Metabolsk acidose: laktacidose, anionegap og behandling

Sammendrag

Metabolsk acidose er en primær senkning av bikarbonat som gir acidemi, og behandlingen styres av årsaken, ikke av selve pH-verdien. Første steg er å beregne anionegapet (AG) og korrigere det for albumin, siden hypoalbuminemi skjuler en acidose med høyt AG [1, 2, 3]. Referanseverdien er 12 ± 3 mmol/L i Region Stockholms kunnskapsstøtte, men den varierer med analysemetode og mellom individer [1, 2]. Acidose med høyt AG skyldes laktat, ketoner, nyresvikt eller toksiner (metanol, etylenglykol, salisylat), sjelden 5-oksoprolin og D-laktat. Acidose med normalt AG skyldes tap av bikarbonat via tarm eller nyre og kloridrik væske [1, 7, 26, 27]. Deltaforholdet og det osmolale gapet er støtte, ikke selvstendige diagnoser [4, 5].

Laktatnivået mangler mening uten sammenheng: samme verdi over 4 mmol/L betyr nær null i dødelighet ved ukomplisert ketoacidose, men over 75 prosent etter hjertestans [6]. Behandlingen av laktacidose er å gjenopprette perfusjon, lete etter regional iskemi, stanse utløsende legemidler og toksiner og vurdere tiamin ved risiko for mangel [6, 9].

Natriumbikarbonat bedrer ikke hemodynamikken ved laktacidose [9, 13]. BICAR-ICU antydet overlevelsesgevinst ved pH høyst 7,20 og akutt nyreskade, men den bekreftende BICARICU-2 (627 pasienter) fant ingen forskjell i 90 dagers dødelighet (62,1 mot 61,7 prosent) [10, 11]. Derimot trengte færre nyreerstattende behandling (35 mot 50 prosent) [11]. En samlet individdataanalyse antyder dødelighetsgevinst bare ved pH høyst 7,10 [12]. Ved diabetisk ketoacidose vurderes bikarbonat først ved pH under 7,0 [24]. Ved alkoholisk ketoacidose gis tiamin før eller samtidig med glukose, insulin er ikke indisert, og buffervæsker bør unngås [25]. Ved salisylatforgiftning gis bikarbonat uavhengig av pH [29]. Balanserte krystalloider foretrekkes svakt framfor saltvann, men effekten på dødelighet er liten eller fraværende [9, 14, 15]. Dialyse er indisert ved alvorlig metforminassosiert laktacidose (laktat over 20 mmol/L eller pH høyst 7,0) og ved alvorlig metanol-, etylenglykol- og salisylatforgiftning [19, 22, 23, 29].

Definisjoner og terskelverdier

Grenseverdiene skiller seg mellom kilder og analysemetoder. Tabellen samler dem som brukes i teksten.

Laktat er strengt tatt en svak base, mens melkesyre er den tilsvarende syren. Blodprøven måler laktat, og begrepet laktacidose bør derfor bare brukes når det også foreligger acidose. Laktat kan være høyt uten acidose, og acidose kan foreligge uten høyt laktat [6].

Patofysiologi i korte trekk

Hydrogenionkonsentrasjonen i plasma bestemmes av tre faktorer: PCO₂, forskjellen mellom natrium og klorid (den sterke ionedifferansen) og den totale mengden svake syrer, først og fremst albumin og fosfat [1]. Nyren opprettholder syre-base-balansen ved å skille ut protoner og gjenvinne eller danne bikarbonat. Metabolsk acidose oppstår når disse mekanismene overveldes av rask produksjon av ikke-flyktige syrer, tap av bikarbonat eller nedsatt renal syreutskillelse [7]. Se syre-base-kjemi og buffersystemer og nyrenes regulering av syre-base-balansen for fysiologien, og lungenes regulering for den respiratoriske kompensasjonen.

Den kliniske inndelingen tar utgangspunkt i om det tilførte anionet er målt eller ikke:

• Acidose med høyt AG: en syre tilføres eller dannes, og dens anion inngår ikke i anionegapformelen. Det gjelder laktat, ketoanioner, urat, fosfat og sulfat ved nyresvikt samt toksiske metabolitter som glykolat og format [1, 2].
• Acidose med normalt AG (hyperkloremisk): bikarbonat går tapt og klorid stiger tilsvarende. Årsakene beskrives i avsnittet Acidose med normalt AG [1].

Lungene kompenserer gjennom hyperventilasjon. Forventet PaCO₂ ved ren metabolsk acidose er 1,5 x HCO₃⁻ + 8 ± 2 mmHg (Winters formel) [29]. En høyere målt verdi tyder på samtidig respiratorisk acidose og en lavere på samtidig respiratorisk alkalose. Se kalkulatoren for Winters formel og vurdering av syre-base-forstyrrelser. Ved tvil om tolkningen av en blodgassprøve kan man følge blodgasstolkning: hurtigguide.

Første vurdering

Syre-base-status måles sammen med laktat. Venøs blodgass er tilstrekkelig for pH, bikarbonat og laktat: perifere venøse laktatverdier korrelerer godt med arterielle, og prøven skal analyseres innen 15-30 minutter eller kjøles, ellers blir verdien falskt høy [6]. Arteriell prøve trengs når PaCO₂ og oksygenering skal vurderes.

Anamnesen skal fange opp legemidler (metformin, linezolid, antiretrovirale legemidler, propofolinfusjon, adrenalin, betaagonister), alkoholinntak, sult eller oppkast, diaré, tidligere tarmkirurgi, kramper og eksponering for brannrøyk [6, 27].

flowchart TD
A["Metabolsk acidose<br>lavt bikarbonat og pH"] --> B["Beregn anionegap<br>korriger for albumin"]
B --> C["Korrigert anionegap<br>forhøyet?"]
C -->|Ja| D["Acidose med høyt AG<br>mål laktat og ketoner<br>kreatinin og osmolalitet"]
C -->|Nei| E["Acidose med normalt AG<br>let etter tap av bikarbonat<br>og kloridrik væske"]
D --> F["Laktat forhøyet?"]
F -->|Ja| G["Laktacidose<br>type A eller B<br>behandle årsaken"]
F -->|Nei| H["Ketoner forhøyet?"]
H -->|Ja| I["Ketoacidose<br>diabetes, alkohol, sult<br>SGLT2-hemmer"]
H -->|Nei| J["Osmolalt gap forhøyet?"]
J -->|Ja| K["Mistenk metanol<br>eller etylenglykol<br>fomepizol og dialyse"]
J -->|Nei| L["Nyresvikt, salisylat<br>5-oksoprolin, D-laktat<br>andre toksiner"]
E --> M["Urin-AG, urin-pH<br>og kalium"]
M --> N["Diaré, stomi, fistel<br>tubulær acidose<br>saltvannsinfusjon"]

Figur: Trinnvis utredning av metabolsk acidose. Flere årsaker kan foreligge samtidig, og et normalt laktat utelukker ikke at laktat bidrar når anionegapet ikke forklares av noe annet.

