Tromboprofylakse ved akutt medisinsk sykdom: risikovurdering, indikasjon og varighet

Sammendrag

Farmakologisk tromboprofylakse reduserer venøs tromboembolisme (VTE) hos akutt syke voksne medisinske pasienter, men den absolutte gevinsten er liten og alvorlig blødning øker noe. I placebokontrollerte studier sank VTE-frekvensen (hovedsakelig funn ved venografi eller ultralyd) fra 14,9 til 5,5 prosent med enoksaparin 40 mg, fra 5,0 til 2,8 prosent med dalteparin 5 000 IE og fra 10,5 til 5,6 prosent med fondaparinuks 2,5 mg [18-20]. Symptomatisk lungeemboli ble redusert med ca. 0,3 prosentpoeng (NNT ca. 345), og dødeligheten ble ikke påvirket [1, 21]. En nettverksmetaanalyse fra 2026 oppgir symptomatisk 90-dagersrisiko på 1,7 prosent uten profylakse og risikoratio 0,68 med lavmolekylært heparin (LMH) [24].

Beslutningsregler:

• Retningslinjene (ASH 2018, NICE NG89, ACCP 2012) er enige om individuell vurdering av VTE-risiko og blødningsrisiko og om LMH som førstevalg. Fondaparinuks er et alternativ, og ved nyresvikt gir NICE både LMH og ufraksjonert heparin (UFH) som valg [1-3].
• Region Stockholm bruker Padua-score 4 poeng eller mer som indikasjon. Høy alder eller sengeleie alene er ikke tilstrekkelig [4]. Risikomodellene har svak prediksjonsevne (AUC 0,54-0,64) og var ikke bedre enn alder alene i den største valideringen [12-14].
• Standarddoser én gang daglig: dalteparin 5 000 IE, enoksaparin 40 mg, fondaparinuks 2,5 mg, tinzaparin 4 500 IE [4-7]. Kreatininclearance 15-30 ml/min: enoksaparin 20 mg. Fondaparinuks 1,5 mg ved 20-50 ml/min, kontraindisert under 20 [5, 7].
• Varighet: til full mobilisering, vanligvis 6-14 dager. ASH advarer sterkt mot forlenget profylakse etter utskrivelse, fordi alvorlig blødning øker til tross for færre VTE [1, 25-28].
• Strømper gir ingen nytte etter hjerneslag. Pneumatisk kompresjon reduserer DVT etter hjerneslag [2, 31, 32].
• Aktiv blødning, alvorlig trombocytopeni og tidligere HIT krever at man avstår eller endrer strategi. Ved spinal eller epidural punksjon (for eksempel lumbalpunksjon) kreves opphold etter profylaksedosen: enoksaparin 40 mg minst 12 timer før punksjon (24 timer ved kreatininclearance 15-30 ml/min), dalteparin 5 000 IE 10-12 timer, og ny dose tidligst 4 timer etter punksjon (Klexane) [5-7].

Bakgrunn og epidemiologi

Omtrent halvparten av alle VTE-hendelser oppstår som følge av pågående eller nylig avsluttet sykehusopphold for kirurgi eller akutt medisinsk sykdom [1]. Siden mange medisinske pasienter er innlagt, påvirker små forskjeller i seleksjon eller preparat mange pasienter.

I IMPROVE-registeret (15 156 medisinske pasienter) var den kumulative insidensen av symptomatisk VTE i løpet av tre måneder etter innleggelse 1,0 prosent, og 45 prosent av hendelsene inntraff etter utskrivelse [9]. En stor del av risikoen ligger altså utenfor sykehusoppholdet, mens farmakologisk profylakse i praksis bare dekker liggetiden.

Anslagene for risikoen varierer kraftig mellom materialer og avhenger av hvordan utfallet defineres. I Padua-studien (1 180 pasienter, prospektiv kohort der en forhåndsbestemt modell ble prøvd ut) utviklet 11,0 prosent av høyrisikopasientene uten profylakse VTE, men i en israelsk kohort på 5 117 ikke-kirurgiske pasienter, der Padua-score brukes som nasjonalt obligatorisk vurderingsinstrument, var den symptomatiske VTE-frekvensen under sykehusoppholdet og 90 dager bare 0,27 prosent (14 hendelser) og skilte seg ikke mellom høy- og lavrisikogruppen [8, 16]. Lavon og medarbeidere hevder at utfallsdefinisjonen (VTE fastslått ved bildediagnostikk og laboratoriefunn kontra klinisk symptomatisk hendelse) og lengre liggetid i Padua-studien kan forklare en tidobbel forskjell i forekomst [16]. Det er en mulig forklaring, ikke en bevist sammenheng, og det israelske observasjonsmaterialet har få hendelser og kan ikke sammenlignes direkte med randomiserte studier.

Hva de randomiserte studiene viser

Studiene er ikke direkte sammenlignbare. Primærutfallene er forskjellige: MEDENOX og ARTEMIS inkluderte venografidetektert DVT, PREVENT symptomatisk DVT, symptomatisk lungeemboli, plutselig død og asymptomatisk proksimal DVT ved ultralyd dag 21. Absolutt risikoreduksjon blir derfor 9,4 (MEDENOX), 2,2 (PREVENT) og 4,9 (ARTEMIS) prosentpoeng, noe som tilsvarer en beregnet NNT på ca. 11, 46 og 20 (egen beregning ut fra de rapporterte andelene).

