🚫 Primær aldosteronisme: screening og behandling

Definisjon og patofysiologi

Primær aldosteronisme (PA), også kalt primær hyperaldosteronisme eller Conn-syndrom, omfatter tilstander der aldosteronsekresjonen er uhensiktsmessig økt, relativt autonom i forhold til angiotensin II og plasmakalium, og motstandsdyktig mot suppresjon ved natriumtilførsel. Det er den vanligste formen for sekundær hypertensjon.

Aldosteron virker hovedsakelig gjennom mineralokortikoidreseptoren (MR). Etter at aldosteron er kommet inn i målcellene, bindes det til MR, som translokeres til cellekjernen og induserer ekspresjon av aldosteronresponsive gener. Selv om nyrene er et viktig målorgan – der aktivering av MR fremmer natriumtransport – finnes MR også i kardiomyocytter, vaskulær glatt muskulatur, endotelceller, makrofager, nevroner og annet vev. Denne fordelingen bidrar til å forklare hvorfor PA gir kardiovaskulær skade utover effektene på blodtrykk og kaliumbalanse.

De viktigste sporadiske subtypene er:

• Aldosteronproduserende binyreadenom

• Bilateral binyrehyperplasi

• Primær eller unilateral binyrehyperplasi

• Sjeldent aldosteronproduserende binyrekarsinom

• Sjeldnere ektopisk aldosteronproduksjon

Familiære former omfatter familiær hyperaldosteronisme type 1, tidligere kalt glukokortikoidremediabel aldosteronisme, samt andre familiære former assosiert med binyreadenom eller bilateral binyrehyperplasi. Familieanamnese er derfor viktig, særlig hos pasienter med tidlig innsettende hypertensjon eller prematur cerebrovaskulær sykdom.

PA er assosiert med hjertehypertrofi, myokardfibrose, diastolisk dysfunksjon og hjertesvikt. Sammenlignet med pasienter med primær hypertensjon som er matchet med hensyn til alder, kjønn og blodtrykk, har pasienter med PA hyppigere slag, ikke-fatalt hjerteinfarkt og atrieflimmer, samt høyere kardiovaskulær mortalitet. Metabolsk syndrom og diabetes forekommer også hyppigere.

Epidemiologi og klinisk betydning

Den rapporterte prevalensen avhenger av hvilken populasjon som undersøkes, og hvor intensivt det screenes. PA forekommer hos om lag 10 % av pasienter med hypertensjon og hos om lag 20 % av pasienter med behandlingsresistent hypertensjon. Tilstanden forekommer også hyppigere ved økende alvorlighetsgrad av hypertensjonen.

Hypokalemi er sterkt suspekt når den foreligger, særlig hvis den er spontan eller diuretikaindusert, men mangler hos de fleste diagnostiserte pasienter. Dersom man utelukkende baserer seg på hypokalemi, vil derfor en betydelig andel tilfeller overses.

De kardiorenale og cerebrovaskulære konsekvensene av udiagnostisert PA gjør tidlig identifisering klinisk viktig. Gjeldende europeiske anbefalinger tilråder screening av voksne med bekreftet hypertensjon ved måling av renin og aldosteron, selv om de sterkeste indikasjonene foreligger hos pasienter med behandlingsresistent eller alvorlig hypertensjon og ledsagende kliniske funn.

Klinisk presentasjon og symptomer

Den vanlige kliniske manifestasjonen er hypertensjon, ofte alvorlig eller behandlingsresistent. Hos enkelte er blodtrykket kontrollert bare ved bruk av fire eller flere antihypertensive legemidler.

Mulige kliniske situasjoner som gir mistanke om PA, omfatter:

• Grad 2- eller grad 3-hypertensjon

• Behandlingsresistent hypertensjon

• Vedvarende blodtrykk over 150/100 mm Hg ved gjentatte målinger

• Hypertensjon som krever minst fire antihypertensive legemidler til tross for kontroll

• Hypertensjon med spontan eller diuretikaindusert hypokalemi

• Hypertensjon med et tilfeldig oppdaget binyrefunn

• Hypertensjon assosiert med søvnapné

• Hypertensjon med atrieflimmer uten underliggende strukturell hjerteforklaring

• Tidlig innsettende hypertensjon eller cerebrovaskulært insult i ung alder hos pasienten eller i familien

• Hypertensive førstegradsslektninger til pasienter med PA

Pasienter med hypokalemi kan utvikle svakhet, muskelkramper eller, i alvorlige tilfeller, periodisk paralyse. Mange pasienter er likevel normokalemiske og har ingen spesifikke symptomer som kan tilskrives aldosteronoverskudd.