Anionegap

Beregning og referanseverdier

Anionegapet beregnes som natrium minus summen av klorid og bikarbonat. Kalium inngår vanligvis ikke. Det er en indirekte måling av den samlede mengden umålte anioner minus umålte kationer, og derfor kan både opphopning av syrer og endringer i albumin, fosfat, paraproteiner og mineraler påvirke det [2].

• Region Stockholms kunnskapsstøtte oppgir normalt anionegap som 12 ± 3 mmol/L [1].
• Normalverdien varierer med metodene som brukes for natrium, klorid og bikarbonat og mellom individer [2]. Eget laboratoriums referanseintervall gjelder. Kalkulatoren finnes under anionegap.
• Lavt anionegap skyldes oftest laboratoriefeil eller hypoalbuminemi, men sees også ved paraproteinemi og forgiftning med litium, brom eller jod [2].
• Høyt anionegap skyldes oftest metabolsk acidose, men kan også skyldes laboratoriefeil, metabolsk alkalose, hyperfosfatemi eller paraproteinemi [2].
• Anionegap og base excess korrelerer med laktat, men forutsier ikke laktatnivået pålitelig [6]. Et normalt anionegap utelukker altså ikke en laktatstigning.

Albuminkorrigering

Albumin er det kvantitativt viktigste umålte anionet i plasma. Ved hypoalbuminemi synker det forventede anionegapet, og en reell acidose med høyt AG kan se normal ut. Figge og medarbeidere undersøkte 152 intensivpasienter (265 målinger) og ni friske forsøkspersoner. Halvparten av pasientene (49 prosent) hadde albumin under 20 g/L. For hver g/L lavere albumin undervurderte det målte anionegapet de faktiske gap-anionene med 0,25 mmol/L (r² = 0,94) [3].

Korrigert anionegap = målt anionegap + 0,25 x (normalt albumin - målt albumin), med albumin i g/L. Faktoren er 2,5 per g/dL hvis albumin oppgis i g/dL [3]. Originalarbeidet oppgir formelen med «normalt albumin» som parameter, og i praksis brukes oftest 40 g/L som referanse (valget påvirker resultatet med noen få mmol/L). Eksemplene nedenfor bruker 40 g/L.

I eksempel B ser det målte gapet marginalt forhøyet ut, men korrigeringen viser en tydelig acidose med høyt AG som begrunner videre leting etter laktat, ketoner og toksiner. Korrigeringen bygger på observasjonsdata fra intensivpasienter og må brukes med forsiktighet ved raskt skiftende albuminverdier. Likevel er den i praksis det første tiltaket hos en kritisk syk pasient med lavt albuminnivå. Den franske SRLF/SFMU-retningslinjen anbefaler svakt albuminkorrigert anionegap framfor ukorrigert [29].

Deltaforhold

Ved acidose med høyt AG forventes økningen av anionegapet å tilsvare fallet i bikarbonat. Kvoten ΔAG/ΔHCO₃⁻ brukes derfor for å avsløre en samtidig forstyrrelse. Fremgangsmåten forutsetter 1:1 støkiometri, men studier viser stor variasjon i kvoten, og Rastegar oppsummerer at den bør brukes med forsiktighet i enkelttilfeller [2, 4].

ΔAG = målt AG minus normalt AG (for eksempel 12). ΔHCO₃⁻ = normalt bikarbonat (for eksempel 24) minus målt bikarbonat.

Tolkningsintervallene er konvensjon. De er ikke validert prospektivt, og Rastegar understreker kvotens brede spredning [4]. Eksempel: AG 28 og HCO₃⁻ 10 gir ΔAG 16 og ΔHCO₃⁻ 14, kvote 1,1, forenlig med ren acidose med høyt AG. AG 26 og HCO₃⁻ 18 gir kvote 2,3 (14/6) og reiser spørsmålet om samtidig metabolsk alkalose. AG 18 og HCO₃⁻ 8 gir kvote 0,4 (6/16), forenlig med samtidig hyperkloremisk komponent. Bruk kvoten til å stille spørsmålet, ikke til å besvare det.

Osmolalt gap

Beregnet osmolalitet i SI-enheter er 2 x natrium + glukose + urea (alle i mmol/L). Det osmolale gapet er målt minus beregnet osmolalitet, og ved etanolinntak skal gapet justeres for etanol, det vil si at etanolens molare konsentrasjon legges til den beregnede osmolariteten [23]. Som egen omregning tilsvarer 1 g/L etanol cirka 22 mmol/L. Se kalkulatoren for serumosmolalitet. Eksempel: Na 140, glukose 6, urea 5 gir 291 mOsm/kg. Målt osmolalitet 340 gir gap 49.

Referanseintervallet avhenger av formelen. I en prospektiv studie av 305 voksne med kjent etanolkonsentrasjon var gapet i gjennomsnitt -2 ± 6 mOsm med en formel der etanol inngikk, og ulike formler ga gjennomsnittsverdier mellom -5 og +15 mOsm [30]. Utgangsnivået varierer altså mellom individer og laboratorier, et lite gap utelukker ikke toksisk alkohol [5, 30], og gapet bør alltid tolkes mot den formelen eget laboratorium bruker. Tallet «over 10» som arbeidsgruppen Extracorporeal Treatments in Poisoning (EXTRIP) bruker er en handlingsterskel ved kjent eksponering og ikke et referanseintervall [23].

Et forhøyet osmolalt gap, med eller uten acidose med høyt AG, peker mot toksiske alkoholer (metanol, etylenglykol, dietylenglykol, propylenglykol, isopropanol). Gapet og acidosen kan forekomme sammen eller hver for seg, avhengig av utgangsnivå, alkoholens molekylvekt og hvor langt metabolismen har kommet [5]. Tidlig i forløpet finnes osmolalt gap uten acidose, sent finnes acidose uten gap når alkoholen er metabolisert. Andre tilstander kan gi både acidose med høyt AG og forhøyet osmolalt gap: diabetisk eller alkoholisk ketoacidose, akutt og kronisk nyresvikt samt laktacidose [5].