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "VTE-frekvens med og uten farmakologisk profylakse i MEDENOX, PREVENT og ARTEMIS.",
  "width": 120,
  "height": 220,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "MEDENOX (enoksaparin 40 mg)", "arm": "Placebo", "procent": 14.9},
      {"studie": "MEDENOX (enoksaparin 40 mg)", "arm": "Profylakse", "procent": 5.5},
      {"studie": "PREVENT (dalteparin 5 000 IE)", "arm": "Placebo", "procent": 4.96},
      {"studie": "PREVENT (dalteparin 5 000 IE)", "arm": "Profylakse", "procent": 2.77},
      {"studie": "ARTEMIS (fondaparinuks 2,5 mg)", "arm": "Placebo", "procent": 10.5},
      {"studie": "ARTEMIS (fondaparinuks 2,5 mg)", "arm": "Profylakse", "procent": 5.6}
    ]
  },
  "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
  "encoding": {
    "column": {"field": "studie", "type": "nominal", "title": null, "header": {"labelFontSize": 12, "labelOrient": "bottom"}},
    "x": {"field": "arm", "type": "nominal", "title": null, "sort": ["Placebo", "Profylakse"], "axis": {"labelAngle": 0, "labelFontSize": 12}},
    "y": {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "VTE (%)", "scale": {"domain": [0, 16]}, "axis": {"grid": false, "titleFontSize": 13}},
    "color": {
      "field": "arm",
      "type": "nominal",
      "scale": {"domain": ["Placebo", "Profylakse"], "range": ["#b0442c", "#149e61"]},
      "legend": null
    },
    "tooltip": [
      {"field": "studie", "type": "nominal", "title": "Studie"},
      {"field": "arm", "type": "nominal", "title": "Gruppe"},
      {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "VTE (%)"}
    ]
  }
}

Figur: VTE-frekvens i de tre placebokontrollerte studiene. Utfallsdefinisjonene er forskjellige mellom studiene, så søylehøydene skal sammenlignes innen studie, ikke mellom studier.

Samlet nytte og skade

Metaanalysene gir et konsistent bilde: profylakse reduserer DVT og lungeemboli, men ikke dødelighet, og alvorlig blødning øker noe.

Tar man utgangspunkt i den symptomatiske basisrisikoen på 1,7 prosent (95 prosents konfidensintervall 0,6-4,4) og RR 0,68 i den nyeste nettverksmetaanalysen [24], blir den absolutte risikoreduksjonen ca. 0,5 prosentpoeng, altså en NNT på ca. 185 (egen beregning, med stor usikkerhet fordi basisrisikoen har bredt konfidensintervall). Dentalis NNT på 345 gjelder i stedet lungeemboli og er ikke direkte sammenlignbar [21]. ASH vurderer nettoeffekten som gunstig for pasienter med forhøyet risiko og akseptabel blødningsrisiko, men med lav evidenssikkerhet [1]. Nytten avhenger av at basisrisikoen er tilstrekkelig høy, og det er grunnen til at risikovurdering brukes.

I en britisk beslutningsanalytisk modell (NHS-perspektiv) var profylakse til alle innlagte medisinske pasienter mer kostnadseffektivt enn risikostyrt profylakse med noen av sju validerte risikomodeller, fordi modellene går glipp av for mange pasienter. Risikostyrt profylakse ble kostnadseffektiv først hvis modellen hadde en sensitivitet på 99,9 prosent [17]. Resultatet er en modellering med britiske kostnader og har ikke ført til noen endring av retningslinjer, men det viser at risikostyring forutsetter at modellene kan identifisere de laveste risikoene.

Retningslinjene i korthet

Anbefalingene er mer samstemte om preparat og varighet enn om hvem som skal behandles. ASH bruker ingen navngitt risikomodell som beslutningsregel, og tar opp Padua- og IMPROVE-modellene som eksempler, med oppfordring til å integrere VTE- og blødningsvurdering i beslutningstakingen [1]. ACCP 2012 viste til Padua for å skille lav fra høy risiko [1, 3]. NICE viser til en nasjonal vurderingsmal og angir ikke en bestemt score [2].

Risikovurdering: hvem skal ha profylakse?

Trinn 1: hvem omfattes og hvem skal utelukkes

Risikomodellene og studiene gjelder voksne akutt syke pasienter som er innlagt på sengepost og som ikke allerede har en antikoagulasjonsindikasjon. Følgende bør derfor utelukkes:

• pasienter som allerede får terapeutisk antikoagulasjon (atrieflimmer, pågående VTE-behandling, mekanisk klaff). Her er spørsmålet i stedet hvordan avbrudd håndteres. NICE foreslår at man vurderer profylakse hos pasienter med økt VTE-risiko som midlertidig avbryter antikoagulantia [2]. Se DOAK ved blødning og før inngrep.
• pasienter med akutt koronarsyndrom som får antikoagulantia som del av behandlingen, og som vanligvis ikke trenger ytterligere profylakse [2].
• pasienter i livets sluttfase. NICE: ikke tilby profylakse de siste levedøgnene. I annen palliativ behandling vurderes LMH med hensyn til forbigående tromboserisikofaktorer, blødningsrisiko, forventet overlevelse og pasientens ønsker, med daglig revurdering [2]. Se palliativ medisin og symptomlindring.
• pasienter med en egen tilstand som krever separat vurdering: covid-19, svangerskap (venøs tromboembolisme under svangerskap), kirurgiske pasienter og intensivbehandling.

Tidspunktet for vurderingen angis av NICE: så snart som mulig etter innleggelse eller senest ved første overlegevurdering, og deretter ved hver overlegevurdering eller endret klinisk tilstand [2].

Trinn 2: risikomodeller

Tre modeller dominerer litteraturen. Padua og Geneva bygger på litteratur og ekspertvurdering, IMPROVE er registerbasert. Alle tre ble målt mot symptomatisk VTE, i Padua- og Geneva-studiene over 90 dager og i IMPROVE over 3 måneder.

Definisjonene avgjør poengene. I Padua-studien betyr nedsatt mobilitet sengeleie med toalettprivilegier i minst 3 dager, på grunn av pasientens begrensning eller legens ordinasjon. At pasienten ligger akkurat nå er altså ikke nok, og en pasient som får gå til toalettet er ikke automatisk oppegående. Aktiv kreft omfatter lokal eller avansert kreft samt cytostatika eller strålebehandling i løpet av de siste 6 månedene [8, 16].

