosfat i urin"]
D --> E["Er fosfatutskillelsen<br>i urin uhensiktsmessig høy?<br>lav TmP/GFR"]
E -->|Nei| F["Ekstrarenal årsak<br>malabsorpsjon, D-mangel,<br>intracellulær forskyvning"]
E -->|Ja| G["Renalt fosfattap"]
G --> H["PTH forhøyet?"]
H -->|Ja| I["Primær eller sekundær<br>hyperparatyreoidisme"]
H -->|Nei| J["FGF23-formidlet eller<br>tubulær årsak: jerninfusjon,<br>tumor, XLH, Fanconi, legemidler"]

Figur: Utredning av hypofosfatemi uten selvsagt årsak. Etter Imel og Econs [1].

Prøver

Prøvetaking før behandling er verdifull fordi erstatning endrer tolkningen av urinfosfat og hormoner [1].

Differensialdiagnoser

Ved uforklart muskelsvakhet eller respirasjonssvikt skal hypofosfatemi ettersøkes, men den forekommer ofte sammen med andre forstyrrelser som forklarer deler av bildet: i den indremedisinske serien hadde 40,9 prosent hypokalsemi, 23,9 prosent hypomagnesemi og 22,7 prosent hypokalemi [6]. Vurder også rabdomyolyse som komplikasjon og pseudohypofosfatemi av mannitol hos pasienter som har fått mannitol [1].

Behandling

Prinsipper

• Behandle årsaken. Seponer utløsende legemidler, korriger alkalose, endre ernæringstakten, bytt jernpreparat [1].
• Grunnlaget er svakt. Regimene for alvorlig akutt hypofosfatemi bygger på ukontrollerte serier på 10-16 pasienter [1]. Randomisert evidens for at korreksjon bedrer utfall mangler [3], og Cochrane-søk i oversikten fra 2010 ga ingen relevante studier [3].
• Peroral vei er tryggest og foretrekkes hos stabile pasienter, men forutsetter fungerende tarm, og aktivt vitamin D trengs for opptak [1, 3]. Hypokalsemi kan likevel oppstå ved aggressiv peroral erstatning [1].
• Forventet hypofosfatemi. Når hypofosfatemi er en forventet følge av behandlingen (refeeding, kronisk alkoholavhengighet, DKA), tilsettes fosfat i vedlikeholdsvæsken for å forebygge eller behandle, vanligvis som kaliumfosfat [1].
• Intravenøs erstatning er egnet ved kritisk sykdom, nedsatt enteralt inntak, intoleranse for peroralt fosfat, symptomer eller verdi under omtrent 0,32 mmol/L (Imel og Econs angir under 1,5 mg/dL, tilsvarende 0,48 mmol/L) [1, 3, 4, 5].
• Intravenøst fosfat gis ikke ved hypokalsemi og bør unngås ved hyperkalsemi (risiko for utfelling av kalsiumfosfat og ektopisk mineralisering) [1]. Samtidig lavt kalsium og fosfat taler for vitamin D-mangel, og samtidig høyt kalsium taler for hyperparatyreoidisme, som behandles ut fra grunnsykdommen [1].
• Nyresvikt øker risikoen for komplikasjoner av intravenøst fosfat [1].

