DigiFab-dosering (digoksin-antistoffragmenter) ved digoksinforgiftning

Klinisk bakgrunn

Digoksin har et smalt terapeutisk vindu, og toksisitet oppstår både ved akutt overdose og som komplikasjon under kronisk behandling, særlig hos eldre med nedsatt nyrefunksjon og interagerende legemidler. Symptomene er uspesifikke (kvalme, synsforstyrrelser, forvirring), og det finnes ingen verdi av S-digoksin som alene avgjør om det foreligger toksisitet. Beslutningen om å gi digoksinspesifikke antistoffragmenter (Fab) må derfor tas ut fra en kombinasjon av anamnese, S-digoksin, EKG og elektrolytter, og når beslutningen først er tatt, må dosen beregnes raskt og treffsikkert. DigiFab-doseringen har som formål å beregne antall hetteglass som binder den sirkulerende mengden digoksin, enten ut fra en S-digoksinkonsentrasjon ved steady state eller ut fra en kjent inntatt mengde.

Beregning av DigiFab-dosering

Beregningsmåten avhenger av hvilken informasjon som er tilgjengelig.

Fra S-digoksinkonsentrasjon:

$$\text{hetteglass} = \frac{S\text{-digoxin (ng/mL)} \times \text{kroppsvekt (kg)}}{100}$$

Denne formelen bygger på ekvimolar dosering: hvert hetteglass binder 0,5 mg digoksin, og distribusjonsvolumet for digoksin antas å være 5 L/kg. Formelen gir dermed antallet hetteglass som kreves for å nøytralisere den totale mengden digoksin i kroppen. S-digoksinkonsentrasjonen må være i steady state, det vil si tatt minst 6 timer etter siste dose ved peroral behandling, ellers overestimeres fritt digoksin, og dosen blir for høy [2].

Fra kjent inntatt mengde:

$$\text{hetteglass} = \frac{\text{inntatt mengde (mg)} \times 0{,}8}{0{,}5}$$

Faktoren 0,8 svarer til den perorale biotilgjengeligheten av digoksin. Hvert hetteglass binder 0,5 mg, og nevneren blir derfor 0,5. Denne metoden er relevant ved akutt overdose der den inntatte mengden er kjent, men det ikke foreligger noen konsentrasjon ved steady state.

Begge formlene rundes oppover til hele hetteglass.

Grunnlagsmaterialet er multisenterstudien som Antman og medarbeidere publiserte i 1990, der 150 pasienter med potensielt livstruende digitalistoksisitet ble behandlet med digoksinspesifikke Fab-fragmenter [1]. Fab-dosen ble beregnet til den mengden som svarte til kroppens innhold av digoksin eller digitoksin, anslått ut fra anamnese eller serumkonsentrasjon. Kohorten omfattet både kronisk behandling (50 prosent), utilsiktet overdose (10 prosent) og selvmordsforsøk (39 prosent), med alder fra nyfødt til 94 år. Av 148 evaluerbare pasienter fikk 80 prosent fullstendig respons, 10 prosent bedring og 10 prosent ingen respons. Mediantiden til første respons var 19 minutter, og 75 prosent hadde en viss respons ved 60 minutter. Det ble ikke observert allergiske reaksjoner. De vanligste bivirkningene var raskt innsettende hypokalemi og forverring av hjertesvikt.

Tolkning i praksis

Kalkulatoren gir et antall hetteglass, men tolkningen er ulik ved akutt og kronisk toksisitet.

En viktig observasjon fra ATOM-6-studien er at titrert dosering med gjentatte lave doser (1 til 2 hetteglass) basert på klinisk vurdering ga en total dose på bare 25 til 35 prosent av den beregnede, uten dødsfall [3]. Dette tyder på at full beregnet dose kan være for mye ved akutt overdose hos en stabil pasient. Ved kronisk toksisitet er situasjonen en annen: vevsdepotene frigjør digoksin kontinuerlig, og utilstrekkelig dosering er blitt assosiert med dødsfall [2].

Etter at Fab er gitt, blir S-digoksin ubrukelig med standard immunanalyser, ettersom Fab-digoksinkomplekset kryssreagerer med antistoffene i analysen. Total S-digoksin stiger kraftig og gjenspeiler bundet, ikke fritt, digoksin. For å måle fritt (toksisk) digoksin kreves ultrafiltrering, som ikke er rutine ved de fleste laboratorier [4]. Klinisk vurdering av arytmier og elektrolytter er derfor den praktiske markøren for behandlingseffekt.