Kardiovaskulære komplikasjoner kan dominere det kliniske bildet eller avdekkes under utredningen. Disse omfatter hjertehypertrofi, myokardfibrose, diastolisk dysfunksjon, hjertesvikt, atrieflimmer, slag og hjerteinfarkt.

Utredning og klinisk undersøkelse

Utredningen starter med bekreftelse og karakterisering av hypertensjonen, inkludert behandlingsbyrde og hvor godt blodtrykket er kontrollert. Legemiddelanamnesen er avgjørende fordi mange antihypertensive legemidler påvirker renin, aldosteron eller aldosteron-renin-ratioen (ARR).

Anamnesen bør spesifikt omfatte:

• Tidligere spontan eller diuretikaindusert hypokalemi

• Behandlingsresistent eller alvorlig hypertensjon

• Tilfeldig oppdaget binyrefunn

• Søvnrelaterte pusteforstyrrelser eller søvnapné

• Atrieflimmer

• Tidlig innsettende hypertensjon eller slag hos slektninger

• Kjent PA hos førstegradsslektninger

• Alder ved hypertensjonsdebut

• Bruk av legemidler som påvirker tolkningen av ARR

Den kliniske undersøkelsen bør dokumentere blodtrykket og vurdere konsekvenser av og assosierte tilstander ved hypertensjon. Kildematerialet beskriver ikke noe spesifikt undersøkelsesfenotype eller et definert sett med kliniske tegn som er unike for PA.

Screening med aldosteron-renin-ratio

Prinsipper

Den anbefalte screeningtesten er ARR, beregnet ut fra plasmaaldosteron og enten plasmareninaktivitet eller direkte reninkonsentrasjon. Begge komponentene bør vurderes separat fordi ratioen kan være misvisende når renin er kraftig supprimert eller påvirket av legemidler.

Screening er mest pålitelig når pasienten har korrigert kaliumstatus og fritt saltinntak. Hypokalemi bør korrigeres før testing fordi den kan redusere aldosteronsekresjonen og maskere diagnosen.

ARR-grenseverdiene varierer etter hvilke enheter som brukes og hvilken lokal laboratoriemetode som benyttes. En ARR over 20 brukes ofte som positiv screeninggrense i enkelte settinger, mens en grense på 30 også er vanlig når aldosteron uttrykkes i nanogram per desiliter og plasmareninaktivitet i nanogram per milliliter per time. Disse verdiene kan ikke overføres mellom laboratorier uten å ta hensyn til måleenheter og analyseegenskaper.

Legemiddeleffekter

ARR påvirkes av antihypertensiv behandling, natriuminntak, kroppsstilling, tidspunkt på dagen og prøvehåndtering. Viktige legemidler som kan påvirke resultatet, omfatter:

• Betablokkere

• Sentraltvirkende legemidler som klonidin og metyldopa

• Blokkere av renin-angiotensin-systemet

• Diuretika

• Mineralokortikoidreseptorantagonister

• Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler

• Angiotensinkonvertasehemmere

• Angiotensinreseptorblokkere

• Dihydropyridin-kalsiumkanalblokkere

To praktiske tilnærminger er akseptable når pasienten allerede får behandling for hypertensjon.

Den første er å utføre ARR-testing uten å endre det eksisterende behandlingsregimet og tolke resultatet i lys av legemidlene pasienten bruker. Dette unngår forverring av blodtrykkskontrollen og reduserer barrierene mot screening, men tolkningen kan kreve spesialistbistand.

Den andre er å seponere legemidler som påvirker testen før testing, når dette er klinisk gjennomførbart. Én kilde anbefaler å stoppe MRA i minst fire uker, særlig hos pasienter med mild hypertensjon, og å seponere andre interfererende legemidler i omtrent to uker. En annen retningslinjetabell angir seponeringsperiode for aldosteronantagonister på fire til seks uker. Disse intervallene bør derfor tolkes i samsvar med den aktuelle retningslinjen og lokal praksis.

