Hypomagnesemi: årsaker, symptomer og behandling

Sammendrag

Hypomagnesemi, S-magnesium under ca. 0,70 mmol/L (definisjonene varierer mellom 0,65 og 0,75), forekommer hos 7-11 prosent av innlagte pasienter og hos opptil to tredjedeler av pasienter på intensivavdeling [1, 2]. Tilstanden underdiagnostiseres fordi magnesium sjelden inngår i rutineprøver. Den kliniske betydningen ligger i tre forhold: nevromuskulær eksitabilitet med kramper og tetani, ventrikulære arytmier inkludert torsades de pointes, og den sekundære hypokalemien og hypokalsemien som gjør forstyrrelsen terapiresistent hvis magnesium ikke erstattes [1-3].

De vanligste årsakene er legemidler (loop- og tiaziddiuretika, protonpumpehemmere, cisplatin, EGFR-hemmere, kalsineurinhemmere, aminoglykosider, amfotericin B), alkohol, diaré og malabsorpsjon samt refeeding og underernæring [1, 2, 20]. Fraksjonert magnesiumutskillelse (FEMg) skiller nyretap (over 4 prosent) fra ekstrarenalt tap (under 2 prosent) hos pasienter med normal nyrefunksjon [3, 4].

Behandlingen følger alvorlighetsgraden:

• Torsades de pointes behandles med magnesiumsulfat 2 g (8 mmol) intravenøst uavhengig av S-magnesium [21-24].
• Alvorlig eller symptomgivende hypomagnesemi behandles intravenøst med 25 mmol over 12-24 timer eller 30-40 mmol per døgn, med EKG-overvåking ved arytmirisiko [1, 8].
• Lett, asymptomatisk hypomagnesemi behandles peroralt med 15-20 mmol per døgn i delte doser. Magnesiumoksid tolereres dårligere (diaré) og tas opp dårligere enn sitrat og aminosyrechelat [1, 26, 27]; for magnesiumhydroksid (Emgesan) mangler det sammenlignende data om opptak [9].
• Serumverdien stiger langsomt: tommelfingerregelen for kritisk syke er ca. 0,075 mmol/L (0,15 mekv/L) per gram magnesiumsulfat innen 18-30 timer, i infusjonsstudier ofte lavere (ca. 0,004-0,055 mmol/L) [2]. Magnesium reabsorberes raskt via nyren, så erstatningen må fortsette flere døgn.
• Ved kronisk nyresykdom halveres dosen og S-magnesium følges tettere [1]. Ved kraftig nedsatt nyrefunksjon gis magnesium bare ved alvorlig mangel eller arytmi, med redusert dose og daglig kontroll [2]. Peroralt: Emgesan har nedsatt nyrefunksjon som kontraindikasjon, Magnesium EQL Pharma GFR under 30 ml/min [9, 28].

Årsaken behandles parallelt (legemidler, ernæring, alkohol), ellers kommer mangelen tilbake.

Bakgrunn og epidemiologi

Definisjon og referanseverdier

Magnesium er det fjerde vanligste kationet i kroppen og det nest vanligste intracellulært. Ca. 1 000 mmol (25 g) finnes i kroppen, hvorav omkring 60 prosent i skjelettet, 20 prosent i muskel og 20 prosent i bløtdeler. Serum inneholder bare ca. 0,3 prosent [2]. Av serummagnesium er 55-70 prosent fritt ionisert, 5-15 prosent kompleksbundet og ca. 30 prosent albuminbundet [1]. Serumverdien gjenspeiler derfor kroppens lagre dårlig.

Grensen for hypomagnesemi er ikke entydig:

Omregning: mmol/L multiplisert med 2,43 gir mg/dL [3]. Praktisk konklusjon: verdier mellom 0,65 og 0,75 mmol/L er en gråsone der symptomer, samtidig hypokalemi og legemiddelliste avgjør om tiltak er nødvendig.

Forekomst og prognose

Tallene varierer kraftig med populasjonen: ca. 2 prosent i befolkningen, 7-11 prosent blant innlagte og opptil 65 prosent i intensivbehandling [1, 2]. I Mayo Clinics materiale (65 974 voksne, innleggelsesverdi) hadde 20,2 prosent S-magnesium under 1,7 mg/dL. Dette var uavhengig assosiert med økt sykehusdødelighet, lengre liggetid og utskrivning til helseinstitusjon. Forhøyet magnesium (2,3 mg/dL eller mer) var likevel en sterkere prediktor for dårlig utfall, og forfatterne fraråder magnesiumtilførsel til pasienter uten mangel så lenge randomiserte studier mangler [6]. Disse sammenhengene er observasjonelle og forstyrret av grunnsykdommen. Hypomagnesemi er oftere en markør for alvorlig sykdom enn en bevist dødsårsak.

Kronisk hypomagnesemi er satt i forbindelse med diabetes, hypertensjon, hjerte- og karsykdom og plutselig hjertedød (ARIC-studien) [1, 5]. Dette er assosiasjoner, og holdbare intervensjonsstudier av peroral magnesiumtilførsel ved kronisk lett asymptomatisk hypomagnesemi mangler [5].

Patofysiologi

Fordeling og nyrens håndtering

Magnesium balanseres av tarmabsorpsjon, nyreutskillelse og skjelettlager. Utvekslingen mellom celler og ekstracellulærvæske er langsom og kan ikke beskytte mot raskt ekstracellulært tap, og intet «magnesiotropt» hormon er identifisert [1]. Tarmen absorberer 30-50 prosent av inntaket (opptil 80 prosent ved mangel), hovedsakelig paracellulært i jejunum og ileum og gjennom kanalen TRPM6 i kolon [3]. Det daglige behovet er ca. 0,15-0,2 mmol/kg [2].

Nyren avgjør balansen. Etter filtrasjonen reabsorberes magnesium slik (sammenveide intervaller fra [1, 2, 3]):

Til tross for den lille andelen (5-10 prosent) styrer DCT den endelige utskillelsen, fordi det ikke skjer noen reabsorpsjon lenger ned i nefronet. Det forklarer hvorfor legemidler som virker her (tiazider, cisplatin, EGFR-hemmere) gir kraftigst og mest vedvarende magnesiuri [1, 3]. Normal FEMg oppgis til ca. 5 prosent i en oversikt [2], mens Elisaf et al. fant 1,8 prosent (0,5-4) hos 142 kontrollpersoner [4]. Kildene forklarer ikke forskjellen, og terskelen for renalt tap (over 4 prosent) bygger på Elisafs materiale (se Utredning).

