S-osmolalitet/osmolaritet

Klinisk bakgrunn

Beregnet serumosmolalitet har to hovedsakelige kliniske formål. Det første er å utgjøre grunnlaget for det osmolale gapet, det vil si differansen mellom laboratoriemålt og beregnet osmolalitet. Et forhøyet osmolalt gap tyder på at det er osmotisk aktive stoffer til stede som formelen ikke fanger opp, framfor alt toksiske alkoholer som metanol og etylenglykol. Det andre formålet er å estimere effektiv osmolalitet (tonisitet) ved utredning av hyper- eller hyponatremi, der urea utelates fordi det er en ineffektiv osmol som passerer cellemembraner fritt.

Uten en beregnet osmolalitet kan det osmolale gapet ikke bestemmes, og dermed mangler et viktig screeningverktøy ved mistanke om forgiftning med toksiske alkoholer. Laboratoriemåling av metanol og etylenglykol med gasskromatografi er ikke umiddelbart tilgjengelig ved de fleste sykehus, noe som gjør det osmolale gapet til en tidskritisk surrogatmarkør i akuttsituasjonen.

Beregning av s-osmolalitet/osmolaritet

Formelen kalkulatoren bruker, er:

$$\text{S-osmolalitet} = 2 \times \text{Na} + \frac{\text{glukose}}{18} + \frac{\text{BUN}}{2{,}8}$$

der Na angis i mEq/L og glukose samt blodureanitrogen (BUN) i mg/dL. I SI-enheter, med alle konsentrasjoner i mmol/L, forenkles formelen til:

$$\text{S-osmolalitet} = 2 \times \text{Na} + \text{glukose} + \text{urea}$$

Denne formelen svarer til den Worthley m.fl. foreslo i 1987 som den enkleste og mest robuste beregningsmetoden [2]. Den bygger på at natrium med tilhørende anioner (klorid og bikarbonat) utgjør den dominerende andelen av plasmaosmolaliteten, og at en fordobling av natriumkonsentrasjonen derfor tilnærmer deres samlede bidrag. Glukose og urea legges til med omregningsfaktorer som konverterer fra mg/dL til mOsm/kg. Den opprinnelige formelen fra Dorwart og Chalmers (1975) brukte en koeffisient på 1,86 for natrium og inkluderte en konstant [1], men senere sammenlignende studier har vist at denne mer komplekse formelen presterer dårligere enn den forenklede med koeffisienten 2 [3,4].

Utledningskohorten for Worthleys formel besto av 300 pasienter: 100 friske individer, 100 sykehuspasienter og 100 intensivpasienter, der plasmaosmolaliteten ble målt og sammenlignet med verdier beregnet med fem ulike publiserte formler [2]. Den enkleste formelen ga minst forskjell mellom målt og beregnet osmolalitet i alle tre gruppene.

Tolkning i praksis

Den beregnede verdien i seg selv har to bruksområder som fører til ulike kliniske slutninger:

Osmolalt gap beregnes som målt osmolalitet minus beregnet osmolalitet. Tradisjonelt angis referanseintervallet som minus 10 til pluss 10 mOsm/kg, men flere forfattere har argumentert for at det sanne intervallet er snevrere, omkring 0 ± 2 mOsm/kg, når den forenklede Worthley-formelen brukes [4]. Et osmolalt gap over 10 mOsm/kg bør vekke mistanke om osmotisk aktive stoffer som formelen ikke dekker: toksiske alkoholer, etanol, aceton eller iatrogene stoffer som mannitol.

Effektiv osmolalitet brukes ved hyponatremi for å skille hypoton hyponatremi (lav effektiv osmolalitet) fra tilstander der lavt natrium ledsages av ineffektive osmoler, for eksempel uremi eller hyperglykemi med natriumfortynning. Ved hyperglykemi korrigeres natrium med omkring 1,6 mmol/L per 5,6 mmol/L (100 mg/dL) glukoseøkning, som er en separat beregning som ikke erstattes av effektiv osmolalitet, men supplerer den.

Validering og ytelse

Flere eksterne valideringsstudier har sammenlignet ulike beregningsformler mot målt osmolalitet. Rasouli og Kalantari analyserte 210 serumprøver og sammenlignet 18 publiserte formler [3]. Multivariat lineær regresjon viste at natrium, BUN, glukose og kalium var signifikante prediktorer for osmolalitet. Dorwart-Chalmers' formel presterte dårligere enn den forenklede Worthley-formelen. Forfatterne anbefalte Worthleys formel for rask hoderegning.

Rasouli oppsummerte i 2016 den samlede vitenskapelige situasjonen og anbefalte uttrykkelig at Dorwart-Chalmers' formel fjernes fra lærebøker og autoanalysatorer og erstattes med Worthleys enkleste likning [4]. Han foreslo også at referanseintervallet for det osmolale gapet bør korrigeres til 0 ± 2 mOsm/L i stedet for det tradisjonelle intervallet.

Når det gjelder det osmolale gapets diagnostiske ytelse som screeningtest for forgiftning med toksiske alkoholer, har resultatene vært blandede. Lynd m.fl. evaluerte 131 pasienter ved to tertiærsykehus, hvorav 20 hadde metanol- eller etylenglykolkonsentrasjoner over terskelen for antidotbehandling [5]. Ved et osmolalt gap på 10 mOsm/kg var sensitiviteten 0,90 for å identifisere pasienter som trengte antidot, men spesifisiteten var bare 0,22. For pasienter som trengte hemodialyse, var sensitiviteten 1,0. Bruk av en etanolkoeffisient på 1,25 økte spesifisiteten uten å påvirke sensitiviteten.