Langtidsvirkende kalsiumkanalblokkere og alfa-reseptorantagonister har liten effekt på ARR og kan brukes som alternativer. Sentraltvirkende sympatolytika kan brukes når det er nødvendig, men kan gi en lett økning i andelen falskt positive resultater gjennom reninsuppresjon.

MRA bør ikke seponeres når dette ville være uforsvarlig, for eksempel ved alvorlig hypokalemi eller alvorlig hypertensjon assosiert med uttalt hyperaldosteronisme. Tilgjengelig evidens tyder på at ARR-nøyaktigheten bare påvirkes marginalt i denne situasjonen, særlig når PA er uttalt.

Natriuminntaket bør vurderes, fortrinnsvis med døgnurin for natrium eller et morgenurinforhold mellom natrium og kreatinin. Hos kvinner kan også fasen i menstruasjonssyklusen påvirke tolkningen.

Tolkning ved supprimert renin

Når renin ligger under analysens målbare område, kan ARR ikke beregnes. Serumaldosteronkonsentrasjonen blir da særlig viktig:

• Aldosteron under 10 ng/dL gjør manifest PA lite sannsynlig.

• Aldosteron mellom 10 og 20 ng/dL tilsier vanligvis behov for ytterligere bekreftende testing.

• Supprimert renin, aldosteron over 20 ng/dL og hypokalemi kan være tilstrekkelig til å stille diagnosen i riktig klinisk sammenheng.

Enkelte retningslinjeforløp tillater at bekreftende testing utelates hos pasienter med hypokalemi, ikke-målelig renin og aldosteron over 20 ng/dL.

Bekreftende testing

De fleste pasienter med positiv ARR gjennomgår en suppresjonstest for å bekrefte eller avkrefte autonom aldosteronsekresjon. Tilgjengelige tester omfatter saltvannsbelastning, oral natriumbelastning, fludrokortisonsuppresjonstest og kaptopriltest.

Bekreftende testing krever forsiktighet hos pasienter med hypokalemi, hjertesvikt, kronisk nyresykdom eller ukontrollert hypertensjon. Intravenøs saltvannstilførsel er ofte uegnet hos pasienter med hjertesvikt, kronisk nyresykdom eller ukontrollert hypertensjon; en kaptopriltest kan i stedet brukes når saltvannsbelastning vurderes som risikabelt.

Valget av bekreftende test avhenger av pasientens preferanser, kostnader, lokal kompetanse, laboratorieprosedyrer og refusjonsordninger.

Binyrebilleddiagnostikk og subtypediagnostikk

Computertomografi og magnetresonanstomografi

Etter biokjemisk bekreftelse anbefales computertomografi (CT) av binyrene for å evaluere binyrene og identifisere en stor masse som kan representere binyrekarsinom. CT kan vise:

• Et lite, hypodens, unilateralt aldosteronproduserende adenom

• Normalt utseende binyrer ved idiopatisk eller bilateral hyperaldosteronisme

• Nodularitet eller forstørrelse av én eller begge binyrer ved bilateral sykdom

• Funn som gir mistanke om karsinom, inkludert en masse større enn 4 cm, heterogenitet, intratumoral blødning, forkalkning, uregelmessige kanter eller kontrastoppladning

CT kan ikke pålitelig fastslå kilden til aldosteronoverskuddet. Mikroadenomer på 10 mm eller mindre kan overses, mens ikke-fungerende knuter er vanlige, særlig hos eldre pasienter. MR forbedrer ikke påvisningen av disse avvikene sammenlignet med CT.

Binyrevenekateterisering

Fordi billeddiagnostikk alene kan feilklassifisere den funksjonelle subtypen, anbefales binyrevenekateterisering (AVS) før kirurgi hos de fleste pasienter som er aktuelle for kirurgisk behandling. AVS skiller mellom unilateral aldosteronproduksjon, som kan være kirurgisk kurabel, og bilateral sykdom, som krever medikamentell behandling.

Prosedyren er invasiv, teknisk krevende og avhengig av et erfarent tverrfaglig team. Den utføres vanligvis om morgenen med kontinuerlig administrasjon av kosyntropin og samtidig kortisolmåling i prøver fra binyre- og perifere vener. Lateraliserende sekresjon defineres vanligvis ved hjelp av det kortisoljusterte aldosteronforholdet mellom de to binyrevenene; et side-til-side-forhold på minst 4:1 brukes ofte.