Validering og ytelse

Det finnes ingen randomiserte kontrollerte studier av Fab ved digoksintoksisitet. En systematisk oversikt fra 2000 identifiserte ingen randomiserte studier og fant at dokumentasjonen hovedsakelig hviler på kasusserier, med høy grad av samsvar når det gjelder effekt ved alvorlig akutt forgiftning [5]. Ekspertkonsensusen som ble publisert i 2025, bygde på en systematisk gjennomgang av 34 587 publikasjoner over seks tiår, hvorav 114 ble inkludert, og resulterte i 33 konsensusutsagn [6]. Konsensusen understreker at eksponeringstypen (akutt, akutt på kronisk, kronisk) og tidspunktet for inntak må veies inn i doseringsbeslutningen.

I Maninis kasus-kontroll-studie av kronisk digoksintoksisitet ble 26 pasienter analysert (13 døde, 13 overlevende) [2]. Fab-doseringen ble definert som adekvat dersom den fulgte formelen (S-digoksin × vekt) / 100, avrundet oppover. Blant de sju som døde til tross for adekvat dose, hadde 86 prosent ved innkomst kombinasjonen bradykardi og hyperkalemi, noe som viser at selv korrekt dosert Fab ikke redder alle pasienter med langtkommen kronisk toksisitet. Hyperkalemi (kalium ≥5,0 mmol/L) var assosiert med 36 ganger økt odds for død (OR 36,7; 95 prosent KI 3,2 til 412), med en AUC på 0,76 (95 prosent KI 0,55 til 0,98) for å predikere død.

En retrospektiv studie av 278 pasienter fra en giftinformasjonssentral viste at empirisk dosering (6 til 10 hetteglass) ga en høyere dose enn den beregnede hos 36 prosent av pasientene med akutt forgiftning og 9 prosent av dem med kronisk forgiftning [7]. Den gjennomsnittlige merkostnaden per pasient ved overdosering kom opp i 50 589 USD, noe som understreker verdien av formelbasert dosering.

Begrensninger

Formelen basert på S-digoksinkonsentrasjon forutsetter steady state. En prøve tatt innen 6 timer etter siste dose overestimerer fritt digoksin og gir en for høy beregning. Ved akutt overdose nås ikke steady state før 6 til 8 timer etter inntak, og konsentrasjonsbasert dosering tidlig i forløpet kan derfor være misvisende. I slike tilfeller er beregning ut fra inntatt mengde å foretrekke dersom anamnesen er pålitelig.

Anamnesen ved selvmordsforsøk er ofte usikker. Pasienten kan oppgi feil mengde, og samtidig inntak av andre legemidler kan påvirke digoksinets farmakokinetikk. Ved usikkerhet om inntatt mengde og manglende konsentrasjon ved steady state gjenstår empirisk dosering som eneste alternativ.

Formelen tar ikke hensyn til nedsatt nyrefunksjon. Fab-digoksinkomplekset elimineres renalt, og ved alvorlig nyresvikt kan elimineringen ta dager til uker, med risiko for residiverende toksisitet når komplekset dissosierer. Pasienter med terminal nyresvikt kan trenge gjentatt dosering eller til og med dialyse av Fab-digoksinkomplekset.

Kalkulatoren gjelder digoksin. Ved digitoksintoksisitet gjelder et annet distribusjonsvolum og en annen proteinbinding, og formelen kan ikke brukes uten justering.

Kilder

1. Antman EM m.fl. Treatment of 150 cases of life-threatening digitalis intoxication with digoxin-specific Fab antibody fragments. Final report of a multicenter study. Circulation 1990. PMID: 2188752
2. Manini AF m.fl. Prognostic utility of serum potassium in chronic digoxin toxicity: a case-control study. Am J Cardiovasc Drugs 2011. PMID: 21619380
3. Chan BS m.fl. Clinical experience with titrating doses of digoxin antibodies in acute digoxin poisoning. (ATOM-6). Clin Toxicol (Phila) 2022. PMID: 34424803
4. Parant F m.fl. Antidigoxin Fab fragments and digoxin monitoring: a challenge for the biologist. Ann Biol Clin (Paris) 2003. PMID: 14711605
5. González Andrés VL. Systematic review of the effectiveness and indications of antidigoxin antibodies in the treatment of digitalis intoxication. Rev Esp Cardiol 2000. PMID: 10701323
6. Hack JB m.fl. Expert Consensus on the Diagnosis and Management of Digoxin Toxicity. Am J Med 2025. PMID: 39265879
7. Nordt SP m.fl. Assessment of Digoxin-Specific Fab Fragment Dosages in Digoxin Poisoning. Am J Ther 2016. PMID: 25379735