Behandlingsrekkefølge

flowchart TD
A["Fosfat under 0,8 mmol/L<br>kontroller prøven<br>og behandle årsaken"] --> B["Fosfat 0,65-0,80 mmol/L<br>og ingen symptomer?"]
B -->|Ja| L["Behandle årsaken<br>kontroller fosfat etter<br>24-48 timer<br>peroral erstatning bare<br>ved risikofaktor, for eksempel<br>refeeding, respirator,<br>alkohol"]
B -->|Nei| C["Fosfat under 0,32 mmol/L<br>eller symptomer<br>respirasjon, hjerte, hemolyse,<br>rabdomyolyse?"]
C -->|Nei| D["Ubrukelig tarm eller<br>intoleranse for<br>peroralt fosfat?"]
D -->|Nei| E["Peroral erstatning<br>30-80 mmol per døgn<br>fordelt på tre doser"]
C -->|Ja| F["Kontroller kalsium, kalium,<br>magnesium og kreatinin<br>telemetri"]
D -->|Ja| F
F --> M["Hyperkalsemi?"]
M -->|Ja| N["Unngå intravenøst fosfat<br>behandle grunnsykdommen<br>peroralt hvis tarmen fungerer"]
M -->|Nei| G["Hypokalsemi, hyperkalemi<br>eller alvorlig nyresvikt?"]
G -->|Ja| H["Hypokalsemi: korriger først<br>Hyperkalemi: natriumpreparat<br>Alvorlig nyresvikt: små doser<br>eller avstå"]
G -->|Nei| I["Intravenøst fosfat<br>ifølge doseringstabellen<br>glyserofosfat eller kaliumfosfat"]
H --> I
I --> K["Kontroller fosfat,<br>kalsium og kalium etter<br>4-6 timer"]
E --> J["Fosfat daglig<br>til stabilt"]
K --> J
N --> J
J --> O["Behandle årsaken<br>refeeding: tiamin<br>og langsom energiøkning"]

Figur: Forenklet håndtering av hypofosfatemi hos voksne. Grenser og intervaller bygger på Imel og Econs, Geerse et al. og regional kunnskapsstøtte [1, 3, 5]. Oppfølgingsintervallet for lett hypofosfatemi er egen vurdering.

Doseringstabell

Tabellen oppsummerer doser for voksne. Doser angitt i mmol gjelder fosfat med mindre annet er oppgitt. Studiedoser på intensivavdeling er høyere og raskere enn svenske råd og forutsetter overvåking.

Sammenligning mellom kildene

Forskjellene gjenspeiler at studiene på intensivavdeling ble utført med monitorering og uorganisk fosfat, mens det svenske rådet tar utgangspunkt i glyserofosfat på sengepost. Glyserofosfat må hydrolyseres for å bli tilgjengelig, og preparatomtalen angir at hydrolysen er maksimal ved plasmakonsentrasjon over 0,7 mmol/L og at omtrent 12-15 mmol glyserofosfat hydrolyseres per døgn hos individer med normal alkalisk fosfatase under forutsetning av at all hydrolyse skjer i plasma [27]. Det er lavere enn dosene 20-40 mmol per døgn i kunnskapsstøtten, og den kliniske betydningen av forskjellen er uklar. En liten randomisert studie på 42 intensivpasienter med lett til moderat hypofosfatemi sammenlignet intravenøst natriumglyserofosfat med fortynnet fosfatklysmaløsning gitt peroralt (normalt fosfat etter 48 timer hos 71,4 prosent med klysmaløsningen og 42,8 prosent med glyserofosfat), noe som er enda en grunn til å tolke hastighets- og doseråd for glyserofosfat med forsiktighet (liten studie, ingen rutinetiltak) [39].