IMPROVE-modellen finnes i to varianter. De fire faktorene som foreligger ved innleggelse (tidligere VTE, trombofili, kreft, alder over 60 år) utgjør en prediktiv modell. De tre øvrige (lammelse, immobilisering, intensivbehandling) fastslås under sykehusoppholdet og gir en assosiativ modell med høyere c-statistikk (0,69 mot 0,65) [9]. Den modifiserte IMPROVE-modellen, med grense 4 poeng eller 2-3 poeng pluss D-dimer over to ganger øvre referansegrense, ble brukt som inklusjonskriterium i MARINER [28]. Se også IMPROVE-DD.

Region Stockholm angir følgende Padua-poeng: 3 poeng for tidligere VTE, trombofili, sengeleie og aktiv malignitet, 2 poeng for traume eller kirurgi siste måned, og 1 poeng for alder 70 år eller mer, hjerte- eller respirasjonssvikt, iskemisk hjerneslag, akutt hjerteinfarkt, akutt revmatoid artritt, akutt infeksjon, obesitas (BMI over 30) og hormonbehandling [4].

Den ene konsekvensen av poengsettingen er lett å overse: sengeleie gir 3 poeng og når altså ikke alene grensen 4. Det stemmer med Region Stockholms formulering om at høy alder og sengeleie på grunn av annen akutt sykdom alene ikke er indikasjon for profylakse [4]. Det kreves minst én ytterligere faktor.

Regneeksempler

Konstruerte eksempler som viser hvordan Padua-poengene regnes ut. Nedsatt mobilitet poengsettes etter definisjonen ovenfor: en pasient som får gå til toalettet er ikke automatisk oppegående, hvis sengeleie ellers forventes å vare minst 3 dager.

Hvor godt fungerer modellene?

Det finnes en voksende litteratur som stiller spørsmål ved modellenes kliniske nytte.

To ting er verdt å merke seg. For det første gir en falsk lavrisikobeskjed underbehandling og en falsk høyrisikobeskjed overbehandling. Kocher fant at profylakse ble gitt til 37-48 prosent av lavrisikopasientene (avhengig av modell), men utelatt hos 37-41 prosent av høyrisikopasientene [15]. For det andre påpeker Lavon at VTE i Padua-studien i stor grad ble fastslått ved bildediagnostikk og laboratoriefunn snarere enn symptomer [16], noe som kan føre til at modellens opprinnelige ytelse overvurderer relevansen for symptomatisk VTE.

Praktisk holdning

Forfatterens tolkning, som bygger på kildene det refereres til ovenfor og ikke på et enkelt beslutningsstøtteverktøy:

1. Bruk en risikomodell som støtte og dokumentasjon, ikke som fasit. Padua med grensen 4 er modellen som Region Stockholm bruker [4].
2. Betrakt enkeltstående sterke risikofaktorer (tidligere VTE, aktiv kreft, trombofili, lammelse) som tyngre enn poengsummen antyder, fordi de dominerer i alle tre modellene [1, 9].
3. Gjør blødningsvurderingen uavhengig av VTE-poengene. Ingen av modellene inneholder blødningsfaktorer [1, 9].
4. Mobilisering og væskebalanse er alltid et grunntiltak, også når farmakologisk profylakse ikke gis [2].
5. Følg lokalt behandlingsprogram, fordi evidensen ikke støtter én enkelt modell fremfor en annen [14].

Blødningsrisiko

ASH gjengir IMPROVE-blødningsmodellen (Decousus 2011), med grense 7 poeng for høy blødningsrisiko. Ca. 90 prosent av pasientene i det refererte materialet hadde under 7 poeng og fikk alvorlig blødning i 0,4 prosent (alle blødninger 1,5 prosent), mens pasienter med 7 poeng eller mer fikk det i 4,1 prosent (alle blødninger 7,9 prosent) [1, 10].

Kalkulator: IMPROVE blødningsrisiko. Poengene kan brukes til å skille ut pasienter der farmakologisk profylakse bør unngås og mekanisk profylakse er alternativet.

Kontraindikasjoner og forsiktighet

Tabellen oppsummerer hva de svenske preparatomtalene for Klexane og Fragmin samt den europeiske for Arixtra angir [5-7].

Beslutningsgang

flowchart TD
A["Akutt syk innlagt<br>voksen medisinsk pasient"] --> B["Allerede terapeutisk<br>antikoagulasjon eller<br>annen indikasjon?"]
B -->|Ja| C["Ingen separat profylakse<br>revurder ved avbrudd"]
B -->|Nei| D["Aktiv blødning eller<br>høy blødningsrisiko?"]
D -->|Ja| E["Mekanisk profylakse<br>hvis egnet<br>revurder daglig"]
D -->|Nei| F["Vurder VTE-risiko<br>Padua 4 eller mer<br>eller sterk enkelt-<br>risikofaktor"]
F -->|Lav risiko| G["Mobilisering og<br>væske, ingen<br>farmakologisk profylakse"]
F -->|Høy risiko| H["Kreatininclearance<br>og kroppsvekt"]
H -->|Over 30 ml/min| I["Dalteparin 5 000 IE<br>enoksaparin 40 mg<br>eller fondaparinuks<br>dose etter nyrefunksjon"]
H -->|15-30 ml/min| J["Enoksaparin 20 mg<br>dalteparin eller UFH<br>etter lokal prosedyre"]
H -->|Under 15 ml/min| K["UFH subkutant<br>eller spesialistråd"]
I --> L["Revurder daglig<br>Hb, trombocytter, kreatinin"]
J --> L
K --> L
L --> M["Fortsett til full<br>mobilisering, vanligvis<br>6-14 dager"]
M --> N["Ingen rutinemessig<br>forlenget profylakse<br>etter utskrivelse"]

Figur: Beslutningsgang for farmakologisk tromboprofylakse ved akutt medisinsk sykdom. Dosene følger preparatomtalene og Region Stockholm; grensene i nyrefunksjonsgrenene er retningslinjer og skal tilpasses etter preparat.

Valg av preparat og dose

Doseringstabell

Dalteparin, enoksaparin, fondaparinuks og heparin har egne monografier. Se også lavmolekylært heparin: dosering og monitorering og heparininfusjon.