Gapet er derfor en dårlig seleksjonstest. EXTRIP-gruppen konstaterer at mange sykdommer og andre alkoholer øker gapet, og at gapet kan være normalt eller negativt hvis etylenglykolen allerede er metabolisert eller hvis for lite er inntatt [23]. Ved høye etylenglykolkonsentrasjoner korrelerer gapet lineært med konsentrasjonen [23]. Når det ikke finnes antidot, mener EXTRIP at et osmolalt gap over 10 ved etylenglykoleksponering er et rimelig kriterium for hemodialyse [23]. Det betyr at et normalt osmolalt gap aldri alene utelukker forgiftning hvis anamnesen tilsier det, og at et høyt gap ikke alene beviser forgiftning.

Acidose med høyt AG: årsaker og holdepunkter

Laktacidose

Fysiologi og klassifisering

Laktat dannes i de fleste vev, mest i muskel, og fjernes normalt raskt av lever og i mindre grad nyrer. Ved anaerob metabolisme er laktat sluttproduktet av glykolysen. Forhøyet laktat oppstår ved økt produksjon, redusert clearance eller begge deler [6]. Den klinisk mest brukbare inndelingen skiller tilfeller der laktat drives av hypoperfusjon eller hypoksi (ofte kalt type A) fra tilfeller der det ikke gjør det (type B) [6]. I virkeligheten er årsakene ofte flere: den septiske pasienten kan ha både hypoperfusjon, tiaminmangel og leverpåvirkning [6].

Figur: Laktatnivåer som kunnskapsstøtten forbinder med ulike årsaker. Nivået alene avgjør ikke årsaken, og normalt laktat utelukker ikke iskemi [1, 6].

Legemidler og toksiner som øker laktat

Etylenglykolens metabolitt glykolat kan på enkelte analyseinstrumenter gi falskt forhøyet laktat, og det såkalte laktatgapet (forskjellen mellom to laktatanalyser) er foreslått som surrogat for glykolat. Det krever kjennskap til analysatorens kryssreaktivitet [23].

Metformin og laktat

Metformin er det eneste biguanidet i klinisk bruk. Sammenhengen med laktat er omstridt: en Cochrane-oversikt fant ingen økt risiko sammenlignet med annen behandling, og bekreftet laktatstigning over 5 mmol/L ble i et FDA-underlag fra 1996 anslått til cirka 5 tilfeller per 100 000 pasienter [6]. Pasientene er ofte syke med nyresvikt eller hjertesvikt, og laktatet kan speile grunnsykdommen mer enn legemidlet [6]. Ren metforminforårsaket laktacidose sees ved akkumulasjon på grunn av nyresvikt, leversvikt eller overdose [6]. Det viktigste forebyggende grepet er derfor å tilpasse dosen etter nyrefunksjonen. Ifølge nettstedets legemiddelmonografi er metformin kontraindisert ved eGFR under 30 ml/min, dosen begrenses til høyst 1 g daglig ved eGFR 30-44 og høyst 2 g daglig ved 45-59, og behandlingen pauses ved akutt sykdom med dehydrering og før intravenøs jodkontrast. Leversvikt og akutt alkoholforgiftning er kontraindikasjoner. EXTRIP oppgir en dødelighet på cirka 30 prosent ved metformintoksisitet [19]. Se metforminforgiftning og diabetesmedisiner unntatt insulin.

Prognostisk betydning

Laktat er prognostisk, men terskelen betyr ulike ting i ulike tilstander. Blant 1 278 pasienter med infeksjon på et akuttmottak var dødeligheten 4,9 prosent ved laktat 0-2,5 mmol/L, 9,0 prosent ved 2,5-4,0 og 28,4 prosent ved 4,0 eller mer [32]. Etter hjertestans var dødeligheten 39 prosent ved initialt laktat under 5 mmol/L og 92 prosent over 10 mmol/L [6]. Felles for materialet er at nivået fungerer som risikomarkør først sammen med klinisk bilde, og at forløpet over tid sier mer enn en enkelt verdi (ekspertvurdering). Ved ukomplisert diabetisk ketoacidose ser man ofte laktat over 4 mmol/L uten forhøyet dødelighet. I en serie på 68 pasienter hadde 40 prosent laktat over 4 mmol/L uten sammenheng med liggetid på intensivavdeling eller overlevelse [6].

Normalt laktat er ikke betryggende. Ved okklusjon av a. mesenterica superior hadde 13 av 27 pasienter normalt laktat, og 45 prosent av pasientene i vasopressorkrevende septisk sjokk nådde ikke 2,4 mmol/L initialt til tross for høy dødelighet [6]. Laktat har høy sensitivitet (96 prosent) men lav spesifisitet (38 prosent) for mesenterial iskemi [6]. Se akutt tarmiskemi.

Behandling av laktacidose

Behandlingen av laktacidose er behandling av årsaken [1, 6]. Andersen og medarbeidere setter opp en sjekkliste som er anvendelig ved sengekanten: vurder hypoperfusjon og gjenopprett perfusjon (tenk hypoperfusjon til det motsatte er påvist), let etter regional iskemi, stans legemidler og toksiner, vurder tiaminmangel, tenk på pågående muskelaktivitet og andre metabolske forstyrrelser som ketoacidose, mitokondriesykdom og leverdysfunksjon [6].

flowchart TD
A["Laktat forhøyet<br>og acidose"] --> B["Gjenopprett perfusjon<br>væske, vasopressor<br>oksygen, blødningskontroll"]
B --> C["Let etter regional iskemi<br>tarm, ekstremitet<br>nekrotiserende infeksjon"]
C --> D["Stans legemidler<br>og toksiner<br>metformin, linezolid, propofol"]
D --> E["Tiamin ved risiko<br>alkohol, underernæring<br>leversykdom"]
E --> F["Følg laktat og pH<br>gjenta blodgass"]
F --> G["pH høyst 7,20 og<br>nyreskade stadium 2 eller 3?"]
G -->|Ja| H["Vurder natriumbikarbonat<br>på intensivavdeling<br>mål pH over 7,30"]
G -->|Nei| I["Ingen rutinemessig<br>bikarbonatbehandling"]
H --> J["Refraktær acidose<br>metformin eller toksin?"]
I --> J
J -->|Ja| K["Nyreerstattende behandling<br>med intensivbehandling<br>og toksikolog"]
J -->|Nei| L["Fortsett å behandle årsaken<br>vurder laktatclearance"]

Figur: Håndtering av laktacidose. Ruten om bikarbonat bygger på studier med blandet resultat (se nedenfor) og er et forslag, ikke en retningslinje.