Hvorfor hypomagnesemi gir hypokalemi og hypokalsemi

Kalium. Intracellulært magnesium hemmer ROMK-kanalen i distale nefron. Når magnesium faller, oppheves hemmingen og kalium lekker ut i urinen. Omtrent halvparten av pasientene med kaliummangel har også magnesiummangel, og kaliumerstatning alene er virkningsløs så lenge magnesium ikke erstattes [2, 20]. Hoorn et al. viste kaliuresi hos pasienter med PPI-utløst hypomagnesemi og vurderte hypokalemien som utløser av arytmiene [15]. Se hypokalemi.

Kalsium. Alvorlig magnesiummangel hemmer PTH-sekresjonen og gir skjelettal PTH-resistens, og D-vitaminaktiveringen svekkes [2]. Rude et al. viste allerede i 1976 hos magnesiummangelpasienter med uttalt hypokalsemi at PTH var umålbart eller utilstrekkelig normalt. PTH steg innen ett minutt etter intravenøst magnesium, men serumkalsium normaliserte seg først etter flere døgn, noe som ble tolket som PTH-resistens [25]. Klinisk betyr det at hypokalsemi som ikke responderer på kalsium og D-vitamin bør føre til magnesiumprøve, og at kalsiumverdien kan henge etter magnesiumerstatningen. Se hypokalsemi og PTH.

Fosfat. Magnesiummangel kan gi renalt fosfattap, og omvendt [1]. Fosfat, kalium og magnesium faller sammen ved refeeding, se nedenfor og søsterartikkelen om hypofosfatemi og fosfaterstatning.

Natrium-kalium-ATPase. Magnesium er kofaktor for pumpen. Digitalis og magnesiummangel hemmer begge pumpen, og toksisiteten forsterkes [2]. Digoksin øker dessuten magnesiumutskillelsen i urinen [1]. Se digitalis.

Årsaker

Oversikt etter mekanisme

Samme utløsere forekommer ofte samtidig. En eldre pasient med hjertesvikt på furosemid og tiazid, protonpumpehemmer og diaré har fire uavhengige mekanismer, og S-magnesium kan likevel forbli normalt til reservene er oppbrukt.

Legemidler

Legemidler er den vanligste årsaken til renalt magnesiumtap hos kritisk syke [2]. Oversikten til Liamis et al. ligger til grunn for tabellen hvis ikke annet er angitt [1].

Praktisk: gå gjennom hvert legemiddel mot mekanisme. Forebyggende overvåking er begrunnet ved cisplatin og EGFR-hemmere, der risikoen er høy og direkte. Ved antibiotika, diuretika, kalsineurinhemmere og protonpumpehemmere er verdien av rutinemessige prøver uklar, og Liamis et al. anbefaler prøve ved symptomer, ved annen elektrolyttforstyrrelse eller når en ytterligere risikofaktor som diaré, underernæring eller diabetes foreligger [1].

Protonpumpehemmere

Sammenhengen mellom protonpumpehemmere (PPI) og hypomagnesemi ble første gang beskrevet i 2006. Syntesen er ikke entydig, slik tabellen viser.

Tre konklusjoner. For det første er en klasseeffekt sannsynlig på grunn av data fra seponering og gjeninnsetting [1, 14]. For det andre er oddsratioene og relative risikoene mellom 1,4 og 1,8 moderate, og studiene er sterkt heterogene (I² 85 prosent i én av dem) [11-13]. For det tredje er alvorlig PPI-relatert hypomagnesemi en sjelden hendelse hos et mindretall, oftest etter lang tid, og den kan debutere brått etter år uten symptomer [1, 14].

Mekanisme: hovedhypotesen er redusert aktiv kolonabsorpsjon. Hos pasienter med PPI-utløst hypomagnesemi er urinutskillelsen av magnesium lav, slik den bør være ved mangel, noe som taler mot renalt tap [1]. En lav bakgrunnsutskillelse med heterozygoti for gener i distal magnesiumtransport er foreslått, men ikke bekreftet [1].

Risikofaktorer: høy dose, lang behandling (eldre) samt samtidig diuretika, diabetes og diaré [1, 11]. Hos intensivpasienter kan også kort behandling bidra [1]. Hess et al. kunne ikke identifisere noen spesiell risikoprofil [14].

Preparatomtalen for omeprazol (Losec) angir at alvorlig hypomagnesemi er rapportert etter minst tre måneders behandling, oftest etter ett år, med utmattelse, tetani, delirium, kramper, svimmelhet og ventrikulær arytmi. Måling av magnesium før oppstart og regelmessig under behandling bør vurderes hos pasienter med forventet langvarig behandling eller samtidig digoksin eller legemidler som kan gi hypomagnesemi, for eksempel diuretika; det er en avgrenset anbefaling og ikke et generelt krav, og Liamis et al. mener at rutineprøve oftest ikke er begrunnet ved PPI [1]. Alvorlig hypomagnesemi kan gi hypokalsemi og hypokalemi [10].

Håndtering. Fjern unødvendige PPI, se gastroøsofageal reflukssykdom og dyspepsi og ulkussykdom. Ved reell PPI-indikasjon (for eksempel gastrointestinal blødning, Barretts øsofagus eller stor ulkusrisiko; eksemplene er egen vurdering) ble H2-blokkere valgt som erstatning i kasuistikkene hos Hess et al., og de forhindret tilbakefall av hypomagnesemi [14]. Merk at H2-blokkere sammen med EGFR-hemmere også har økt hypomagnesemi [1]. Magnesium erstattes parallelt, fordi normaliseringen etter seponering tar minst dager.