Noen grunner til å foretrekke ett preparat fremfor et annet:

• LMH fremfor UFH. I Cochrane-oversikten reduserte LMH sammenlignet med UFH både DVT (OR 0,77; 0,62-0,96) og alvorlig blødning (OR 0,43; 0,22-0,83) [23]. Wein 2007 fant at LMH hadde lavere risiko for DVT (RR 0,68) og hematom på injeksjonsstedet (RR 0,47) enn UFH, uten forskjell i blødning eller trombocytopeni [22]. ASH foreslår LMH fremfor UFH, som en betinget anbefaling med lav evidenssikkerhet [1]. En fordel som ikke er tallfestet i studiene er at LMH gis én gang daglig, mot to eller tre injeksjoner for UFH.
• UFH skal gis tre ganger daglig hvis det velges. I Wein-metaanalysen reduserte UFH 5 000 E tre ganger daglig DVT med RR 0,27 mot kontroll, sammenlignet med 0,52 for to ganger daglig [22]. ACCP 2012 anbefalte UFH både to og tre ganger daglig [3].
• Fondaparinuks har en indikasjon for akutt syke medisinske pasienter med høy VTE-risiko som er immobilisert på grunn av akutt sykdom (hjertesvikt, akutt lungesykdom, infeksjon eller inflammatorisk sykdom) [7]. ARTEMIS viste en relativ risikoreduksjon på 46,7 prosent hos pasienter over 60 år [20]. ASH sin indirekte sammenligning mot LMH var av svært lav sikkerhet og viste ingen fordel for fondaparinuks, med en tendens til flere proksimale DVT (RR 1,75; 0,50-6,12) [1]. NICE ser fondaparinuks som alternativ når LMH er kontraindisert [2]. Se også overflatisk venetrombose, der fondaparinuks 2,5 mg har en annen indikasjon.
• DOAK brukes ikke under sykehusoppholdet. ASH anbefaler sterkt LMH eller fondaparinuks fremfor DOAK (moderat sikkerhet) [1]. I MAGELLAN ga rivaroksaban 10 mg daglig mer alvorlig eller klinisk relevant blødning enn enoksaparin (2,8 mot 1,2 prosent ved dag 10) [26], og i nettverksmetaanalysen fra 2026 var risikoen for alvorlig blødning med DOAK forhøyet (RR 2,62) [24]. Region Stockholm nevner imidlertid lokale DOAK-rutiner som et alternativ [4]. Se rivaroksaban og apiksaban for behandlingsindikasjoner.
• Ikke bytt mellom LMH-preparater enhet for enhet. Enhet, aktivitet og dosering er forskjellige [5].

Nyrefunksjon

LMH utskilles hovedsakelig renalt, og akkumulering øker risikoen for blødning. En metaanalyse av 18 studier fant at pasienter med kreatininclearance under eller lik 30 ml/min hadde økt risiko for alvorlig blødning med LMH (5,0 mot 2,4 prosent; OR 2,25; 1,19-4,27). Økningen ble sett framfor alt med terapeutiske doser av enoksaparin (8,3 mot 2,4 prosent), mens empirisk doseredusert enoksaparin ikke viste økt risiko, og data for profylaksedoser og for dalteparin og tinzaparin var utilstrekkelige [29]. Dalteparin 5 000 IE daglig ble gitt i den enarmede DIRECT-studien til intensivpasienter med kreatininclearance under 30 ml/min (gjennomsnitt 18,9 ml/min). Av 156 inkluderte ble 138 analysert, og hos 120 med minst én dalverdi ble det ikke sett noen bioakkumulering (dalverdi for anti-Xa over 0,40 IE/ml; 0 prosent, 95 prosents konfidensintervall 0-3,0). DVT ble imidlertid sett hos 5,1 prosent og alvorlig blødning hos 7,2 prosent, og blødningene hang ikke sammen med bioakkumulering. Studien kan verken vise effekt eller blødningssikkerhet, så sikkerheten ved nyresvikt er ikke påvist for medisinske pasienter [30].

Svenske preparatomtaler og NICE bygger på kreatininclearance. Region Stockholm bruker eGFR [4]. Forskjellen er praktisk viktig hos eldre og hos pasienter med lav eller høy kroppsvekt. Bruk Cockcroft-Gault når preparatomtalen angir kreatininclearance. Se legemiddeldosering ved nyresvikt og nyresvikt hos voksne. Rutinemessig anti-Xa-monitorering ved profylaksedose anbefales ikke; se LMH-artikkelen for indikasjoner.

Obesitas og lav vekt

• Lav vekt: eksponeringen for enoksaparin øker hos kvinner under 45 kg og menn under 57 kg [5]. Region Stockholm angir redusert dose, 2 500 IE, for dalteparin eller tinzaparin ved vekt under 45 kg [4]. For fondaparinuks øker blødningsrisikoen under 50 kg [7].
• Obesitas: sikkerhet og effekt av profylaksedoser ved BMI over 30 er ikke fastslått for enoksaparin, og det finnes ingen konsensus om dosejustering [5]. Fragmin-preparatomtalen angir høyrisikodosering 5 000-7 500 IE per dag for overvektige [6]. ASH tar opp optimal dosering ved obesitas, undervekt og nyresykdom som kunnskapshull [1], og en oversikt fra 2026 tar opp obesitas som en av flere gjenværende kontroverser [40]. Det mangler studier som viser at en annen dosering bedrer kliniske utfall hos medisinske pasienter, og noen validert vektgrense (for eksempel over 100 eller 120 kg) for doseøkning finnes ikke i kildene. Obesitas som risikofaktor gir bare 1 Padua-poeng; se obesitas og medisinsk vektbehandling.

Varighet

Under sykehusoppholdet

Alle kilder lar profylaksen følge liggetiden eller immobiliseringen, men angir ulike nedre og øvre grenser.

Minstekravene på 6-7 dager gjenspeiler behandlingstiden i de placebokontrollerte studiene (6-14 dager i MEDENOX, PREVENT og ARTEMIS [18-20]) og ikke noen sammenligning av ulike varigheter. Den som skrives ut etter noen få dager har altså fått kortere profylakse enn den studerte.