Retningslinjeforløp tillater at AVS utelates hos utvalgte yngre pasienter med uttalt PA og en unilateral binyrelesjon større enn 10 mm på CT. Én kilde angir alder under 35 år, mens en annen beskriver direkte kirurgi hos utvalgte pasienter under 40 år med én typisk hypodens unilateral knute. Denne tilnærmingen er derfor begrenset til nøye utvalgte pasienter.

Funksjonell billeddiagnostikk med radioaktivt merkede sporstoffer kan også bidra til subtypediagnostikken. Nyere nukleærmedisinske metoder, inkludert 11C-metomidat PET-CT og gallium-68-pentixafor PET-CT, evalueres som mulige ikke-invasive alternativer til AVS.

Steroidprofilering

Steroidprofilering av prøver fra binyrevene og perifere vener kan bidra til å skille adenom fra hyperplasi. Perifert 18-oksokortisol er høyere ved adenom enn ved bilateral hyperplasi, mens kortisol, kortikosteron og dehydroepiandrosteron er lavere.

Familiær primær aldosteronisme og genetisk utredning

Familieanamnese bør kartlegges hos alle pasienter, med særlig oppmerksomhet på tidlig innsettende hypertensjon og prematurt slag. Germline-genetisk testing anbefales når en familiær form mistenkes, blant annet hos pasienter som diagnostiseres i ung alder eller har relevant familieanamnese.

Genetisk testing er sensitiv og spesifikk for familiær hyperaldosteronisme type 1. Familiær hyperaldosteronisme type 2 er genetisk heterogen, og testing er ifølge kildematerialet ennå ikke tilgjengelig; diagnosen er derfor hovedsakelig klinisk og baseres på biokjemiske funn og slektstreet.

Behandling og håndtering

Behandlingen bestemmes hovedsakelig av om aldosteronoverskuddet er unilateralt eller bilateralt.

• Unilateral sykdom kan behandles med adrenalektomi.

• Bilateral sykdom behandles medikamentelt og krever livslang behandling.

• Eldre pasienter, pasienter med betydelige komorbiditeter eller pasienter som ikke ønsker kirurgi, kan også få medikamentell behandling ved unilateral sykdom.

Målet med behandlingen er å kontrollere blodtrykket, korrigere hypokalemi og redusere de kardiovaskulære konsekvensene av aldosteronoverskudd.

Mineralokortikoidreseptorantagonister

MRA er grunnlaget for medikamentell behandling. Spironolakton er det mest tilgjengelige og er vanligvis mer potent enn eplerenon.

• Spironolakton startes eller opprettholdes vanligvis i dosen 50–100 mg én gang daglig og kan ved behov titreres til 300–400 mg én gang daglig.

• Eplerenon er mindre potent og krever dosering to ganger daglig, men gir mindre gynekomasti og erektil dysfunksjon hos menn.

Gynekomasti og seksuell dysfunksjon kan utvikles hos om lag 30 % av behandlede menn. Eplerenon er et praktisk alternativ når disse bivirkningene oppstår.

Elektrolyttene må monitoreres nøye under MRA-behandling. Pasienter med PA og hypokalemi bør få depotpreparat med kaliumklorid for å opprettholde plasmakalium, med påfølgende justering etter hvert som aldosteronblokaden blir effektiv.

Nyere ikke-steroide MRA, inkludert finerenon og esaxerenon, samt aldosteronsyntasehemmeren baxdrostat, evalueres ved PA. Bruken av disse ved PA er fortsatt under utredning i kildematerialet.

Unilateral adrenalektomi

Kirurgisk fjerning av den affiserte binyren vurderes vanligvis ved unilateral PA, særlig når diagnosen unilateral sekresjon er etablert ved AVS eller en akseptert alternativ strategi.

Laparoskopisk adrenalektomi er den vanlige operative tilnærmingen som beskrives i kildematerialet. Hos pasienter med AVS-verifisert unilateral sykdom er den forbundet med kortere sykehusopphold, færre komplikasjoner og lavere kostnader enn åpen kirurgi.