Cytostatika og EGFR-hemmere

Cisplatin gir doseavhengig hypomagnesemi som kan bli kronisk. Den dominerende mekanismen er renalt tap (nedregulert TRPM6/EGF-vei), men gastrointestinale tap bidrar. Av 29 pasienter med ikke-seminomatøs germinalcelletumor ble 22 (76 prosent) rammet av akutt hypomagnesemi, og halvparten av dem hadde vedvarende lave verdier etter minst tre år. Dessuten finnes beskrivelser av en Gitelman-lignende tubulopati (natriuresi, hypokalsiuri, hypokalemi) som har holdt seg i opptil 20 år etter behandlingen [1]. Tetani, kramper og arytmi er rapportert, men magnesiummangelens egen andel av disse symptomene er vanskelig å fastslå [1].

EGFR-hemmere. Petrelli et al. sammenstilte randomiserte fase III-studier og fant hypomagnesemi hos 17 prosent av de behandlede, RR 5,83 sammenlignet med kontroller (cetuksimab 3,87, panitumumab 12,55) [16]. Wang et al. (25 randomiserte studier, 16 411 pasienter) fant hypomagnesemi av alle grader hos 34,0 prosent (95 % KI 28,0-40,5), hypokalemi hos 14,5 prosent og hypokalsemi hos 16,8 prosent. Ved kolorektal kreft økte cetuksimab risikoen for grad 3-4 hypomagnesemi med RR 7,14 (3,13-16,27) og panitumumab med RR 18,29 (7,29-48,41) [17]. Hypokalemi og hypokalsemi er i stor grad magnesiumformidlet [1]. PPI eller H2-blokkere samt samtidig platinabehandling øker risikoen [1]. Sammenheng mellom hypomagnesemi og bedre overlevelse ved kolorektal kreft er beskrevet, men det er uklart om den er årsaksmessig [1].

Workeneh et al. anbefaler S-magnesium ved behandlingsstart og som del av rutineoppfølging av kreftpasienter [18]. Se også kvalme ved cytostatika for antiemetika og QT-forlengelse.

Alkohol, underernæring og refeeding

Ved langvarig risikobruk og alkoholavhengighet er hypomagnesemi den vanligste elektrolyttforstyrrelsen, med forekomst opptil 30 prosent. Bak ligger lavt inntak, diaré, renalt tap gjennom tubulær skade, forflytning inn i celler ved respiratorisk alkalose og katekolaminpåslag ved abstinens, samt pankreatitt og ketoacidose [1]. Blant 380 pasienter med alkoholabstinens var magnesium under 0,75 mmol/L assosiert med høyere ettårsmortalitet [1]. Ionisert magnesium i erytrocytter og plasma er foreslått å være mer pålitelig enn totalmagnesium ved alkoholavhengighet [1]. Se alkoholbrukssyndrom og abstinens og huskeliste for abstinens og delirium tremens.

Refeeding. Når underernærte pasienter får karbohydrater, stiger insulin, og fosfat, kalium og magnesium flytter inn i cellene, noe som kan gi livstruende arytmi, tetani, parestesier og respirasjonssvikt. Refeedingsyndrom opptrer oftest innen 72 timer. Reber et al. beskriver at syndromet vurderes som sannsynlig hvis fosfat synker mer enn 30 prosent under nedre normalgrense eller under 0,6 mmol/L, eller hvis to av de tre elektrolyttene (fosfat, magnesium, kalium) faller under normalverdien innen 72 timer etter oppstart. Magnesium under 0,50 mmol/L og kalium under 2,5 mmol/L gir risiko for letale arytmier [20]. Initial energi er 5-15 kcal/kg per døgn avhengig av risiko, tiamin 200-300 mg gis før matinntaket, og elektrolytter korrigeres før og under ernæringsstarten [20]. Se malnutrisjon hos voksne for risikovurdering, og hypofosfatemi. Legemidlet tiamin bør gis før glukose til risikopasienter.

Mage-tarm-, endokrine og nyresykdommer

• Diaré og malabsorpsjon. Kronisk diaré, cøliaki, inflammatorisk tarmsykdom, kort tarm, fistler og stomi gir tap av magnesium via tarmvæske [2].
• Pankreatitt. Forsåpning av magnesium og kalsium i nekrotisk fettvev [1]. Se pankreatitt.
• Diabetes. Osmotisk diurese ved hyperglykemi og ketoacidose gir renalt tap, og insulin forflytter magnesium inn i cellene [1]. Se diabetisk ketoacidose.
• Nyresykdom. Proteinuriassosiert tubulær skade gir magnesiumtap ved kronisk nyresykdom, og PPI motvirker den forventede stigningen i S-magnesium ved synkende GFR [1]. Se kronisk nyresykdom. Også diuresefasen etter akutt nyreskade, postobstruktiv nefropati og nyretransplantasjon kan gi tap [2].
• Endokrine forstyrrelser. Hyperaldosteronisme, hypertyreose og hyperkalsemi (for eksempel ved primær hyperparatyreoidisme) gir renalt tap [2, 7]. Kunnskapsstøtten lister aldosteronisme, hypoparatyreoidisme og hypertyreose [7].

Arvelige former

Arvelige årsaker er sjeldne, men viktige ved tidlig debut, familiær forekomst, kramper eller uforklart høy FEMg. Viering et al. deler dem inn i fire grupper [3]:

Gitelmans syndrom (SLC12A3) er den vanligste arvelige årsaken, med prevalens ca. 1:40 000. HNF1B-mutasjoner er den vanligste genetiske årsaken hos barnenefrologer [3]. KDIGO-konsensus angir at Gitelman behandles med fritt saltinntak samt peroralt magnesium og kalium [19]. Se Bartters syndrom.

Klinisk bilde

Hypomagnesemi er oftest symptomløs eller uspesifikk, og grunnsykdommen maskerer tegnene [2, 7]. Alvorlighetsgrad og forløp avgjør bildet. Alvorlige symptomer sees først og fremst ved lave verdier (Reber et al. angir risiko for letale arytmier under 0,50 mmol/L) og når kalium og kalsium samtidig er lave [20].

Postoperativ hypomagnesemi etter hjertekirurgi er vanlig og assosiert med arytmier, og en metaanalyse av sju randomiserte studier fant at intravenøst magnesium reduserte postoperativt atrieflimmer [2]. Dette er en forebyggende indikasjon hos en ellers ofte normomagnesemisk pasient og inngår ikke i substitusjonsbehandlingen.