Forlenget profylakse etter utskrivelse

Fire store randomiserte studier har testet forlenget profylakse.

EXCLAIM rapporterte bedret effekt framfor alt hos kvinner, pasienter over 75 år og de med omfattende immobilisering. Fordi inklusjonskriteriene ble endret underveis i studien, er anslagene for hele populasjonen vanskelige å tolke [25].

ASH sin metaanalyse av fire studier med forlenget profylakse fant ingen effekt på dødelighet (RR 1,00), en tendens til færre lungeembolier (RR 0,63; 0,39-1,03) og færre proksimale DVT (RR 0,54; 0,32-0,91; 3 færre per 1 000), men fordoblet risiko for alvorlig blødning (RR 2,09; 1,33-3,27; 4-13 flere per 1 000) [1]. Derfor anbefaler ASH sterkt (moderat sikkerhet) mot forlenget profylakse etter utskrivelse, og anbefalingen gjelder både LMH og DOAK [1]. MARINER ble publisert mens retningslinjen ble revidert og påvirket ikke konklusjonen [1, 28].

NICE angir ingen rutinemessig forlengelse for medisinske pasienter [2]. ACCP 2012 foreslo mot forlengelse utover immobiliseringen eller liggetiden [3]. Klexane-preparatomtalen angir at nytten av behandling lengre enn 14 dager ikke er fastslått [5], mens Fragmin-omtalen tillater lengre behandling ved fortsatt begrenset mobilitet [6]. Den som vurderer forlenget profylakse hos en pasient med svært høy risiko (for eksempel tidligere VTE, aktiv kreft og fortsatt immobilitet) bør dokumentere avveiningen mot blødningsrisikoen.

Mekanisk profylakse

Utenom hjerneslag mangler randomiserte studier av mekanisk profylakse hos medisinske pasienter i grunnlaget. Anbefalingene om strømper og pneumatisk kompresjon ved blødningsrisiko bygger på retningslinjeresonnement og ekstrapolering, ikke på direkte sammenligninger [1, 3].

NICE sin anvisning er at antiembolistrømper ikke skal brukes ved mistenkt eller konstatert perifer arteriell sykdom, perifer nevropati eller annen sensorisk svekkelse, hudskader (skjør hud, dermatitt, koldbrann, nylig hudtransplantat), kjent allergi, uttalte benødem eller større ekstremitetsdeformitet. Strømpene skal gi et leggtrykk på 14-15 mmHg, brukes døgnet rundt og tas av daglig for hudkontroll, og bruken avbrytes ved misfarging, blemmer eller smerte [2]. Se leggsår og kompresjonsbehandling og gipsing og immobilisering.

Særlige situasjoner

Kreft

ASCO 2020 bekreftet at de fleste innlagte kreftpasienter med akutt medisinsk tilstand trenger tromboprofylakse under hele sykehusoppholdet, at rutinemessig profylakse ikke anbefales for alle poliklinisk behandlede kreftpasienter, og at utvalgte høyrisikopasienter i poliklinikk kan tilbys apiksaban, rivaroksaban eller LMH [33]. Risikoestimering ved cytostatikabehandling kan gjøres med Khorana-score, en validert modell [34].

For oppegående kreftpasienter i poliklinikk er rutineprofylakse ikke anbefalt av ASCO. Ved myelom med talidomid, lenalidomid eller pomalidomid pluss steroider eller cytostatika angir ASCO profylakse med LMH eller lavdose acetylsalisylsyre [33]. Forskjellen mot innlagte pasienter gjelder behandlingsform og mobilitet. Innlagte kreftpasienter med akutt sykdom vurderes som øvrige medisinske pasienter, med Padua-poengene 3 for aktiv kreft som en viktig faktor. Klexane-omtalen understreker at risikoen for HIT er høyere hos kreftpasienter og at antikoagulantia hos kreftpasienter med trombocytter under 80 g/L bare bør gis etter nøye overveielse [5]. Se også covid-19 hos pasienter med kreft.

Covid-19

Sykehusinnlagte pasienter med covid-19 har fått særskilte anbefalinger, og NICE viser til et eget covid-19-dokument [2]. I ATTACC, ACTIV-4a og REMAP-CAP (2 219 ikke-kritisk syke) økte terapeutisk heparindose sannsynligheten for overlevelse uten organstøtte (justert OR 1,27; 95 prosent kredibilitetsintervall 1,03-1,58), men alvorlig blødning var vanligere (1,9 mot 0,9 prosent) [35]. I RAPID (465 pasienter med forhøyet D-dimer) reduserte terapeutisk heparin ikke det primære sammensatte utfallet signifikant, men dødeligheten var lavere (1,8 mot 7,6 prosent) [36]. Hvordan resultatene bør brukes i dag framgår av covid-19: immunmodulerende behandling og antikoagulasjon.

Hjerneslag

ASH sine anbefalinger om valg av antikoagulantia gjelder også slagpasienter som får farmakologisk VTE-profylakse [1]. For mekanisk profylakse gjelder CLOTS-resultatene og NICE sine råd ovenfor [2, 31, 32]. Se akutt hjerneslag og iskemisk hjerneslag, intracerebral blødning og TIA. Tidspunkt for start etter trombolyse eller ved intracerebral blødning styres av lokalt slagprogram; ingen av retningslinjene i grunnlaget angir noe tidspunkt.

Kritisk sykdom

ASH anbefaler UFH eller LMH fremfor ingen profylakse hos kritisk syke medisinske pasienter (sterk, moderat sikkerhet) og foreslår LMH fremfor UFH [1]. NICE: gi LMH til alle pasienter på intensivavdeling hvis det ikke er kontraindisert, vurder mekanisk profylakse ved kontraindikasjon og vurder risikoen daglig [2]. Se sepsis og septisk sjokk.

Hjertesvikt, pneumoni og andre vanlige diagnoser

Studiene rekrutterte særlig pasienter med hjertesvikt, akutt lungesykdom, infeksjon og inflammatorisk sykdom [18-20]. Se akutt hjertesvikt, hjertesvikt og samfunnservervet pneumoni.