Gjenoppliving og mål. Surviving Sepsis Campaign 2021 skriver at normalt laktat ikke kan nås hos alle pasienter med septisk sjokk, men at resuscitering som senker laktatet mot normalt støttes, og at laktat tolkes i sin kliniske sammenheng. Laktat er en markør for cellulært stress og ikke et direkte mål på perfusjon [9]. I ANDROMEDA-SHOCK ble en strategi rettet mot normalisert kapillær fylning sammenlignet med en strategi rettet mot fallende laktat. SOFA-skåren dag 3 var lavere i fylningsgruppen (5,6 mot 6,6, p = 0,045), mens 28 dagers dødelighet var 34,9 mot 43,4 prosent (hazard ratio, HR 0,75, 95 % KI 0,55-1,02), altså ikke signifikant [9, 17]. Kapillær fylning er derfor et enkelt supplement, ikke en erstatning. Se sepsis og septisk sjokk, sepsis: første time og kardiogent sjokk.

Laktatclearance som mål. Manglende laktatfall skal føre til fornyet vurdering og ikke til blind behandling: leting etter iskemisk tarm, ukontrollert infeksjonskilde, utilstrekkelig flow (volum eller kontraktilitet), legemiddeleffekt, tiaminmangel eller irreversibel mitokondrieskade [6]. I en randomisert studie av Jansen og medarbeidere på intensivpasienter med laktat minst 3 mmol/L ga en algoritme styrt av laktatclearance kortere liggetid og lavere justert sykehusdødelighet (HR 0,61, 95 % KI 0,43-0,87), mens selve laktatclearance ikke skilte seg [6].

Natriumbikarbonat

Fysiologisk resonnement

Bikarbonat tilfører buffer, men også karbondioksid og natrium. Karbondioksidet må luftes ut, og økt karbondioksidproduksjon kan gi intracellulær acidose [8]. I en kontrollert crossover-studie av Cooper og medarbeidere på 14 pasienter med laktacidose (gjennomsnittlig laktat 7,8 mmol/L, bikarbonat under 17 mmol/L) ga 2 mmol/kg natriumbikarbonat over 15 minutter høyere pH (7,22 til 7,36), høyere bikarbonat (12 til 18 mmol/L), høyere PaCO₂ (35 til 40 mmHg) og lavere ionisert kalsium (0,95 til 0,87 mmol/L). Hemodynamikken var den samme som etter ekvimolar natriumklorid, også hos de sju mest acidemiske (gjennomsnittlig pH 7,13) [13]. Surviving Sepsis Campaign bygger sin svake anbefaling mot bikarbonat for å bedre hemodynamikk eller redusere vasopressorbehov ved hypoperfusjonsrelatert laktatstigning (pH minst 7,15) på små blindede crossover-studier av denne typen [9, 13].

BICAR-ICU, BICARICU-2 og den samlede analysen

Tolkning. Flere forbehold avgjør hvordan resultatene bør leses, og her skiller tolkningene seg mellom studier og retningslinjer:

• BICAR-ICU-funnet ved akutt nyreskade kom fra en forhåndsdefinert stratumanalyse i en studie som totalt sett var negativ [10]. Surviving Sepsis Campaign 2021 grunnet sin svake anbefaling for bikarbonat ved septisk sjokk, pH høyst 7,2 og akutt nyreskade (AKIN 2 eller 3) på nettopp dette funnet, og vurderte evidensen som lav [9]. Den bekreftende BICARICU-2, som ble publisert etterpå, fant ingen dødelighetsgevinst i den populasjonen [11]. Retningslinjens anbefaling hviler altså på et funn som ikke er replikert for dødelighet.
• Begge studiene var åpne. Beslutningen om å starte nyreerstattende behandling kan derfor ha vært påvirket av at behandlende lege kjente gruppen, noe som kan forklare en del av forskjellen. Forskjellen var likevel stor i BICARICU-2 (35 mot 50 prosent) og i den samlede analysen (NNT 6,3), og kan også gjenspeile at korrigert acidose reduserte behovet for dialysestart. Hvorvidt det er et pasientviktig utfall når dødeligheten er uendret, er ikke vist [11, 12].
• Individdataanalysens funn ved pH høyst 7,10 kommer fra en undergruppe (interaksjons-p 0,006) og bør ses som hypotesegenererende. Det stemmer likevel med vanlig praksis om å reservere bikarbonat for den dypeste acidemien [12].
• Den franske SRLF/SFMU-retningslinjen fra 2019 gir en svak anbefaling (GRADE 2+) for bikarbonat til intensivpasienter med pH høyst 7,20, PaCO₂ under 45 mmHg og moderat til alvorlig akutt nyreinsuffisiens, med BICAR-ICU-stratumet som grunnlag, altså før BICARICU-2 [29]. Samme retningslinje fraråder svakt bikarbonat ved diabetisk ketoacidose og rutinemessig bruk ved hjertestans (unntatt hyperkalemi og forgiftning med membranstabiliserende stoffer). Den foreslår som ekspertvurdering bikarbonat ved gastrointestinalt eller renalt basetap med dårlig klinisk toleranse [29].
• Ingen livstruende komplikasjoner ble rapportert i BICAR-ICU, men alkalose, hypernatremi og hypokalsemi var vanligere med bikarbonat [10]. En tilleggsrisiko er natriumbelastningen: 1 000 ml av 4,2 prosent inneholder 500 mmol natrium (egen beregning ut fra konsentrasjonen).

Praktisk stillingstaking

Region Stockholms kunnskapsstøtte uttrykker det slik at korrigering med bikarbonat eller trometamol er kontroversiell og ikke anbefales rutinemessig ved laktatacidose [1]. Merk at kunnskapsstøtten ble publisert i desember 2024, før BICARICU-2.