EKG

EKG-forandringene ligner hypokalemi og hypokalsemi, og kan ikke skilles fra dem uten prøver. Se QT-tid og QTc, langt QT og torsades og QTc-kalkulatoren. AHAs dokument angir at QTc over 500 ms er sterkt avvikende og at hypokalemi og hypomagnesemi er etablerte risikofaktorer for torsades [22]. Alvorlig hypomagnesemi er dessuten en indikasjon for QT-overvåking ifølge AHAs praksisstandard, som refereres i samme dokument [22].

Utredning

Hvem bør prøvetas

Magnesium bør måles ved:

• uforklart hypokalemi (kunnskapsstøtten angir kalium under 3,0 mmol/L eller risikogruppe), uforklart hypokalsemi eller ventrikulær arytmi [1, 7]
• behandling med høyrisikolegemidler (cisplatin, cetuksimab, panitumumab) [1, 18]
• legemidler med moderat risiko pluss ytterligere risikofaktor: diaré, underernæring, diabetes, alkohol [1]
• kramper, tetani eller nevropsykiatriske symptomer av uklar årsak, QT-forlengelse og torsades [2, 22]
• refeedingrisiko, før og daglig under ernæringsstart [20]
• langvarig kritisk sykdom og langtidsbehandling med PPI og diuretika, særlig sammen med digoksin [10]

Magnesium inngår ikke i alle elektrolyttpaneler, se elektrolyttstatus; bestill det eksplisitt.

S-magnesium og begrensninger

• Serumverdien kan være normal ved intracellulær mangel, fordi lagrene mobiliseres til de er oppbrukt [2]. Ved sterk klinisk mistanke (risikosituasjon, typiske biokjemiske funn, symptomer) kan behandling vurderes til tross for normal verdi [2].
• Totalmagnesium er lavt ved hypoalbuminemi uten at den frie fraksjonen er senket. Liamis et al. angir korreksjonen: korrigert Mg (mmol/L) = målt Mg + 0,005 x (40 minus albumin i g/L), og påpeker at den sjelden brukes. Eksempel: Mg 0,60 mmol/L og albumin 25 g/L gir 0,675 mmol/L [1]. Hansen og Bruserud påpeker at ionisert magnesium ikke kan korrigeres for albumin, og at det er omstridt om ionisert eller totalt magnesium bør følges hos kritisk syke [2]. Valideringen av korreksjonen er begrenset, så den brukes som veiledning.
• Hemolyse gir falskt høye verdier, se S-magnesium.

Fraksjonert magnesiumutskillelse

FEMg avgjør om tapet er renalt. Formelen er

FEMg (%) = (U-Mg x P-kreatinin) / (0,7 x P-Mg x U-kreatinin) x 100

der faktoren 0,7 regner om totalmagnesium til den filtrerbare fraksjonen og kreatinin angis i samme enhet i plasma og urin [3]. Formelen bygger på konsentrasjoner i en spoturinprøve og en plasmaprøve tatt samtidig.

Elisaf et al. (74 hypomagnesemiske pasienter og 142 kontroller, normal nyrefunksjon) fant at FEMg skilte gruppene bedre enn urinmagnesium/kreatinin-kvoten [4]. Eksempel: U-Mg 3,0 mmol/L, U-kreatinin 6 000 µmol/L, P-Mg 0,50 mmol/L og P-kreatinin 80 µmol/L gir (3,0 x 80)/(0,7 x 0,50 x 6 000) x 100 = 11 prosent, altså renalt tap. Ved U-Mg 0,4 mmol/L, U-kreatinin 8 000 µmol/L, P-Mg 0,55 mmol/L og P-kreatinin 70 µmol/L blir resultatet 0,9 prosent, altså ekstrarenalt tap.

Fallgruver:

• En FEMg under 4 prosent utelukker ikke renalt tap. Ved lav GFR eller svært lav S-magnesium er filtrert last liten, og gjenværende tubulær kapasitet kan gi normal eller lav FEMg [3].
• Viering et al. anbefaler at S-magnesium løftes med intravenøst magnesium før målingen når funnet er uklart [3]. Terskelverdiene stammer derimot fra ubehandlede pasienter [4], og tolkningen av FEMg etter tilførsel er ikke validert. Ta derfor om mulig den første urinprøven før første dose og gjenta ved uklart resultat.
• Pågående diuretikabehandling gir magnesiuri og gjør at FEMg ikke skiller legemiddeleffekt fra annet renalt tap [1].
• Ved PPI-utløst hypomagnesemi er utskillelsen hensiktsmessig lav, noe som taler for tarmen som tapsvei [1].
• Gråsonen 2-4 prosent er ikke definert av Viering et al. og Elisaf et al. Kombinerte årsaker (for eksempel diaré og diuretika) kan havne der. I annen litteratur forekommer 2 prosent som grense for renalt tap ved normal GFR, noe som gir høyere sensitivitet, men lavere spesifisitet enn 4 prosent.

Se også renal clearance og GFR for tolkning av filtrasjonsbaserte indekser, kreatinin og CKD-EPI 2021.

flowchart TD
A["Lav S-magnesium<br>eller sterk klinisk<br>mistanke"] --> B["Anamnese: legemidler,<br>alkohol, diaré,<br>ernæring,<br>familiehistorie"]
B --> C["Årsak åpenbar og<br>nyrefunksjon normal?"]
C -->|Ja| D["Behandle årsaken<br>erstatt magnesium<br>kontroller daglig<br>ved intravenøs<br>behandling"]
C -->|Nei| E["Mål fraksjonert<br>magnesiumutskillelse<br>helst før første dose"]
E --> F["FEMg over 4 prosent?"]
F -->|Ja| G["Renalt tap:<br>diuretika, platina,<br>EGFR-hemmere,<br>kalsineurinhemmere,<br>tubulopati"]
F -->|Nei| H["FEMg under 2 prosent?"]
H -->|Ja| I["Ekstrarenalt tap:<br>tarm, PPI, lavt inntak,<br>forflytning inn<br>i celler"]
H -->|Nei| J["Gråsone 2 til 4 prosent<br>gjenta etter at<br>S-magnesium er løftet,<br>tolk med forsiktighet"]
G --> K["Tidlig debut, familiær<br>forekomst eller<br>hypokalsiuri og<br>alkalose: mistenk<br>arvelig tubulopati"]

Figur: Utredningsgang ved hypomagnesemi. Terskelverdiene 2 og 4 prosent følger Viering et al. og Elisaf et al.