Trombocytopeni

Det finnes ingen validert trombocyttgrense for profylaksedose hos medisinske pasienter. Kildene gir følgende grenseverdier:

Praktisk holdning (ekspertvurdering, ikke belagt i retningslinjene): ved trombocytter over 50 x 10^9/L gis standardprofylakse hvis det ikke foreligger andre blødningsfaktorer. Under 50 x 10^9/L vurderes hver pasient for seg, der mekanisk profylakse eller redusert dose kan vurderes mot tromboserisikoen, og ved svært lave verdier avstår man fra farmakologisk profylakse. Hvor grensen for å avstå går varierer mellom lokale prosedyrer, bygger på ekspertkonsensus og mangler støtte i retningslinjene i grunnlaget. Se trombocytopeni: årsaker og utredning, trombocytopeni og utredning av blødningstendens og ITP. Ved trombocyttfall under heparin gjelder avsnittet om HIT nedenfor. Trombocytopeni ved koagulasjonsforstyrrelse, for eksempel DIC, krever en egen vurdering av både blødnings- og tromboserisiko.

Leversykdom og cirrose

Klexane-omtalen advarer mot økt blødningsrisiko ved leverinsuffisiens og anbefaler ikke dosejustering etter anti-Xa ved cirrose, fordi målingen er upålitelig [5]. Et forhøyet INR ved cirrose er ikke noen beskyttelse mot trombose, og trombocytopeni sammen med cirrose krever en individuell avveining mellom blødnings- og tromboserisiko [40]. IMPROVE-blødningsmodellen gir 2,5 poeng for leversvikt med INR over 1,5 [1, 10]. Se levercirrose og cirrosekomplikasjoner.

Eldre, nyrefunksjon og dialyse

Eldre har økt blødningsrisiko og synkende nyrefunksjon, og Arixtra-omtalen angir at eldre har økt blødningsrisiko og at nyrefunksjonen avtar med alderen [7]. Hos eldre med lav muskelmasse kan kreatininbaserte estimater overvurdere nyrefunksjonen, og eGFR og Cockcroft-Gault kan gi ulike doseringsbeskjeder for samme pasient. Ved dialyse er grunnlaget for profylaksedoser begrenset i kildene; enoksaparin anbefales ikke under 15 ml/min unntatt ved hemodialyse [5], og dosen avgjøres sammen med nyremedisin. Se hemodialyse.

Hyperkalemi

Heparin kan hemme aldosteronproduksjonen og gi hyperkalemi, framfor alt ved diabetes, nyresvikt, metabolsk acidose og kaliumsparende legemidler. Klexane-omtalen angir at kalium bør kontrolleres hos risikopasienter [5]. Se hyperkalemi.

Heparinindusert trombocytopeni (HIT)

HIT er en antistoffmediert legemiddelreaksjon mot komplekser av trombocyttfaktor 4 og heparin, med økt risiko for trombose [37]. I ASH sitt grunnlag reduserte LMH sammenlignet med UFH risikoen for HIT, men anslagene var upresise [1]. Trombocytopenien opptrer vanligvis mellom dag 5 og 21 etter oppstart, og risikoen er høyere hos postoperative pasienter, særlig etter hjertekirurgi, og hos kreftpasienter [5].

• Overvåking. ACCP 2012 foreslo trombocyttkontroll hver 2. eller 3. dag fra dag 4 til dag 14 hvis HIT-risikoen vurderes å være over 1 prosent, og ingen rutineovervåking hvis risikoen vurderes å være under 1 prosent [39]. Klexane-omtalen anbefaler trombocyttverdi før behandling og deretter regelmessig, og ved kliniske tegn på HIT (ny arteriell eller venøs tromboembolisme, smertefulle hudforandringer på injeksjonsstedet, allergisk eller anafylaktisk reaksjon) [5]. En utgangsverdi ved innleggelse er standard; senere kontroller tilpasses liggetid og HIT-risiko.
• Diagnostikk. ASH anbefaler sterkt at 4Ts-score brukes til sannsynlighetsvurdering i stedet for klinisk magefølelse, og at pasienter med lav 4Ts-poengsum verken skal testes eller behandles empirisk [37]. I validering var HIT-antistoffer uvanlige ved lav poengsum (1,6 prosent og 0 prosent ved to sentre) [38]. Se 4Ts-score og HEP-score.
• Behandling ved mistenkt eller bekreftet HIT. Avbryt alt heparin, inkludert LMH, og start ikke-heparinbasert antikoagulasjon etter spesialistrådgivning. ASH angir argatroban, bivalirudin, danaparoid, fondaparinuks og DOAK som valgbare (betinget anbefaling) [37]. ACCP 2012 foreslo argatroban, lepirudin eller danaparoid ved normal nyrefunksjon og argatroban ved nyresvikt, og bemerket at fondaparinuks og DOAK da ikke var tilstrekkelig evaluert [39]. Alt heparin skal stoppes, også skyllevæske med heparin og heparinbelagte katetre. Koagulasjonsvakt eller hematolog kontaktes samme dag. Fondaparinuks er tilgjengelig i Sverige og er alternativet som kan gis direkte, med de forbehold som angis i preparatomtalen (kryssreaktivitet uvanlig, men spontanmeldt HIT, kontraindisert under 20 ml/min) [7, 37]. Hvilke av argatroban, bivalirudin og danaparoid som er tilgjengelige varierer mellom sykehus og skal kontrolleres mot Läkemedelsverkets preparatomtaler og regional prosedyre.
• Fondaparinuks kryssreagerer vanligvis ikke med HIT-sera, men preparatomtalen angir forsiktighet ved tidligere HIT, og spontanmeldinger om HIT under behandling finnes [7].
• Tidligere HIT. Se kontraindikasjonstabellen ovenfor. Klexane tillater bruk etter mer enn 100 dager uten sirkulerende antistoffer bare etter nøye nytte-risikovurdering og når ikke-heparinalternativer er vurdert [5].