Praktisk gjennomføring

1. Ta utgangspunkt i årsak, symptomer, nivå, tarmfunksjon og nyrefunksjon. Ta prøver før første dose.
2. Kontroller kalsium (ionisert), kalium, magnesium og kreatinin. Korriger hypokalsemi og hypomagnesemi først. Ved hyperkalsemi unngås intravenøst fosfat [1].
3. Velg salt: kalium under 4 mmol/L og bevart nyrefunksjon tillater kaliumfosfat, ellers natrium (glyserofosfat eller uorganisk natriumfosfat) [33, 34]. For kaliumfosfat styrer kaliuminnholdet hastigheten: høyst 10 mmol kalium per time og 40 mmol kalium per liter ved s-kalium over 2,5 mmol/L for B. Braun-produktet [30], og høyst 8 mEq per time for S.A.L.F.-produktet [29]. Hastighetene 7,5-15 mmol fosfat per time i studiene på intensivavdeling [32, 33] forutsetter natriumsalt, monitorering og som regel sentralt venekateter, eller at dosen regnes om til kalium per time.
4. Fortynn alltid. Konsentrert fosfat må aldri gis ufortynnet [27, 29, 30]. Kaliumfosfat er ifølge sveitsisk produktinformasjon inkompatibelt med kalsiumsalter, Ringer-løsninger og fettemulsjoner [30].
5. Overvåk med telemetri under intravenøs erstatning [1], særlig ved kaliumfosfat og raske infusjoner (egen vurdering med støtte i [29, 33]).
6. Kontroller fosfat, kalsium, kalium og kreatinin etter 4-6 timer og deretter daglig til verdiene er stabile [1]. Responsen på intravenøst fosfat varierer kraftig og lar seg ikke forutsi ut fra utgangsverdien [1]. I en studie av fosfatfordeling hos kritisk syke ga en infusjon på 14,5 mmol over 1 time median økning 0,65 mmol/L, distribusjonsvolum 0,45 L/kg og økt urinutskillelse, så en del av dosen forsvinner via nyrene [35].
7. Gjenta dosen ved vedvarende hypofosfatemi, og fortsett til årsaken er behandlet.

Behandling etter årsak

Nyrefunksjon

Nedsatt nyrefunksjon øker risikoen for hyperfosfatemi og hypokalsemi av intravenøst fosfat og for hyperkalemi ved kaliumfosfat [1]. Preparatomtalen for Glycophos angir alvorlig nyreinsuffisiens som kontraindikasjon og forsiktighet ved nedsatt nyrefunksjon med regelmessig fosfatkontroll [27]. Kaliumfosfatproduktene har henholdsvis alvorlig nyreinsuffisiens og nyreinsuffisiens blant kontraindikasjonene [29, 30]. Charron-studien med raske infusjoner gjaldt pasienter med bevart nyrefunksjon [33]. Ingen validert prosentvis dosereduksjon ved nedsatt eGFR er publisert. Rimelig forsiktighet er å velge natriumsalt, begynne i den nedre delen av doseintervallet, gi dosen langsommere og kontrollere fosfat, kalsium og kalium etter hver dose (egen vurdering med støtte i [1, 27, 29]). Høye perorale doser kan også gi hypokalsemi og, ved overdosering, akutt fosfatnefropati [1]; kalsium og kreatinin følges derfor også under peroral erstatning ved nedsatt nyrefunksjon. Daglig eller kontinuerlig dialyse og fosfatbindere kan selv forårsake hypofosfatemi [1], og ved CRRT forebygges den med fosfat i løsningene eller løpende tilførsel [3, 36, 37]. Se legemiddeldosering ved nyresvikt og nyresvikt hos voksne.

Risikoer og bivirkninger ved fosfaterstatning

Se også hjertestans ved elektrolyttforstyrrelser for arytmirisikoen ved samtidig kalium-, magnesium- og kalsiumforstyrrelse.

Særlige situasjoner

• Barn. Normalverdier og renal terskel er høyere hos barn, og regimene for intravenøst fosfat er ikke validert hos barn [1]. Glycophos er godkjent ved intravenøs ernæring til barn med 1,0-1,5 mmol/kg per døgn [27]. Dosene gjelder voksne.
• Graviditet og amming. Preparatomtalen for Glycophos forutser ingen risiko for fosteret ved anbefalt dose [27]. For kaliumfosfatproduktet fra S.A.L.F. gjelder at det ikke skal brukes under graviditet og amming med mindre det er absolutt nødvendig [29].
• Eldre og innlagte. De som utviklet hypofosfatemi under oppholdet var eldre, hadde oftere hyponatremi og hadde høyere PTH og lavere vitamin D enn de som hadde hypofosfatemi allerede ved innleggelse [6].
• Leverreseksjon. Nesten alle utvikler hypofosfatemi med nadir etter omtrent 2 døgn, noe som tolkes som forskyvning inn i regenererende hepatocytter og renalt tap [3].
• Hjertekirurgi. Opptil 34 prosent utvikler hypofosfatemi (under 0,48 mmol/L i én kohort) [3].
• Respiratorpasient. Respiratorisk alkalose ved mekanisk ventilasjon senker fosfat, og ventilatorinnstillingen er en del av årsaksbehandlingen (egen vurdering med støtte i [1, 3]).