Retensjonstest

Hvis S-magnesium er normalt til tross for sterk mistanke om mangel, kan en belastning brukes. Preparatomtalen for Addex-Magnesium angir 30 mmol magnesium i 500 ml glukoseløsning intravenøst over 12 timer med døgnurinsamling fra infusjonsstart: retensjon over 50 prosent taler for betydelig mangel og under 20 prosent taler mot mangel [8]. Hansen og Bruserud beskriver en variant (2,4 mg/kg fettfri kroppsvekt over fire timer, retensjon over 20 prosent). Testen er ikke anvendelig ved renalt magnesiumtap eller nedsatt nyrefunksjon, og pasienter med underernæring, cirrhose, diaré eller langvarig diuretikabehandling får typisk positivt resultat [2]. Den krever korrekt urinsamling, men erstatter samtidig magnesium [2].

Øvrige prøver og tiltak

• Kalium, kalsium (ionisert), fosfat, natrium, kreatinin, glukose, albumin. Se fosfat, kalsium og korrigert kalsium.
• Syre-base. Alkalose ved tiazid, Gitelman og Bartter; ketoacidose og andre former for metabolsk acidose gir tap, se metabolsk acidose.
• PTH ved hypokalsemi (lavt eller utilstrekkelig normalt PTH taler for magnesiumavhengig hypoparatyreoidisme) [2, 25].
• Urinkalsium. Hypokalsiuri og hypokalemisk alkalose ved Gitelman-lignende tilstander, hyperkalsiuri ved claudinopatier [3].
• EKG med QTc ved alvorlig mangel. Ved refeeding anbefales telemetri de tre første døgnene hvis kalium er under 2,5 mmol/L, fosfat under 0,32 mmol/L eller magnesium under 0,5 mmol/L før ernæringsstart [20].
• Legemiddelkonsentrasjoner. Digoksin, se S-digoksin.

Behandling

Behandlingsrekkefølge

flowchart TD
A["Hypomagnesemi påvist"] --> B["Torsades, polymorf VT,<br>kramper eller alvorlig tetani?"]
B -->|Ja| C["Magnesiumsulfat 2 g<br>8 mmol iv over<br>2 til 15 min<br>EKG-overvåking"]
C --> D["Deretter infusjon<br>25 til 40 mmol per døgn<br>og korriger kalium<br>og kalsium"]
B -->|Nei| E["S-magnesium under<br>0,50 mmol per L,<br>tydelige symptomer eller<br>kan ikke ta peroralt?"]
E -->|Ja| F["Magnesium iv<br>25 til 40 mmol per døgn<br>over 12 til 24 timer"]
E -->|Nei| G["Peroralt magnesium<br>15 til 20 mmol per døgn<br>i delte doser"]
D --> H["Følg S-magnesium<br>kalium, kalsium, fosfat<br>og nyrefunksjon daglig"]
F --> H
G --> H
H --> I["Behandle årsaken<br>seponer eller bytt<br>legemidler, vedlikehold<br>til årsaken er borte"]

Figur: Behandlingsrekkefølge ved hypomagnesemi. Intravenøs vei ved alvorlig eller symptomgivende mangel ifølge Liamis et al. samt Hansen og Bruserud. Dosene er en sammenveining av Liamis et al., Hansen og Bruserud, Reber et al. og preparatomtalen for Addex-Magnesium. Intervallet 25 til 40 mmol per døgn etter bolus er sammenveid og er ikke Tzivonis infusjonsintervall (3-20 mg magnesiumsulfat per minutt).

Enheter

Dosering av magnesium forveksles lett mellom gram salt, millimol og milliekvivalenter.

Merk at «250 mg» betyr noe helt annet for en Emgesan-tablett (elementært magnesium) enn for 250 mg magnesiumsulfat (ca. 1 mmol). Konsentratet (1 mmol/ml) må aldri gis ufortynnet.

Intravenøs dosering

Magnesiumsulfat skal fortynnes. Preparatomtalen angir at 20 ml Addex-Magnesium kan tilsettes 1 000 ml av de fleste infusjonsvæsker (aminosyre-, glukose- og elektrolyttløsninger), at tilsetningen gjøres aseptisk innen én time før infusjon, og at blandingen brukes straks [8]. Kapittelet i kunnskapsstøtten angir 20-40 mmol per døgn i elektrolytt-, glukose- eller aminosyreløsning, og 10-15 mmol ved total parenteral ernæring [7].

Hvor mye stiger serumverdien? En tommelfingerregel for kritisk syke er at 1 g (4 mmol) intravenøst øker S-magnesium med ca. 0,15 mekv/L (0,075 mmol/L) innen 18-30 timer. Infusjonsstudier ved hjerteinfarkt som oppsummeres av samme forfattere viser ofte lavere stigning, 0,007-0,11 mekv/L per gram (ca. 0,004-0,055 mmol/L) [2]. Den anslåtte totale mangelen kan være 1-2 mekv/kg kroppsvekt [2], det vil si ca. 35-70 mmol for en person på 70 kg (egen omregning). Derfor kreves ofte flere døgns behandling, og fordi magnesium fordeles langsomt til vevene og utskilles raskt via nyren, er infusjonstiden avgjørende [2]. Ved liten mangel utskilles størstedelen av en intravenøs belastning (retensjon under 20 prosent taler mot mangel), mens retensjon over 50 prosent taler for betydelig mangel [8].

Kunnskapsstøtten anbefaler intravenøst magnesium også ved normalt S-magnesium ved mistenkt Wernickes encefalopati, digitalisforgiftning eller kalium under 2,5 mmol/L [7]. Samspillet mellom magnesiummangel, digitalis og hypokalemi beskrives av Hansen og Bruserud [2], men selve anbefalingen er regional ekspertvurdering. Se magnesiumsulfat for monografien.