Tidligere VTE og trombofili

Tidligere VTE (3 poeng i Padua, 3 i IMPROVE) og kjent trombofili (3 og 2) er blant de tyngste risikofaktorene [1, 9]. Se trombofiliutredning ved VTE.

Pågående trombocytthemmere eller NSAID

NICE: vurder profylakse hos pasienter som får trombocytthemmere for annen indikasjon hvis VTE-risikoen overstiger blødningsrisikoen, med hensyn til arteriell trombose og komorbiditet. Hvis blødningsrisikoen overstiger, foreslås mekanisk profylakse [2]. Fondaparinuks-omtalen advarer mot samtidig behandling med midler som øker blødningsrisikoen, inkludert trombocytthemmere og NSAID, som skal brukes med forsiktighet [7].

Blødning i øvre mage-tarm-kanal

Aktiv blødning er en absolutt kontraindikasjon for farmakologisk profylakse i alle tre preparatomtalene [5-7]. Etter at blødningen er stoppet kan profylakse revurderes når blødningsrisikoen har sunket. Se akutt gastrointestinal blødning. Ingen retningslinje i grunnlaget angir tidspunkt for gjenoppstart etter en bestemt blødning.

Oppfølging og revurdering

• Revurdering. NICE: vurder VTE- og blødningsrisikoen ved hver overlegevurdering eller når den kliniske tilstanden endres, og daglig på intensivavdeling. Behovet for profylakse skal opphøre når pasienten er fullt mobilisert [4, 5].
• Laboratorium. Hb, trombocytter og kreatinin ved innleggelse, og kreatinin gjentatt hos eldre, ved akutt nyreskade og ved ødem eller hjertesvikt. Trombocytter etter HIT-avsnittet ovenfor.
• Symptomer på VTE til tross for profylakse. Profylakse utelukker ikke DVT eller lungeemboli, og trombose kan også oppstå på andre lokalisasjoner, for eksempel armvenetrombose ved sentralt venekateter eller cerebral sinustrombose ved ny hodepine eller nevrologiske symptomer. Se dyp venetrombose, lungeemboli og lungeemboli: hurtigguide. Se også antikoagulantia: hurtigguide for dosering, nyrejustering og reversering.
• Utskrivelse. Avslutt profylakse når pasienten er mobilisert, unntatt ved en særskilt beslutning om forlengelse. Pasienter som skrives ut med gjenstående immobilitet bør ha en dokumentert beslutning om enten avslutning eller fortsatt profylakse.
• Start. NICE angir start så snart som mulig og innen 14 timer etter innleggelse [2].

Omstridte punkter og kunnskapshull

1. Risikostyrt mot generell profylakse. En britisk modellering fra 2024 fant profylakse til alle uten kontraindikasjon mer kostnadseffektiv enn risikostyrt profylakse med dagens modeller [17], men det finnes ingen randomisert sammenligning. Samtidig er nytten avhengig av basisrisikoen [24], og overbruk hos lavrisikopasienter forekommer i stor utstrekning [15].
2. Risikomodellenes kvalitet. Fire modeller gir ulike svar for samme pasient [15], og i den største valideringen presterte ingen bedre enn alder alene [13].
3. Symptomatiske mot asymptomatiske utfall. De eldste studiene regnet screeningoppdaget DVT som utfall. Lavon argumenterer for at den kliniske betydningen av asymptomatisk VTE er uklar [16]. Mot dette står at lungeemboli ble redusert i metaanalysene [1, 21].
4. Forlenget profylakse hos utvalgte pasienter. MARINER falt på det primære utfallet, men viste redusert symptomatisk ikke-fatal VTE [28]. ASH endret ikke sin sterke anbefaling [1], men preparatomtaler og lokale prosedyrer kan avvike [6].
5. Dose ved obesitas og nyresvikt. Optimal dose ved obesitas, undervekt og nyresykdom er et ASH-prioritert forskningsspørsmål [1, 40].
6. Trombocyttgrenser. Ingen validert grense for profylaksedose. Se ovenfor.
7. DOAK. Sterkt frarådet av ASH, men nevnt som alternativ i Region Stockholms rutiner [1, 4].
8. Svensk evidens. Noen svenske randomiserte studier eller svenske nasjonale retningslinjer for medisinsk tromboprofylakse er ikke identifisert; Region Stockholms behandlingshåndbok er den svenske kilden som ligger til grunn for artikkelen [4].

Tilgjengelighet i Sverige

Preparatene som beskrives har følgende grunnlag: Fragmin (dalteparin) og Klexane (enoksaparin) har svenske preparatomtaler hos Läkemedelsverket [5, 6]. Arixtra (fondaparinuks) har en europeisk preparatomtale [7]. Tinzaparin (Innohep) angis i Region Stockholms behandlingshåndbok [4]. Tilgjengelighet, pakninger og subvensjon endres ofte; kontroller aktuell status hos TLV og Läkemedelsverket samt regionens legemiddelanbefalinger. Ufraksjonert heparin for subkutan profylakse brukes i internasjonale studier [22], men svensk preparatomtale og anbefalt profylaksedose for ufraksjonert heparin er ikke belagt i grunnlaget.