Dosering og gjennomføring

Bikarbonat skal ikke blandes i samme tilgang som kalsium eller katekolaminer. Det finnes ingen grunn til å gi den beregnede totaldosen som engangsbolus. Bikarbonat forutsetter at pasienten kan lufte ut karbondioksidet. Kontroller derfor PaCO₂ etter hver dose (i Coopers studie steg PaCO₂ fra 35 til 40 mmHg [13]). En pasient med alvorlig metabolsk acidose er avhengig av sin hyperventilasjon, og en intubasjon som senker minuttventilasjonen kan forverre pH kraftig. Det gjelder særlig ved salisylatforgiftning, der acidemi øker salisylatets inntrengning i hjernen [29]. Den franske retningslinjen foreslår som ekspertvurdering at ventilasjonen tilpasses mot pH minst 7,15, med høyst 35 åndedrag per minutt og tidalvolum opptil 8 ml/kg [29].

Tiamin

Tiamin er kofaktor for pyruvatdehydrogenase og alfa-ketoglutaratdehydrogenase. Uten tiamin dominerer anaerob metabolisme og laktatproduksjonen øker. Risikogrupper er alkoholmisbruk, kronisk leversykdom, kroniske uttærende sykdommer, hyperemesis, anorexia nervosa og gastrisk bypass [6]. Andersen og medarbeidere løfter fram tiaminmangel som en oversett, men lettbehandlet årsak til uforklart laktat og foreslår at intravenøst tiamin 100-500 mg vurderes [6]. Hos alkoholavhengige og underernærte gis tiamin intravenøst før eller samtidig med glukoseinfusjon, siden glukose ellers raskt kan utløse Wernickes encefalopati selv uten kliniske tegn [25]. Behandling av dokumentert hypoglykemi skal ikke utsettes i påvente av tiamin (nettstedets tiaminmonografi).

Det randomiserte grunnlaget er begrenset. Donnino og medarbeidere randomiserte 88 pasienter med septisk sjokk og laktat over 3 mmol/L til tiamin 200 mg eller placebo to ganger daglig i inntil sju dager. Laktat etter 24 timer skilte seg ikke (2,5 mot 2,6 mmol/L, p = 0,40). Blant de 35 prosent som hadde tiaminmangel ved start var laktatet lavere i tiamingruppen (2,1 mot 3,1 mmol/L, p = 0,03), med en mulig dødelighetsreduksjon over tid (p = 0,047) [18]. Det er en liten pilotstudie med en forhåndsdefinert undergruppe, og Surviving Sepsis Campaign behandler tiamin bare som del av kombinasjonen med C-vitamin og hydrokortison, med en svak anbefaling mot C-vitamin [9]. Praktisk: å gi tiamin ved mistanke er rimelig ved alkoholavhengighet, underernæring eller uforklart laktat [6], men det finnes ingen støtte for tiamin som generelt laktatsenkende legemiddel. Se vitaminmangel og malnutrisjon. Fosfat og magnesium bør kontrolleres og erstattes ved behov hos underernærte og alkoholavhengige pasienter med ketoacidose, se hypofosfatemi og hypomagnesemi (ekspertvurdering).

Ketoacidose

Diabetisk ketoacidose. Diagnosen krever hyperglykemi (glukose minst 11,1 mmol/L eller kjent diabetes uavhengig av glukoseverdi, tidligere grense over 13,9 mmol/L), forhøyede ketoner og metabolsk acidose (pH under 7,3 eller bikarbonat under 18 mmol/L). Betahydroksybutyrat minst 3,0 mmol/L korrelerer godt med syre-base-endringene, med over 90 prosents sensitivitet og spesifisitet [24]. Omtrent 10 prosent presenterer seg euglykemisk (glukose under 11,1 mmol/L), og SGLT2-hemmere står for hoveddelen av disse tilfellene [24]. Omtrent en tredjedel har blandede syre-base-forstyrrelser, for eksempel samtidig metabolsk alkalose av oppkast [24]. Insulin og væske er vanligvis tilstrekkelig, og bikarbonat vurderes først ved pH under 7,0 med 100 mmol (8,4 prosent) i 400 ml sterilt vann hver 2. time [24]. Bedring defineres som keton under 0,6 mmol/L og venøs pH minst 7,3 eller bikarbonat minst 18 mmol/L; anionegapet skal ikke brukes som kriterium fordi hyperkloremisk acidose av saltvann kan vedvare [24]. Se diabetisk ketoacidose og normoglykemisk ketoacidose.

Alkoholisk ketoacidose. Opptrer hos kronisk alkoholavhengige etter intensivt inntak etterfulgt av et tvert opphold, oppkast, magesmerter, uttørking og sult. Syren domineres av betahydroksybutyrat, og urinstixen, som måler acetoacetat, er derfor negativ eller svakt positiv. Glukose er normalt eller lavt [1, 25]. Höjer oppgir betahydroksybutyrat over 6 mmol/L som sterk støtte for diagnosen når diabetes er utelukket [25], mens Region Stockholm oppgir 3-7 mmol/L [1]. Kildene skiller seg, og grensen er veiledende. Metanol- og etylenglykolforgiftning skal utelukkes med prøver ved minste mistanke [25].

Behandlingen er infusjon av 5 prosent glukose med 120-160 mmol natriumklorid per liter, 3-5 liter de første 12 timene, intravenøst tiamin før eller samtidig med glukosen samt substitusjon av kalium og magnesium [25]. Insulin er kontraindisert på grunn av risikoen for hypoglykemi, og buffervæsker, bikarbonat inkludert, bør unngås [25]. Prognosen er god på kort sikt med riktig behandling, men alkoholisk ketoacidose kan være en betydelig dødsårsak hos alkoholavhengige [25]. Fosfat kontrolleres også (ekspertvurdering).

Sultketoacidose. Kan utløses av kraftig oppkast og gir mild ketoacidose med normal eller lav glukose. Behandlingen er næring og væske. Region Stockholm oppgir eventuelt tiamin, 100 mg (2 ml av 50 mg/ml) intravenøst over 2-3 døgn [1].

Acidose med normalt AG

Ved acidose med normalt AG erstattes bikarbonat av klorid. Tapet kan skje via tarm eller nyre, og acidosen kan også være legemiddel- eller behandlingsrelatert [1].

Den franske SRLF/SFMU-retningslinjen foreslår at urin-AG (Na + K - Cl i urinen) bare beregnes ved acidose uten uforklart anionøkning eller åpenbar årsak. Et negativt urin-AG taler for tarmtap av bikarbonat, et null eller positivt for tubulær acidose eller hyporeninemisk hypoaldosteronisme, men grunnlaget er av svært lav kvalitet [29]. Urin-pH foreslås målt bare ved sterk mistanke om tubulær acidose [29]. Renal tubulær acidose deles klassisk inn i distal, proksimal og type 4 (hyporeninemisk hypoaldosteronisme). Typespesifikke grenseverdier og doser av bikarbonat eller citrat er ikke belagt i primærkildene og oppgis derfor ikke; håndteringen skjer sammen med nyremedisin. Se kalkulatoren for urin-AG, diaré og hyperkalemi.