Peroral dosering

Biotilgjengeligheten varierer kraftig mellom salter. I en randomisert dobbeltblind studie (46 friske, 300 mg elementært magnesium daglig i 60 dager) var sitrat og aminosyrechelat bedre absorbert enn oksid, og oksid skilte seg ikke fra placebo [26]. En eldre studie fant at magnesiumsitrat var mer løselig og mer biotilgjengelig enn oksid, særlig ved lav syresekresjon [27]. Magnesiumhydroksid i Emgesan har ifølge preparatomtalen en biotilgjengelighet på ca. 15 prosent [9]. Med dette tallet tas bare ca. 3 mmol opp av 20,6 mmol per døgn (egen omregning), og peroral erstatning av en dyp mangel tar derfor sannsynligvis uker. Praktisk konklusjon: peroral behandling passer for vedlikehold og lett til moderat mangel, mens intravenøs behandling er den raske veien ved alvorlig mangel.

Delte doser reduserer diaréen [20]. Diaré er en kjent bivirkning av peroralt magnesium (1-2 prosent med Emgesan [9], vanligere med oksid [1]) og kan øke tapene; da kan intravenøs vei eller bytte av salt være nødvendig.

Justering ved nedsatt nyrefunksjon

Magnesium utskilles nesten utelukkende renalt. Grunnlag:

Praktisk: ved GFR under 30 ml/min gis magnesium bare ved alvorlig mangel eller arytmi, i redusert dose med daglig kontroll av S-magnesium (egen sammenveining av [1] og [2]). Ingen validerte eGFR-baserte doseringstrapper har kunnet dokumenteres. I praksis er daglig kontroll av S-magnesium under intravenøs behandling viktigere enn en eksakt startdose. Bruk CKD-EPI 2021 eller Cockcroft-Gault for å anslå funksjonen. Merk at mange pasienter med kronisk nyresykdom er hypomagnesemiske på grunn av tubulær skade ved proteinuri og PPI [1], så forstyrrelsen kan forekomme til tross for lav GFR.

Tegn på overdosering. Senereflekser avtar ved forhøyede nivåer, før respirasjonsdepresjon, og deretter kommer muskelsvakhet og i verste fall hjertestans. Preparatomtalen for Addex angir bortfall av senereflekser ved ca. 2,5 mmol/L [8]; tallet finnes ikke i oversiktene. Hansen og Bruserud angir at nivåer over 4-5 mmol/L gir muskelsvakhet, respirasjonsdepresjon og i verste fall hjertestans (enheten er usikker i originalteksten) [2].

Antidot. Avbryt magnesiuminfusjonen, følg respirasjon og EKG og gi kalsiumglukonat tilsvarende 100-200 mg kalsium (ca. 10-20 ml av en 10-prosents løsning, deklarasjonen for preparatet gjelder; omregningen er egen, kilden angir dosen uten å spesifisere salt) intravenøst over 5-10 min, som motvirker de nevromuskulære og kardiovaskulære effektene [2]. Preparatomtalen for Emgesan angir at kalsiumglukonat kan oppheve de negative effektene og at dialyse kan være nødvendig ved nedsatt nyrefunksjon eller alvorlig hypermagnesemi [9]. Se kalsiumglukonat.

Interaksjoner og forsiktighet

Akutt behandling ved torsades de pointes

Torsades er polymorf ventrikkeltakykardi ved forlenget QT-tid (QTc over 500 ms), ofte initiert av en kort-lang-kort sekvens [22]. Forløpet:

1. Defibriller ved vedvarende torsades eller overgang til ventrikkelflimmer, se elektrokonvertering og defibrillering [22, 24].
2. Magnesiumsulfat 2 g intravenøst til alle, uavhengig av S-magnesium. Tzivoni et al. behandlet 12 påfølgende pasienter: 9 fikk effekt av en bolus på 2 g innen 1-5 minutter og 3 etter en andre bolus etter 5-15 minutter. Ni fikk deretter infusjon med 3-20 mg magnesiumsulfat per minutt (ca. 0,7-4,9 mmol/t, altså ikke elementært magnesium) i 7-48 timer til QT-tiden var under 0,50 s. Magnesium var normalt før arytmien hos alle de 8 som hadde måleverdier, og QT-tiden ble ikke forkortet av bolusen [21]. ESCs retningslinje 2022 beskriver intravenøst magnesium som effektiv behandling av torsades også ved normalt magnesium [23].
3. Korriger kalium. AHA angir en økning av kalium til 4,5-5 mmol/L som mulig, men med lav evidensstøtte (klasse IIb, nivå C), og påpeker at evidensen for akutt kaliumerstatning er svakere enn for magnesium [22]. Se kaliumklorid og hypokalemi.
4. Øk grunnfrekvensen ved residiv: temporær transvenøs pacing (AHA angir frekvens over 70 slag/min, Thomas og Behr vanligvis 100-110 slag/min) eller infusjon av isoprenalin [22, 24, 23]. Isoprenalin gis til voksne som 0,5-5 mikrogram/min intravenøst (eventuell startbolus 20-60 mikrogram), titrert til puls 90-110 slag/min, og anses som en bro til pacing hos pasienter som ikke responderer på magnesium [24]. Det kan være kontraindisert ved medfødt langt QT-syndrom, fordi det kan forlenge QT og utløse tidlige etterdepolarisasjoner, og det kan forverre ventrikkeltakykardi som ikke er torsades samt iskemi [24].
5. Seponer QT-forlengende legemidler og behandle bradykardi, hypokalsemi og hypoksi. Se Tisdale-skår for risikovurdering [24].
6. Unngå antiarytmika som forlenger repolarisasjonen [24]. Amiodaron forlenger QT, men forårsaker sjelden torsades [22].

Magnesium hadde ingen effekt hos fem pasienter med polymorf VT og normal QT-tid i serien til Tzivoni et al., som responderte på konvensjonell behandling [21]. Polymorf VT uten QT-forlengelse (for eksempel ved iskemi) behandles derfor etter andre prinsipper. Se ventrikkeltakykardi og hjertestans ved elektrolyttforstyrrelser. Det primære grunnlaget er kasusserier [21], og Van Laecke betegner intravenøst magnesium som evidensbasert behandling av torsades uavhengig av tidligere hypomagnesemi [5].