Oppfølging og prognose

Kontroller fosfat daglig under pågående erstatning til verdien er stabil og årsaken er behandlet. Under peroral behandling er det tilstrekkelig å kontrollere kalsium, fosfat, kalium, magnesium og kreatinin hver 12.-24. time [1]. Hos pasienter med vedvarende renalt tap (kroniske former) gjøres oppfølging av fosfat, kalsium, kreatinin, alkalisk fosfatase og PTH etter spesialistskjema [1]. Etter intravenøst jern kontrolleres fosfat ved vedvarende symptomer eller gjentatt dosering, og tretthet og muskel- eller skjelettsmerter etter infusjon skal føre til prøvetaking [24, 26].

Prognosen er vanskelig å skille fra grunnsykdommens (egen vurdering). Hypofosfatemi er forbundet med høyere sykehusdødelighet (15,9 mot 4,26 prosent i den indremedisinske serien [6]; justert HR 1,30 for ernæringsassosiert hypofosfatemi på intensivavdeling [8]) men er ikke en uavhengig prediktor i alle materialer [7], og det er uklart om korreksjon endrer overlevelsen [3].

Omstridte punkter og kunnskapshull

Tilgjengelighet i Sverige

• Glycophos (natriumglyserofosfat, Fresenius Kabi, godkjenningsnummer 11788, første godkjenning 1993-03-19) er godkjent for å dekke fosfatbehovet ved intravenøs ernæring. Preparatomtalen er datert 2018-08-22; kontroller gjeldende versjon [27]. Dosering ved behandling av hypofosfatemi ifølge regional kunnskapsstøtte [5] ligger utenfor det godkjente bruksområdet.
• Fosfat APL oral løsning 60 mg/ml og 120 mg/ml (Apotek Produktion & Laboratorier) er et magistrelt tilberedt legemiddel uten Fass-tekst, preparatomtale eller godkjent pakningsvedlegg; reseptbelagt, og Fass angir at det inngår i høykostnadsbeskyttelsen i Sverige (kontrollert 2026-10-29) [28]. Subvensjon og tilgjengelighet endres ofte; kontroller gjeldende status hos TLV og Läkemedelsverket.
• Kaliumfosfat til intravenøs bruk. Det er ikke dokumentert at noe godkjent svensk kaliumfosfatkonsentrat finnes. Preparatomtaler for utenlandske konsentrater (Sveits: kalium og fosfat 1:1 [30]; Italia: kalium omtrent 2 mmol og fosfat omtrent 1 mmol per ml [29]) viser forskjellene mellom produkter, og kaliuminnholdet setter grenser for infusjonshastigheten (se doseringstabellen). Håndtering som legemiddel på godkjenningsfritak og gjeldende produkt avgjøres av sykehusapoteket; se monografien for kaliumfosfat. Mangel på injiserbart fosfat er beskrevet internasjonalt [36].
• Jernpreparater. Ferrikarboksymaltose (Ferinject) og ferriderisomaltose er de preparatene der risikoforskjellen er studert [21, 22, 26]. Gjeldende sortiment og subvensjon kontrolleres mot Fass og TLV.