Hyperkloremisk acidose forårsakes også av kloridrik væske. Saltvann (0,9 prosent natriumklorid) kan gi hyperkloremisk acidose og har vært mistenkt for å bidra til nyreskade [8, 9]. Yunos og medarbeidere sammenlignet en kloridrestriktiv strategi mot en liberal på intensivavdeling (760 pasienter i kontrollperioden og 773 i intervensjonsperioden, før-etter-design) og fant lavere forekomst av akutt nyreskade (RIFLE-klassene injury eller failure, risk-injury-failure-loss-end-stage, 8,4 mot 14 prosent) og mindre nyreerstatning (6,3 mot 10 prosent) med den kloridrestriktive strategien [16]. Designet kan ikke skille effekten fra andre endringer over tid.

Balanserte krystalloider eller saltvann

SMART viste en liten fordel for balanserte væsker for et sammensatt nyreutfall, men ikke for dødelighet, og PLUS fant ingen forskjeller i død eller nyreskade [14, 15]. Surviving Sepsis Campaign gir en svak anbefaling for balanserte krystalloider ved sepsis, med begrunnelsen at ønskede effekter ble vurdert å veie tyngre og at evidensen er av lav kvalitet [9]. For klinikeren som ser en pasient med hyperkloremisk acidose og store væskebehov er balansert krystalloid et rimelig valg, men effekten på overlevelse er sannsynligvis liten. Laktatet i Ringer-laktat metaboliseres, SMART brukte nettopp Ringer-laktat eller Plasma-Lyte A [14], og balanserte løsninger er ikke kontraindisert ved laktacidose (ekspertvurdering). Ved alvorlig leversvikt kan metaboliseringen være nedsatt, noe som begrunner forsiktighet (ekspertvurdering). For diabetisk ketoacidose godtar konsensusrapporten både isotont saltvann og balanserte krystalloider som initialvæske [24]. Se væske- og elektrolyttbalanse.

Nyresvikt og dialyse

Nyresvikt gir acidose gjennom redusert utskillelse av klorid, fosfat, sulfat og andre anioner. Acidose kan utvikles ved kreatinin over 250 µmol/L eller urea over 25 mmol/L [1]. Behandlingen er eventuelt natriumbikarbonat intravenøst eller peroralt, dialyse og i noen tilfeller fosfatbindere [1]. Ved anuri er dialyse en bedre acidosekorrigering enn bikarbonat, siden natrium- og volumbelastningen blir begrensende (ifølge nettstedets legemiddelmonografi for natriumbikarbonat). Se akutt nyreskade, akutt nyreskade: hurtigguide og hemodialyse.

Kronisk metabolsk acidose ved nyresykdom er en annen situasjon. Peroralt bikarbonat gir ikke automatisk klinisk nytte: i BiCARB, en randomisert dobbeltblind studie av 300 personer over 60 år med eGFR under 30 mL/min/1,73 m² og bikarbonat under 22 mmol/L, forbedret opptil 3 g natriumbikarbonat per dag ikke fysisk funksjon (Short Physical Performance Battery, SPPB, justert forskjell -0,4, 95 % KI -0,9 til 0,1) eller nyrefunksjon, og bivirkningene var flere [28]. KDIGO 2024 foreslår likevel at farmakologisk behandling, med eller uten kostråd, vurderes når bikarbonat hos voksne er under 18 mmol/L, med oppfølging slik at bikarbonat ikke overstiger øvre normalgrense og at blodtrykk, kalium og væskestatus ikke forverres [31]. Retningslinjens råd oppgir ingen dose. Se kronisk nyresykdom.

Ekstrakorporal behandling ved forgiftning

Ekstrakorporal behandling (ECTR) omfatter dialyse eller kontinuerlig nyreerstatning som fjerner giften og korrigerer acidose. EXTRIP-arbeidsgruppen har gitt anbefalinger, alle med svært lav evidenskvalitet. Den franske SRLF/SFMU-retningslinjen foreslår som ekspertvurdering nyreerstatning ved sjokk eller akutt nyreinsuffisiens når pH er høyst 7,15 til tross for adekvat behandling [29].

For metformin er grunnlaget svakt. Trebach og medarbeidere analyserte retrospektivt 201 pasienter: 145 oppfylte EXTRIP-kriteriene, hvorav 96 fikk ekstrakorporal behandling. Overlevelsen var 75,0 mot 73,5 prosent uten ekstrakorporal behandling. Alle 56 som ikke oppfylte kriteriene overlevde, noe som gir negativ prediktiv verdi 100 prosent. Studien viste altså ingen overlevelsesgevinst for behandlingen i seg selv [20]. En systematisk oversikt over kontinuerlig nyreerstatning ved metformintoksisitet rapporterte 85,8 prosents overlevelse, men ut fra kasuistikker og med åpenbar publikasjonsbias [21]. Region Stockholm oppgir dialyse ved metforminforårsaket laktatacidose [1]. Ved mistanke om metformin: kontakt intensivavdeling og Giftinformationscentralen i Sverige tidlig, siden beslutningen om ekstrakorporal behandling er tidskritisk. For salisylat oppgis den franske retningslinjens kriterier, fordi EXTRIP-dokumentet om salisylat ikke er kontrollert i originaltekst. Se metforminforgiftning og etylenglykol- og metanolforgiftning.

Fomepizol blokkerer alkoholdehydrogenase og forhindrer dannelse av toksiske metabolitter ved etylenglykol- og metanolforgiftning. Antidoten og dialysen utfyller hverandre: antidot stanser nydannelse av glykolat og format mens dialyse fjerner både morsubstans og metabolitter. EXTRIP påpeker at fomepizoldosen skal tilpasses under pågående ekstrakorporal behandling [23]. Folsyre eller folinsyre gis ved metanol [22].