Samtidig hypokalemi og hypokalsemi

• Kalium. Hypokalemien er refraktær hvis magnesium ikke erstattes [2, 20]. Erstatt begge samtidig og kontroller etter 8-12 timer. Se kaliumklorid. Kaliumsparende diuretika som spironolakton eller amilorid kan hjelpe ved diuretikautløst tap [1].
• Kalsium. Gi kalsium ved symptomgivende hypokalsemi (se hypokalsemi og kalsiumglukonat). Kalsiumnormalisering kan henge etter magnesium med døgn på grunn av PTH-resistens [25]. Ved vedvarende hypokalsemi til tross for normalt magnesium utredes PTH og D-vitamin.
• Fosfat. Følg og erstatt ved behov, særlig ved refeeding [20].
• Natrium og volum. Kronisk parenteral væskebehandling, særlig med natriumholdige væsker, kan gi magnesiummangel, og magnesium tilføres da [2].

Refeeding

Elektrolytter korrigeres før og under ernæringsstart med hyppige kontroller. Reber et al. foreslår for moderat mangel (0,5-0,7 mmol/L) peroralt magnesium 10-15 mmol i delte doser og for alvorlig mangel intravenøst 20-24 mmol over 4-8 timer. Forebyggende dosering i retrospektive materialer er 0,3-0,4 mmol/kg per døgn [20]. EKG-overvåking de tre første døgnene anbefales ved kalium under 2,5, fosfat under 0,32 eller magnesium under 0,5 mmol/L. Jern unngås den første uken [20]. Evidensen er observasjonell [20].

Årsaksbehandling og oppfølging

• Legemidler. Seponer eller bytt det som er mulig (PPI mot H2-blokker, tiazid mot amilorid eller spironolakton, cisplatin mot annet). Korreksjon etter seponering kan ta dager (PPI) til uker eller år (cisplatin, amfotericin B) [1, 14].
• Alkohol. Magnesium og tiamin parallelt, se ovenfor.
• Mage-tarm. Behandle diaré, vurder intravenøst vedlikehold ved kort tarm eller stomi.
• Kontroller. S-magnesium daglig under intravenøs behandling og deretter på peroralt vedlikehold til verdien er stabil. Kontrollintervall etter normalisering mangler belegg og er ekspertvurdering; ved gjenværende risikofaktor kan tilbakefall komme raskt.
• Kreftbehandling. S-magnesium ved start og regelmessig under behandling; mange onkologiske enheter erstatter profylaktisk ved platina og EGFR-hemmere [1, 18].

Spesielle situasjoner

Eldre. Høyere risiko for tiazid- og PPI-relatert hypomagnesemi, ofte multiple risikofaktorer [1]. Nyrefunksjonen avgjør doseringen.

Hjertesvikt. Hypomagnesemi er vanlig på grunn av diuretika. Lavt magnesium og kalium øker ventrikulær ekstraslagsbyrde. Resultatene for magnesium og kardiovaskulær død ved hjertesvikt er motstridende [2]. Se diuretika.

Akutt hjerteinfarkt. Magnesiumtilførsel til pasienter uten mangel har ingen dokumentert nytte: LIMIT-2 antydet redusert dødelighet, men ISIS-4 (58 050 pasienter) og MAGIC (over 6 000 pasienter med ST-elevasjonsinfarkt) viste ingen effekt, og rutinemessig bruk anbefales ikke [2].

Graviditet og preeklampsi. Magnesiumsulfat er etablert profylakse og behandling ved eklampsi (MAGPIE, ca. 10 000 kvinner) [2], uavhengig av hypomagnesemi [5]. Regimet i MAGPIE var 4 g som lading og deretter 1 g per time, altså en annen indikasjon og dosenivå enn substitusjon, se svangerskapshypertensjon og preeklampsi. Emgesan: ingen kjente risikoer i svangerskap ifølge preparatomtalen [9].

Barn. Peroral behandling med Emgesan er ikke fastsatt under 12 års alder [9]. Arvelig hypomagnesemi debuterer ofte i barndommen [3], og ved TRPM6-defekt sees kramper allerede de første levemånedene med S-magnesium rundt 0,2 mmol/L [3]. Ved torsades hos barn er dosen 25-50 mg/kg magnesiumsulfat (0,1-0,2 mmol/kg), høyst 2 g, over 10-15 min [24]. Dose for barn med symptomgivende mangel og for neonatale kramper er ikke fastsatt i litteraturen; pediatrisk eller neonatologisk spesialist rådføres.

Dialyse og nyresvikt. Ved kraftig nedsatt nyrefunksjon er hypermagnesemi risikoen ved magnesiumtilførsel [2, 9]. Se hemodialyse.

Intensivbehandling. Hypomagnesemi er vanlig og assosiert med dødelighet. Behandlingsdata er begrensede og bygger mest på empiriske rutiner [2]. Hos kritisk syke er S-magnesium oftere lavt i kombinasjon med hypofosfatemi og hypokalemi, så panelet bør tas samlet [2, 20].

Omstridte punkter og kunnskapshull

Tilgjengelighet i Sverige

• Addex-Magnesium 1 mmol/ml konsentrat til infusjonsvæske (Fresenius Kabi), 10 ml hetteglass, 10 mmol magnesium per hetteglass. Indikasjonen er magnesiummangel og pågående tap samt magnesiumtilsetning ved væskebehandling eller intravenøs ernæring. Preparatomtalen er revidert 2010-05-03 og dermed eldre enn aktuell sikkerhetsinformasjon; den angir forsiktighet ved nedsatt nyrefunksjon, ledningsforstyrrelse og avansert respiratorisk insuffisiens, og interaksjonsopplysninger bør suppleres med aktuell produktinformasjon [8]. Ved manglende tilgang på Addex-Magnesium er det regionale lisenspreparatet Magnesio solfato S.A.L.F. 150 mg/ml (1,016 mmol/ml), 10 ml, vurdert som alternativ (Region Östergötland, lisenssammenligning 2023-11-30) [29]. Styrken skiller seg noe fra Addex (8 ml tilsvarer ca. 8,1 mmol, ikke 8 mmol), så doser i mmol og kontroller preparatets deklarasjon.
• Emgesan 250 mg tabletter (Viatris), magnesiumhydroksid tilsvarende 250 mg magnesium (10,3 mmol), pakning à 100 tabletter. Indikasjoner: diagnostisert eller mistenkt magnesiummangel samt profylakse ved idiopatisk residiverende nyresteinsykdom. Preparatomtalen er revidert 2023-08-01 og angir nedsatt nyrefunksjon, infeksjonssteiner og kronisk urinveisinfeksjon som kontraindikasjoner [9].
• Magnesium EQL Pharma 250 mg og Magnesium Evolan 250 mg tabletter: samme virkestoff og styrke (magnesiumhydroksid tilsvarende 250 mg magnesium, 10,3 mmol) som Emgesan. EQL Pharmas preparatomtale angir i stedet kraftig nedsatt nyrefunksjon (GFR under 30 ml/min) som kontraindikasjon og anbefaler ved GFR over 30 halvert normaldose med regelmessig kontroll av S-magnesium [28].
• Tilgjengelighet og subsidiering endres ofte; kontroller aktuell status hos TLV, Läkemedelsverket og sykehusapoteket.