Kilder

1. Imel EA, Econs MJ. Approach to the hypophosphatemic patient. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012. PMID: 22392950
2. Amanzadeh J, Reilly RF Jr. Hypophosphatemia: an evidence-based approach to its clinical consequences and management. Nature Clinical Practice Nephrology 2006. PMID: 16932412
3. Geerse DA, Bindels AJ, Kuiper MA et al. Treatment of hypophosphatemia in the intensive care unit: a review. Critical Care 2010. PMID: 20682049
4. Felsenfeld AJ, Levine BS. Approach to treatment of hypophosphatemia. American Journal of Kidney Diseases 2012. PMID: 22863286
5. Region Stockholm. Akut internmedicin behandlingshandbok: Hypofosfatemi (kapitlet Elektrolytrubbningar, syra-bas, vätskebalans). Kunskapsstöd för vårdgivare, publicerat december 2024.
6. Megapanou E, Florentin M, Barkas F et al. The spectrum of hypophosphatemia in internal medicine: lessons from a Greek population study. Journal of Endocrinological Investigation 2025. PMID: 40183914
7. Suzuki S, Egi M, Schneider AG et al. Hypophosphatemia in critically ill patients. Journal of Critical Care 2013. PMID: 23265292
8. Chaba A, Doola R, Laupland KB et al. Feeding-associated hypophosphatemia in critically ill patients: a multicentre, observational study. Journal of Critical Care 2026. PMID: 41435493
9. Knochel JP. The pathophysiology and clinical characteristics of severe hypophosphatemia. Archives of Internal Medicine 1977. PMID: 836118
10. Aubier M, Murciano D, Lecocguic Y et al. Effect of hypophosphatemia on diaphragmatic contractility in patients with acute respiratory failure. New England Journal of Medicine 1985. PMID: 3860734
11. National Institute for Health and Care Excellence. Nutrition support for adults: oral nutrition support, enteral tube feeding and parenteral nutrition (CG32). 2006, uppdaterad 2017.
12. Friedli N, Stanga Z, Culkin A et al. Management and prevention of refeeding syndrome in medical inpatients: an evidence-based and consensus-supported algorithm. Nutrition 2018. PMID: 29429529
13. da Silva JSV, Seres DS, Sabino K et al. ASPEN consensus recommendations for refeeding syndrome. Nutrition in Clinical Practice 2020. PMID: 32115791
14. Doig GS, Simpson F, Heighes PT et al. Restricted versus continued standard caloric intake during the management of refeeding syndrome in critically ill adults: a randomised, parallel-group, multicentre, single-blind controlled trial. Lancet Respiratory Medicine 2015. PMID: 26597128
15. Olthof LE, Koekkoek WACK, van Setten C et al. Impact of caloric intake in critically ill patients with, and without, refeeding syndrome: a retrospective study. Clinical Nutrition 2018. PMID: 28866139
16. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, Fisher JN. Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes. Diabetes Care 2009. PMID: 19564476
17. Umpierrez GE, Davis GM, ElSayed NA et al. Hyperglycemic crises in adults with diabetes: a consensus report. Diabetes Care 2024. PMID: 39052901
18. Wilson HK, Keuer SP, Lea AS et al. Phosphate therapy in diabetic ketoacidosis. Archives of Internal Medicine 1982. PMID: 6802095
19. Paleologos M, Stone E, Braude S. Persistent, progressive hypophosphataemia after voluntary hyperventilation. Clinical Science 2000. PMID: 10781395
20. Sinatra N, Cuttone G, Geraci G et al. Correlation between hypophosphatemia and hyperventilation in critically ill patients: causes, clinical manifestations, and management strategies. Biomedicines 2025. PMID: 41153669
21. Wolf M, Rubin J, Achebe M et al. Effects of iron isomaltoside vs ferric carboxymaltose on hypophosphatemia in iron-deficiency anemia: two randomized clinical trials. JAMA 2020. PMID: 32016310