Andre årsaker til acidose med høyt AG

5-oksoprolin (pyroglutaminsyre). En sjelden årsak til acidose med høyt AG etter paracetamoleksponering, knyttet til glutationmetabolisme. Liss og medarbeidere gjennomgikk 43 tilfeller med målt 5-oksoprolin: paracetamoldose, behandlingstid og leverpåvirkning varierte mye, og flukloksacillin er en annen forvekslingsfaktor. Legen skal først utelukke vanligere årsaker som laktacidose, samtidig inntatte legemidler og ketoacidose [26]. Effekten av acetylcystein er ukjent [26]. Se paracetamolkonsentrasjon.

D-laktat. Utvikles hovedsakelig ved korttarmsyndrom: ikke absorberte karbohydrater gir substrat for kolonbakterier som danner D-laktat, som gir nevrologiske symptomer som forvirring, ataksi og sløret tale. Diagnosen krever en spesialanalyse, siden rutinelaktatet bare måler L-laktat. Behandlingen er korrigering av acidosen, redusert karbohydratinntak og antibiotika for å påvirke tarmfloraen [6, 27].

Propylenglykol, salisylater, jern. Propylenglykol regnes blant alkoholene som kan gi både laktatstigning og osmolalt gap [5, 6]. Salisylat gir et blandingsbilde med respiratorisk alkalose og acidose med høyt AG, og metabolsk acidose i senere fase er et alvorlig tegn [29]. Jern nevnes blant legemidlene som kan gi acidose gjennom påvirkning av sirkulasjon og lever [1].

Særlige situasjoner

• Leversvikt. Nedsatt metabolisering kan gi laktat på 3-5 mmol/L til tross for intakt sirkulasjon, og ved sepsis er leverens laktatomsetning midlertidig nedsatt [1]. Forklar likevel ikke høyt laktat med leveren alene, men let etter reversible årsaker [6]. Se akutt leversvikt.
• Astma og kramper. Betaagonister og muskelarbeid øker laktat. Etter kramper bør verdien normaliseres innen 1-2 timer, og vedvarende forhøyelse krever utredning av annen årsak [6]. Se krampeanfall.
• Hjertestans. Laktat er initialt høyt av iskemi og reperfusjon, og vedvarende økning kan skyldes pågående hypoksi, myokardial «stunning», underliggende årsak, mikrosirkulasjonsforstyrrelse eller mitokondrieskade [6].
• Barn og spedbarn. Medfødte metabolske sykdommer med acidosetendens diagnostiseres oftest i spedbarnsalder [1, 6]. Bikarbonatbehandling hos barn beskrives i legemiddelmonografien og ligger utenfor denne artikkelen.
• Gravide. Grunnlag for gravide mangler i retningslinjer og studier. Behandle grunnårsaken som beskrevet ovenfor og rådfør deg med obstetriker og intensivmedisin.

Omstridte punkter og kunnskapshull

• Bikarbonat ved alvorlig acidemi med akutt nyreskade. Retningslinjen (svak anbefaling, lav evidens [9]) og den bekreftende studien (negativ for dødelighet [11]) peker i ulike retninger. Den franske SRLF/SFMU-retningslinjen fra 2019 kom før BICARICU-2 [29]. Den samlede analysen fra samme forskergruppe løfter fram pH høyst 7,10 [12], men siden de inngående studiene var åpne og analysen er en undergruppe, er konklusjonen foreløpig.
• Mål for gjenoppliving. Laktat, kapillær fylning eller begge. ANDROMEDA-SHOCK var ikke statistisk avgjørende for dødelighet [9, 17].
• Tiamin ved laktat. Bare en liten pilotstudie med positiv undergruppe [18].
• ECTR ved metformin. EXTRIP-kriteriene bygger på kasuistikker [19], og retrospektive data viser ingen overlevelsesgevinst [20].
• Deltaforhold. Stor spredning i kvoten [4].
• Anionegap med eller uten kalium. EXTRIP-tersklene gjelder anionegap med kalium [23], mens laboratorier ofte rapporterer uten [29].
• Kronisk acidose ved nyresykdom. KDIGO foreslår behandling ved bikarbonat under 18 mmol/L [31], mens BiCARB hos eldre med eGFR under 30 ikke viste nytte [28].
• Saltvann kontra balansert væske. SMART taler for, PLUS taler ikke for [14, 15].
• Metformin og laktacidose. Kausaliteten er omstridt [6].
• Laktatclearance. Algoritmestyrt behandling kan ha effekt, men studiene er få [6].

Oppfølging og prognose

Prognosen avgjøres av årsaken. I BICAR-ICU var 28 dagers overlevelse 46-55 prosent hos pasienter med pH høyst 7,20 på intensivavdeling [10], og i den samlede analysen var dødeligheten dag 90 58-61 prosent [12]. Metformintoksisitet har en dødelighet på cirka 30 prosent [19], etylenglykolforgiftning 18,7 prosent, men bare 3,6 prosent ved glykolat høyst 12 mmol/L eller anionegap høyst 28 [23]. Dødeligheten ved laktat over 4 mmol/L varierer fra nær null ved ukomplisert ketoacidose til over 75 prosent etter hjertestans [6].

Etter stabilisering følges pH, bikarbonat, laktat, kalium og ionisert kalsium til de er normalisert. Utredningen av hvorfor acidosen oppstod er en del av oppdraget: legemiddelgjennomgang (særlig metformin ved nedsatt nyrefunksjon, se grensene under Metformin og laktat), alkohol- og ernæringsstatus, nyrefunksjon og eventuell underliggende tarm- eller hjertesykdom. Ved metabolsk acidose med usikker årsak finnes ofte flere samtidige årsaker [6].

Tilgjengelighet i Sverige

• Region Stockholms kunnskapsstøtte Akut internmedicin behandlingshandbok har et kort avsnitt om metabolsk acidose (publisert desember 2024) med klassifisering, laktatacidose, ketoacidose, nyreinsuffisiens, renal tubulær acidose og forgiftninger, men oppgir ingen doser for bikarbonat og refererer ikke til BICAR-ICU eller BICARICU-2 [1]. Denne artikkelen utfyller med albuminkorrigering, deltaforhold, osmolalt gap, bikarbonatevidens og ekstrakorporal behandling.
• Tiamin til injeksjon oppgis i kunnskapsstøtten som 50 mg/ml [1]. Tilberedningsform, styrke og tilgjengelighet av natriumbikarbonat, fomepizol og øvrige legemidler varierer mellom sykehus i Sverige. Kontroller sykehusapotekets sortiment. Natriumbikarbonat finnes ifølge legemiddelmonografien som 50 mg/ml (0,6 mmol/ml) i flasker à 100 ml (60 mmol) og som konsentrat for tilsetning i infusjonsvæske.
• Ekstrakorporal behandling krever tilgang til dialyseressurser, og beslutning om forgiftningsdialyse tas i samråd med intensivmedisin, nyremedisin og Giftinformationscentralen i Sverige.
• Tilgjengelighet og subvensjon endres ofte. Kontroller aktuell status hos Läkemedelsverket, TLV og sykehusapoteket i Sverige.