Kilder

1. Liamis G, Hoorn EJ, Florentin M, Milionis H. An overview of diagnosis and management of drug-induced hypomagnesemia. Pharmacol Res Perspect 2021. PMID: 34278747
2. Hansen BA, Bruserud Ø. Hypomagnesemia in critically ill patients. J Intensive Care 2018. PMID: 29610664
3. Viering DHHM, de Baaij JHF, Walsh SB, Kleta R, Bockenhauer D. Genetic causes of hypomagnesemia, a clinical overview. Pediatr Nephrol 2017. PMID: 27234911
4. Elisaf M, Panteli K, Theodorou J, Siamopoulos KC. Fractional excretion of magnesium in normal subjects and in patients with hypomagnesemia. Magnes Res 1997. PMID: 9513927
5. Van Laecke S. Hypomagnesemia and hypermagnesemia. Acta Clin Belg 2019. PMID: 30220246
6. Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, Qian Q. Dysmagnesemia in hospitalized patients: prevalence and prognostic importance. Mayo Clin Proc 2015. PMID: 26250725
7. Region Stockholm. Akut internmedicin behandlingshandbok: Elektrolytrubbningar, syra-bas, vätskebalans, Hypomagnesemi. Kunskapsstöd för vårdgivare, publicerat december 2024.
8. Läkemedelsverket. Produktresumé Addex-Magnesium 1 mmol/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning (Fresenius Kabi). Översedd 2010-05-03.
9. Läkemedelsverket. Produktresumé Emgesan 250 mg tabletter (Viatris). Översedd 2023-08-01.
10. FASS. Produktresumé Losec 10 mg enterotabletter (omeprazol), avsnitten 4.4 och 4.8. Översedd 2026-04-03.
11. Srinutta T, Chewcharat A, Takkavatakarn K et al. Proton pump inhibitors and hypomagnesemia: a meta-analysis of observational studies. Medicine (Baltimore) 2019. PMID: 31689852
12. Liao S, Gan L, Mei Z. Does the use of proton pump inhibitors increase the risk of hypomagnesemia: an updated systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2019. PMID: 30921222
13. Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, Kittanamongkolchai W et al. Proton pump inhibitors linked to hypomagnesemia: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Ren Fail 2015. PMID: 26108134
14. Hess MW, Hoenderop JGJ, Bindels RJM, Drenth JPH. Systematic review: hypomagnesaemia induced by proton pump inhibition. Aliment Pharmacol Ther 2012. PMID: 22762246
15. Hoorn EJ, van der Hoek J, de Man RA et al. A case series of proton pump inhibitor-induced hypomagnesemia. Am J Kidney Dis 2010. PMID: 20189276
16. Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Ghilardi M, Barni S. Risk of anti-EGFR monoclonal antibody-related hypomagnesemia: systematic review and pooled analysis of randomized studies. Expert Opin Drug Saf 2012. PMID: 21843103
17. Wang Q, Qi Y, Zhang D et al. Electrolyte disorders assessment in solid tumor patients treated with anti-EGFR monoclonal antibodies: a pooled analysis of 25 randomized clinical trials. Tumour Biol 2015. PMID: 25542231
18. Workeneh BT, Uppal NN, Jhaveri KD, Rondon-Berrios H. Hypomagnesemia in the cancer patient. Kidney360 2021. PMID: 35368816
19. Blanchard A, Bockenhauer D, Bolignano D et al. Gitelman syndrome: consensus and guidance from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int 2017. PMID: 28003083
20. Reber E, Friedli N, Vasiloglou MF, Schuetz P, Stanga Z. Management of refeeding syndrome in medical inpatients. J Clin Med 2019. PMID: 31847205
21. Tzivoni D, Banai S, Schuger C et al. Treatment of torsade de pointes with magnesium sulfate. Circulation 1988. PMID: 3338130
22. Drew BJ, Ackerman MJ, Funk M et al. Prevention of torsade de pointes in hospital settings: a scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. Circulation 2010. PMID: 20142454
23. Zeppenfeld K, Tfelt-Hansen J, de Riva M et al. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2022. PMID: 36017572
24. Thomas SHL, Behr ER. Pharmacological treatment of acquired QT prolongation and torsades de pointes. Br J Clin Pharmacol 2016. PMID: 26183037
25. Rude RK, Oldham SB, Singer FR. Functional hypoparathyroidism and parathyroid hormone end-organ resistance in human magnesium deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 1976. PMID: 182417
26. Walker AF, Marakis G, Christie S, Byng M. Mg citrate found more bioavailable than other Mg preparations in a randomised, double-blind study. Magnes Res 2003. PMID: 14596323
27. Lindberg JS, Zobitz MM, Poindexter JR, Pak CY. Magnesium bioavailability from magnesium citrate and magnesium oxide. J Am Coll Nutr 1990. PMID: 2407766
28. Läkemedelsverket. Produktresumé Magnesium EQL Pharma 250 mg tabletter, avsnitten 4.2, 4.3 och 4.4.
29. Region Östergötland, läkemedelskommittén. Licensjämförelse Addex-Magnesium och Magnesio solfato S.A.L.F. 2023.