22. Zoller H, Wolf M, Blumenstein I et al. Hypophosphataemia following ferric derisomaltose and ferric carboxymaltose in patients with iron deficiency anaemia due to inflammatory bowel disease (PHOSPHARE-IBD): a randomised clinical trial. Gut 2023. PMID: 36343979
23. Schaefer B, Zoller H, Wolf M. Risk factors for and effects of persistent and severe hypophosphatemia following ferric carboxymaltose. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2022. PMID: 34850000
24. Schaefer B, Tobiasch M, Wagner S et al. Hypophosphatemia after intravenous iron therapy: comprehensive review of clinical findings and recommendations for management. Bone 2022. PMID: 34534708
25. Strubbe M, David K, Peene B et al. No longer to be ignored: hypophosphatemia following intravenous iron administration. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 2025. PMID: 39648248
26. Vifor Pharma UK. Ferinject 50 mg iron/mL dispersion for injection/infusion. Summary of Product Characteristics (Storbritannien), reviderad 22 maj 2025.
27. Fresenius Kabi AB. Glycophos koncentrat till infusionsvätska, lösning. Produktresumé (Sverige, godkännandenummer 11788, Läkemedelsverket), översedd 2018-08-22.
28. Fass. Fosfat APL, oral lösning 60 mg/ml och 120 mg/ml, Apotek Produktion & Laboratorier (extemporeläkemedel). Läst 2026-10-29.
29. S.A.L.F. Laboratorio Farmacologico. Potassio Fosfato S.A.L.F. 2 mEq/ml concentrato per soluzione per infusione. Riassunto delle caratteristiche del prodotto (Italien, AIFA).
30. B. Braun Medical AG. Kaliumphosphat 1 molar B. Braun, Infusionslösungskonzentrat. Swissmedic-genehmigte Fachinformation, Stand September 2008.
31. Taylor BE, Huey WY, Buchman TG et al. Treatment of hypophosphatemia using a protocol based on patient weight and serum phosphorus level in a surgical intensive care unit. Journal of the American College of Surgeons 2004. PMID: 14759775
32. Rosen GH, Boullata JI, O'Rangers EA et al. Intravenous phosphate repletion regimen for critically ill patients with moderate hypophosphatemia. Critical Care Medicine 1995. PMID: 7600828
33. Charron T, Bernard F, Skrobik Y et al. Intravenous phosphate in the intensive care unit: more aggressive repletion regimens for moderate and severe hypophosphatemia. Intensive Care Medicine 2003. PMID: 12845429
34. Brown KA, Dickerson RN, Morgan LM et al. A new graduated dosing regimen for phosphorus replacement in patients receiving nutrition support. JPEN Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 2006. PMID: 16639067
35. French C, Bellomo R. A rapid intravenous phosphate replacement protocol for critically ill patients. Critical Care and Resuscitation 2004. PMID: 16556118
36. Heung M, Mueller BA. Prevention of hypophosphatemia during continuous renal replacement therapy: an overlooked problem. Seminars in Dialysis 2018. PMID: 29405468
37. Broman M, Carlsson O, Friberg H et al. Phosphate-containing dialysis solution prevents hypophosphatemia during continuous renal replacement therapy. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2011. PMID: 21039362
38. Di Mario F, Regolisti G, Maggiore U et al. Hypophosphatemia in critically ill patients undergoing sustained low-efficiency dialysis with standard dialysis solutions. Nephrology Dialysis Transplantation 2022. PMID: 35481705
39. Najdi H, Sayed R, Mettawi AS et al. The efficacy and safety of diluted oral phosphate enema versus intravenous sodium glycerophosphate in the treatment of hypophosphatemia in intensive care unit patients: a non-inferiority trial. Clinical Nutrition ESPEN 2025. PMID: 41242387
40. Galvin R, Bråthen G, Ivashynka A et al. EFNS guidelines for diagnosis, therapy and prevention of Wernicke encephalopathy. European Journal of Neurology 2010. PMID: 20642790