Kirurgi korrigerer vanligvis hypokalemien og kan bedre eller normalisere hypertensjonen. Ved langtidsoppfølging oppnås helbredelse av blodtrykket – definert som blodtrykk under 140/90 mm Hg uten antihypertensiv behandling – hos om lag halvparten av pasientene. Helbredelse er mer sannsynlig hos yngre pasienter, hos pasienter med kortere hypertensjonsvarighet, hos pasienter som tidligere var kontrollert med bare ett eller to legemidler, og hos pasienter med færre hypertensive førstegradsslektninger.

Etter kirurgi måles plasmaaldosteron og plasmareninaktivitet vanligvis på nytt. Kaliumtilskudd og aldosteronantagonister kan deretter seponeres når det er hensiktsmessig. Intravenøs saltvannstilførsel kan være nødvendig midlertidig fordi det kan ta flere uker før den gjenværende binyren gjenopptar normal funksjon.

Bilateral sykdom og ikke-kirurgisk behandling

Kirurgi er ikke egnet ved bilateral PA. Disse pasientene trenger livslang MRA-behandling. Den samme medikamentelle strategien gjelder for pasienter med unilateral sykdom som ikke er egnet for kirurgi eller avslår operasjon.

Familiær hyperaldosteronisme type 1

Familiær hyperaldosteronisme type 1 er den familiære formen som responderer på glukokortikoider. Lavdose deksametason supprimerer adrenokortikotropt hormon og kan normalisere blodtrykk og kalium, vanligvis uten klinisk betydningsfulle glukokortikoideffekter. Lave doser kan brukes under graviditet ifølge kildematerialet.

Hvis blodtrykket fortsatt er forhøyet til tross for glukokortikoidbehandling, kan et MRA legges til. Deksametason eller prednison gis ofte ved sengetid, med lave doser for å unngå iatrogent Cushings syndrom.

Retningslinjeanbefalinger

Retningslinjebaserte screeninggrupper omfatter pasienter med alvorlig eller behandlingsresistent hypertensjon, hypokalemi, tilfeldig oppdaget binyrefunn, søvnapné, atrieflimmer uten forklarende strukturell hjertesykdom og mistenkt familiær sykdom.

Det viktigste diagnostiske forløpet er:

• Mål aldosteron og renin og beregn ARR.

• Korriger hypokalemi og ta hensyn til natriuminntak og legemiddeleffekter.

• Utfør bekreftende suppresjonstesting når det er indisert.

• Utfør CT av binyrene etter biokjemisk bekreftelse.

• Utfør AVS hos de fleste pasienter som er aktuelle for kirurgi, for å fastslå unilateral eller bilateral sekresjon.

• Velg adrenalektomi ved egnet unilateral sykdom og livslang MRA-behandling ved bilateral sykdom eller hos pasienter som ikke skal opereres.

Prognose og oppfølging

Ubehandlet PA medfører høyere kardiovaskulær risiko enn primær hypertensjon, inkludert økt forekomst av hjertehypertrofi, myokardfibrose, diastolisk dysfunksjon, hjertesvikt, slag, hjerteinfarkt og atrieflimmer. Den kardiovaskulære mortaliteten er også høyere.

Oppfølgingen bør omfatte:

• Blodtrykkskontroll

• Plasmakalium og andre elektrolytter under MRA-behandling

• Renin- og aldosteronstatus når det er klinisk relevant

• Om hypokalemien er opphevet eller vedvarende

• Behov for kaliumtilskudd

• Bivirkninger av MRA, særlig gynekomasti og seksuell dysfunksjon

• Kardiovaskulære komplikasjoner, inkludert atrieflimmer og hjertesvikt

• Biokjemisk respons etter operasjon og fortsatt behov for antihypertensiv behandling

Etter vellykket adrenalektomi utføres biokjemisk revurdering kort tid etter operasjonen, og kalium- og MRA-behandling seponeres når det er trygt. Blodtrykket kan bedres gradvis, og det kan ta flere uker før den gjenværende binyren gjenopptar normal funksjon.

Ved bilateral sykdom er behandlingen livslang og krever fortsatt overvåking av elektrolytter og blodtrykk. Kildematerialet angir ikke et standardisert oppfølgingsintervall eller en detaljert protokoll for langsiktig kardiovaskulær oppfølging.