Kilder

1. Schünemann HJ, Cushman M, Burnett AE et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: prophylaxis for hospitalized and nonhospitalized medical patients. Blood Adv 2018. PMID: 30482763
2. National Institute for Health and Care Excellence. Venous thromboembolism in over 16s: reducing the risk of hospital-acquired deep vein thrombosis or pulmonary embolism. NICE guideline NG89. 2018, oppdatert 2019.
3. Kahn SR, Lim W, Dunn AS et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012. PMID: 22315261
4. Region Stockholm. Akut internmedicin, behandlingshandbok: Profylaktisk antikoagulantiabehandling. Kunskapsstöd för vårdgivare.
5. Läkemedelsverket. Produktresumé Klexane, injektionsvätska, lösning, förfylld spruta (enoxaparinnatrium).
6. Läkemedelsverket. Produktresumé Fragmin, injektionsvätska, lösning, förfylld spruta (dalteparinnatrium).
7. European Medicines Agency. Arixtra (fondaparinux), produktresumé.
8. Barbar S, Noventa F, Rossetto V et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score. J Thromb Haemost 2010. PMID: 20738765
9. Spyropoulos AC, Anderson FA Jr, FitzGerald G et al. Predictive and associative models to identify hospitalized medical patients at risk for VTE. Chest 2011. PMID: 21436241
10. Decousus H, Tapson VF, Bergmann JF et al. Factors at admission associated with bleeding risk in medical patients: findings from the IMPROVE investigators. Chest 2011. PMID: 20453069
11. Nendaz M, Spirk D, Kucher N et al. Multicentre validation of the Geneva Risk Score for hospitalised medical patients at risk of venous thromboembolism. Explicit ASsessment of Thromboembolic RIsk and Prophylaxis for Medical PATients in SwitzErland (ESTIMATE). Thromb Haemost 2014. PMID: 24226257
12. Häfliger E, Kopp B, Darbellay Farhoumand P et al. Risk assessment models for venous thromboembolism in medical inpatients. JAMA Netw Open 2024. PMID: 38728035
13. Moumneh T, Riou J, Douillet D et al. Validation of risk assessment models predicting venous thromboembolism in acutely ill medical inpatients: a cohort study. J Thromb Haemost 2020. PMID: 32168402
14. Pandor A, Tonkins M, Goodacre S et al. Risk assessment models for venous thromboembolism in hospitalised adult patients: a systematic review. BMJ Open 2021. PMID: 34326045
15. Kocher B, Darbellay Farhoumand P, Pulver D et al. Overuse and underuse of thromboprophylaxis in medical inpatients. Res Pract Thromb Haemost 2023. PMID: 37745158
16. Lavon O, Tamir T. Evaluation of the Padua Prediction Score ability to predict venous thromboembolism in Israeli non-surgical hospitalized patients using electronic medical records. Sci Rep 2022. PMID: 35414101
17. Davis S, Goodacre S, Horner D et al. Effectiveness and cost effectiveness of pharmacological thromboprophylaxis for medical inpatients: decision analysis modelling study. BMJ Med 2024. PMID: 38389721
18. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. N Engl J Med 1999. PMID: 10477777
19. Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG et al. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation 2004. PMID: 15289368
20. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ 2006. PMID: 16439370
21. Dentali F, Douketis JD, Gianni M et al. Meta-analysis: anticoagulant prophylaxis to prevent symptomatic venous thromboembolism in hospitalized medical patients. Ann Intern Med 2007. PMID: 17310052
22. Wein L, Wein S, Haas SJ et al. Pharmacological venous thromboembolism prophylaxis in hospitalized medical patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2007. PMID: 17646601
23. Alikhan R, Bedenis R, Cohen AT. Heparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients (excluding stroke and myocardial infarction). Cochrane Database Syst Rev 2014. PMID: 24804622
24. Marti C, Righini M, Le Gal G et al. Pharmacologic thromboprophylaxis in medical inpatients: a systematic review and network meta-analysis. JAMA Netw Open 2026. PMID: 42138924
25. Hull RD, Schellong SM, Tapson VF et al. Extended-duration venous thromboembolism prophylaxis in acutely ill medical patients with recently reduced mobility: a randomized trial. Ann Intern Med 2010. PMID: 20621900
26. Cohen AT, Spiro TE, Büller HR et al. Rivaroxaban for thromboprophylaxis in acutely ill medical patients. N Engl J Med 2013. PMID: 23388003
27. Cohen AT, Harrington RA, Goldhaber SZ et al. Extended thromboprophylaxis with betrixaban in acutely ill medical patients. N Engl J Med 2016. PMID: 27232649
28. Spyropoulos AC, Ageno W, Albers GW et al. Rivaroxaban for thromboprophylaxis after hospitalization for medical illness. N Engl J Med 2018. PMID: 30145946
29. Lim W, Dentali F, Eikelboom JW, Crowther MA. Meta-analysis: low-molecular-weight heparin and bleeding in patients with severe renal insufficiency. Ann Intern Med 2006. PMID: 16670137
30. Douketis J, Cook D, Meade M et al. Prophylaxis against deep vein thrombosis in critically ill patients with severe renal insufficiency with the low-molecular-weight heparin dalteparin: an assessment of safety and pharmacodynamics: the DIRECT study. Arch Intern Med 2008. PMID: 18779469
31. CLOTS Trials Collaboration, Dennis M, Sandercock PAG et al. Effectiveness of thigh-length graduated compression stockings to reduce the risk of deep vein thrombosis after stroke (CLOTS trial 1): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2009. PMID: 19477503
32. CLOTS Trials Collaboration, Dennis M, Sandercock P et al. Effectiveness of intermittent pneumatic compression in reduction of risk of deep vein thrombosis in patients who have had a stroke (CLOTS 3): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2013. PMID: 23727163
33. Key NS, Khorana AA, Kuderer NM et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: ASCO clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2020. PMID: 31381464
34. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008. PMID: 18216292
35. ATTACC Investigators, ACTIV-4a Investigators, REMAP-CAP Investigators, Lawler PR et al. Therapeutic anticoagulation with heparin in noncritically ill patients with Covid-19. N Engl J Med 2021. PMID: 34351721
36. Sholzberg M, Tang GH, Rahhal H et al. Effectiveness of therapeutic heparin versus prophylactic heparin on death, mechanical ventilation, or intensive care unit admission in moderately ill patients with covid-19 admitted to hospital: RAPID randomised clinical trial. BMJ 2021. PMID: 34649864
37. Cuker A, Arepally GM, Chong BH et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv 2018. PMID: 30482768
38. Lo GK, Juhl D, Warkentin TE et al. Evaluation of pretest clinical score (4 T's) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. J Thromb Haemost 2006. PMID: 16634744
39. Linkins LA, Dans AL, Moores LK et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012. PMID: 22315270
40. Clapham RE, Mueller C, Thachil J, Roberts LN. Controversies in thromboprophylaxis: a focus on nonsurgical patients. J Thromb Haemost 2026. PMID: 42107710