Krahn og Khajuria fant at det osmolale gapet under kontrollerte forhold hadde høy sensitivitet og spesifisitet for å forutsi toksiske flyktige stoffer, men at gjennomsnittsverdien for gapet ikke var konstant over tid [6]. I en retrospektiv analyse fra 1996 til 2004 økte gjennomsnittsgapet med 12 mOsm/kg, noe som innebar at det tradisjonelle referanseintervallet ga dårlig diagnostisk treffsikkerhet når data fra flere år ble slått sammen. Forfatterne frarådet beregning ved sengekanten og understreket behovet for laboratoriespesifikke referanseintervaller.

Sutter m.fl. kombinerte osmolalt gap, aniongap og serumkalsium i en prediktiv modell hos 102 pasienter med mistenkt etylenglykolforgiftning, hvorav 45 hadde bekreftet forgiftning [7]. Modellen hadde en c-indeks på 0,81, sensitivitet 78 prosent og spesifisitet 89 prosent. Forfatterne understreket at klinisk vurdering fortsatt er avgjørende, og at ingen enkelt laboratorieparameter er tilstrekkelig.

Begrensninger

Den viktigste begrensningen er at kalkulatoren bare gir den beregnede osmolaliteten. For å bestemme det osmolale gapet kreves en laboratoriemålt osmolalitet, helst bestemt med frysepunktsdepresjon. Måling med damptrykksmetode (vapor pressure osmometry) overser flyktige stoffer som metanol og etanol og må ikke brukes til gapberegning ved mistanke om forgiftning med toksiske alkoholer.

Ved betydelig etanolpåvirkning må etanolens bidrag til osmolaliteten legges til den beregnede osmolaliteten, ellers overestimeres gapet feilaktig. Kalkulatorens fallgruver angir faktoren etanol/3,7 (mg/dL), basert på Purssell m.fl., som validerte etanolkoeffisienten [8]. Khajuria og Krahn fant at en koeffisient på 1,20 var nødvendig for etanol og 1,15 for glukose for å optimalisere gapberegningen [9], noe som viser at ingen enkelt koeffisient er perfekt under alle forhold.

Det osmolale gapet kan være normalt eller lavt ved sen presentasjon av forgiftning med toksiske alkoholer, ettersom moderalkoholen metaboliseres til syrer som i stedet driver aniongapet oppover. Et normalt osmolalt gap utelukker dermed ikke forgiftning med toksiske alkoholer dersom metaboliseringen allerede har skjedd [10]. Omvendt kan et forhøyet osmolalt gap ha andre årsaker enn toksiske alkoholer: ketoacidose, laktacidose, kronisk nyresvikt med opphopning av osmotisk aktive metabolitter, eller iatrogene stoffer.

Formelen gjelder voksne pasienter med normal plasmaprotein- og lipidkonsentrasjon. Ved kraftig hyperlipidemi eller hyperproteinemi kan pseudohyponatremi gi villedende lave natriumverdier dersom målingen skjer med indirekte ioneselektiv elektrode, noe som i sin tur gir en feilaktig lav beregnet osmolalitet. Direkte måling av natrium (point-of-care eller direkte ISE) påvirkes ikke av dette.

Kilder

1. Dorwart WV, Chalmers L. Comparison of methods for calculating serum osmolality. Clin Chem. 1975;21(2):190-4. PMID: 1112024
2. Worthley LI, Guerin M, Pain RW. For calculating osmolality, the simplest formula is the best. Anaesth Intensive Care. 1987;15(2):199-202. PMID: 3605570
3. Rasouli M, Kalantari KR. Comparison of methods for calculating serum osmolality: multivariate linear regression analysis. Clin Chem Lab Med. 2005;43(6):635-40. PMID: 16006260
4. Rasouli M. Basic concepts and practical equations on osmolality: Biochemical approach. Clin Biochem. 2016;49(12):936-41. PMID: 27343561
5. Lynd LD, Richardson KJ, Purssell RA m.fl. An evaluation of the osmole gap as a screening test for toxic alcohol poisoning. BMC Emerg Med. 2008;8:5. PMID: 18442409
6. Krahn J, Khajuria A. Osmolality gaps: diagnostic accuracy and long-term variability. Clin Chem. 2006;52(4):737-9. PMID: 16455871
7. Sutter ME, Al-Khameess WA, Abramson JL m.fl. Predictors of ethylene glycol ingestion cases called into a regional poison center. J Med Toxicol. 2012;8(2):130-4. PMID: 22231275
8. Purssell RA, Pudek M, Brubacher J m.fl. Derivation and validation of a formula to calculate the contribution of ethanol to the osmolal gap. Ann Emerg Med. 2001;38(6):653-9. PMID: 11719745
9. Khajuria A, Krahn J. Osmolality revisited: deriving and validating the best formula for calculated osmolality. Clin Biochem. 2005;38(6):514-9. PMID: 15885229
10. Kraut JA. Diagnosis of toxic alcohols: limitations of present methods. Clin Toxicol (Phila). 2015;53(7):589-95. PMID: 26114345