Kilder

1. Region Stockholm. Akut internmedicin behandlingshandbok: Metabolisk acidos. Kunskapsstöd för vårdgivare, publicerat december 2024.
2. Kraut JA, Madias NE. Serum anion gap: its uses and limitations in clinical medicine. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2007. PMID: 17699401
3. Figge J, Jabor A, Kazda A et al. Anion gap and hypoalbuminemia. Critical Care Medicine 1998. PMID: 9824071
4. Rastegar A. Use of the DeltaAG/DeltaHCO3- ratio in the diagnosis of mixed acid-base disorders. Journal of the American Society of Nephrology 2007. PMID: 17656477
5. Kraut JA, Xing SX. Approach to the evaluation of a patient with an increased serum osmolal gap and high-anion-gap metabolic acidosis. American Journal of Kidney Diseases 2011. PMID: 21794966
6. Andersen LW, Mackenhauer J, Roberts JC et al. Etiology and therapeutic approach to elevated lactate levels. Mayo Clinic Proceedings 2013. PMID: 24079682
7. Greenberg KI, Lecker SH. Metabolic acidosis. Advances in Kidney Disease and Health 2025. PMID: 40175031
8. Matyukhin I, Patschan S, Ritter O et al. Etiology and management of acute metabolic acidosis: an update. Kidney and Blood Pressure Research 2020. PMID: 32663831
9. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Medicine 2021. PMID: 34599691
10. Jaber S, Paugam C, Futier E et al. Sodium bicarbonate therapy for patients with severe metabolic acidaemia in the intensive care unit (BICAR-ICU): a multicentre, open-label, randomised controlled, phase 3 trial. Lancet 2018. PMID: 29910040
11. Jung B, Jabaudon M, De Jong A et al. Sodium bicarbonate for severe metabolic acidemia and acute kidney injury: the BICARICU-2 randomized clinical trial. JAMA 2025. PMID: 41159812
12. Fosset M, Pensier J, Jabaudon M et al. Sodium bicarbonate therapy in severe metabolic acidemia: an individual patient data meta-analysis of the BICAR-ICU and BICAR-ICU2 trials. Critical Care 2026. PMID: 42472834
13. Cooper DJ, Walley KR, Wiggs BR et al. Bicarbonate does not improve hemodynamics in critically ill patients who have lactic acidosis. Annals of Internal Medicine 1990. PMID: 2156475
14. Semler MW, Self WH, Wanderer JP et al. Balanced crystalloids versus saline in critically ill adults. New England Journal of Medicine 2018. PMID: 29485925
15. Finfer S, Micallef S, Hammond N et al. Balanced multielectrolyte solution versus saline in critically ill adults. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 35041780
16. Yunos NM, Bellomo R, Hegarty C et al. Association between a chloride-liberal vs chloride-restrictive intravenous fluid administration strategy and kidney injury in critically ill adults. JAMA 2012. PMID: 23073953
17. Hernández G, Ospina-Tascón GA, Damiani LP et al. Effect of a resuscitation strategy targeting peripheral perfusion status vs serum lactate levels on 28-day mortality among patients with septic shock: the ANDROMEDA-SHOCK randomized clinical trial. JAMA 2019. PMID: 30772908
18. Donnino MW, Andersen LW, Chase M et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of thiamine as a metabolic resuscitator in septic shock: a pilot study. Critical Care Medicine 2016. PMID: 26771781
19. Calello DP, Liu KD, Wiegand TJ et al. Extracorporeal treatment for metformin poisoning: systematic review and recommendations from the Extracorporeal Treatments in Poisoning Workgroup. Critical Care Medicine 2015. PMID: 25860205
20. Trebach J, Mohan S, Gnirke M et al. Retrospective evaluation of management guidelines for extracorporeal treatment of metformin poisoning. Clinical Toxicology 2023. PMID: 36752699
21. Correia MS, Horowitz BZ. Continuous extracorporeal clearance in metformin-associated lactic acidosis and metformin-induced lactic acidosis: a systematic review. Clinical Toxicology 2022. PMID: 36239608
22. Roberts DM, Yates C, Megarbane B et al. Recommendations for the role of extracorporeal treatments in the management of acute methanol poisoning: a systematic review and consensus statement. Critical Care Medicine 2015. PMID: 25493973
23. Ghannoum M, Gosselin S, Hoffman RS et al. Extracorporeal treatment for ethylene glycol poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Critical Care 2023. PMID: 36765419
24. Umpierrez GE, Davis GM, ElSayed NA et al. Hyperglycaemic crises in adults with diabetes: a consensus report. Diabetologia 2024. PMID: 38907161
25. Höjer J. Alkoholisk ketoacidos: en översikt. Läkartidningen 2017. PMID: 28994854
26. Liss DB, Paden MS, Schwarz ES et al. What is the clinical significance of 5-oxoproline (pyroglutamic acid) in high anion gap metabolic acidosis following paracetamol (acetaminophen) exposure? Clinical Toxicology 2013. PMID: 24111553
27. Kowlgi NG, Chhabra L. D-lactic acidosis: an underrecognized complication of short bowel syndrome. Gastroenterology Research and Practice 2015. PMID: 25977687
28. BiCARB study group. Clinical and cost-effectiveness of oral sodium bicarbonate therapy for older patients with chronic kidney disease and low-grade acidosis (BiCARB): a pragmatic randomised, double-blind, placebo-controlled trial. BMC Medicine 2020. PMID: 32268897
29. Jung B, Martinez M, Claessens YE et al. Diagnosis and management of metabolic acidosis: guidelines from a French expert panel. Annals of Intensive Care 2019. PMID: 31418093
30. Hoffman RS, Smilkstein MJ, Howland MA et al. Osmol gaps revisited: normal values and limitations. Journal of Toxicology. Clinical Toxicology 1993. PMID: 8433417
31. KDIGO CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney International 2024. PMID: 38490803
32. Shapiro NI, Howell MD, Talmor D et al. Serum lactate as a predictor of mortality in emergency department patients with infection. Annals of Emergency Medicine 2005. PMID: 15855951