4Ts-score for heparinindusert trombocytopeni

Klinisk bakgrunn

Heparinindusert trombocytopeni (HIT) er en protrombotisk bivirkning av heparin, forårsaket av antistoffer mot komplekser av platelet factor 4 (PF4) og heparin. Tilstanden må skilles fra annen trombocytopeni hos heparinbehandlede pasienter, fordi håndtering og behandling er helt forskjellig: HIT krever at heparin seponeres umiddelbart og at man går over til et antikoagulans som ikke er heparin, mens trombocytopeni av annen årsak kan tillate at heparinbehandlingen fortsetter. Et klinisk pretestverktøy som stratifiserer sannsynligheten for HIT før laboratorieprøver rekvireres, reduserer unødvendig testing og uriktig seponering av heparin hos pasienter med lav sannsynlighet. 4Ts-skåren dekker nettopp denne funksjonen.

Beregning av 4Ts

4Ts-skåren er summen av fire variabler, hver skåret 0 til 2:

$$\text{4Ts} = T_{\text{trombocytopeni}} + T_{\text{tidspunkt}} + T_{\text{trombose}} + T_{\text{annen årsak}}$$

Variablene og skåringen av dem:

Totalskåren 0 til 8 deles i tre sannsynlighetsbånd: lav 0-3, intermediær 4-5, høy 6-8.

Skåringssystemet ble utviklet av Warkentin og medarbeidere og validert prospektivt i to kliniske settinger: 100 konsekutive pasienter henvist for mistenkt HIT ved Hamilton General Hospital i Canada, samt 236 pasienter i Greifswald i Tyskland [1]. I begge kohortene ble skåren korrelert med resultatet av laboratorietesting for HIT-antistoffer med høy diagnostisk spesifisitet. En lav skår hadde høy negativ prediktiv verdi ved begge sentre (98,4 % og 100 %), mens den positive prediktive verdien for intermediær og høy skår varierte mellom sentrene. Dette illustrerte at skåren er sterkere til å utelukke enn til å bekrefte HIT [1].

Tolkning i praksis

American Society of Hematology (ASH) 2018 gir en sterk anbefaling om å bruke 4Ts framfor en usystematisk helhetsvurdering ("gestalt") når pretestsannsynligheten for HIT skal anslås, og fraråder sterkt laboratorietesting og empirisk behandling av HIT hos pasienter med lav 4Ts-skår [3].

To behandlingsprinsipper hører med når skåren er høy. Warfarin skal ikke startes før trombocyttallet har normalisert seg, fordi det tidlige fallet i protein C ved vedvarende protrombotisk tilstand kan utløse venøs ekstremitetsgangren; en pasient som alt står på warfarin, bør reverseres med vitamin K. Trombocyttransfusjon gis ikke rutinemessig ved HIT, bare ved blødning eller før et inngrep med blødningsrisiko, ettersom trombocytopenien i seg selv ikke er det kliniske problemet. Dette er i samsvar med ASH-anbefalingene fra 2018 [3].

Validering og ytelse

En systematisk oversikt med metaanalyse av 13 studier med til sammen 3 068 pasienter med mistenkt HIT fant at 55,8 % ble klassifisert som lav sannsynlighet [2]. Den negative prediktive verdien for en lav skår var 0,998 (95 % KI 0,970-1,000) og holdt seg høy uavhengig av hvem som skåret, av HIT-prevalensen og av populasjonens sammensetning. Den positive prediktive verdien for en intermediær skår var bare 0,14 (95 % KI 0,09-0,22) og for en høy skår 0,64 (95 % KI 0,40-0,82) [2]. Det betyr at en høy skår bekreftes i omtrent to av tre tilfeller, mens en intermediær skår i de fleste populasjoner ikke gjenspeiler HIT.

I en prospektiv studie av 310 pasienter med mistenkt HIT (prevalens 14,7 %) hadde 4Ts med terskelen $\geq$4 en sensitivitet på 97,7 % (95 % KI 86,2-99,8) og en spesifisitet på 32,9 % (95 % KI 27,2-39,1) [4]. Arealet under ROC-kurven var 0,76 (95 % KI 0,69-0,83), likeverdig med det mer detaljerte HEP-skåringssystemet (AUC 0,81, $P = 0{,}12$) [4].

Begrensninger

4Ts-skåren har sine største svakheter på intensivavdelinger. I en substudie av PROTECT-studien med 794 medisinsk-kirurgiske intensivpasienter ble 4Ts skåret uavhengig av forskningskoordinatorer (i sanntid) og av to vurderere (retrospektivt) [5]. Det rå samsvaret var godt, men det korrigerte samsvaret (vektet κ) varierte mellom 0,13 og 0,93 mellom vurdererne. Domenet som ga mest uenighet, var "Annen årsak til trombocytopeni", et gjennomgående problem på intensivavdeling, der flere konkurrerende årsaker til trombocytopeni ofte foreligger samtidig [5]. Av 474 pasienter med sentral gjennomgang hadde 85,9 % lav 4Ts-skår, og 1,5 % av disse var SRA-positive. Ved post hoc-gjennomgang kunne disse feilaktig lavt skårede tilfellene vært oppgradert hvis opplysninger om heparineksponering før innleggelsen på intensivavdeling hadde vært tilgjengelige, noe som peker på en systematisk risiko for å undervurdere "Tidspunkt"-domenet når forhistorien er ufullstendig [5].

I den samme prospektive studien som sammenlignet 4Ts med HEP-skåren, presterte 4Ts signifikant dårligere blant intensivpasienter (AUC 0,79 mot 0,86 for HEP, $P = 0{,}03$) og blant mindre erfarne klinikere (AUC 0,73 mot 0,80, $P = 0{,}03$) [4]. HEP-skåren kan derfor vurderes på intensivavdelinger og for klinikere som sjelden håndterer HIT.

Skåren gjelder ikke for barn uten særskilt validering, og den er ikke evaluert for pasienter som bare har vært eksponert for lavmolekylært heparin i profylaktisk dose uten annen kjent heparineksponering. Videre krever domenet "Tidspunkt for trombocyttfallet" korrekte opplysninger om tidligere heparineksponering, inkludert heparin gitt som tromboseprofylakse og skylling av katetre, noe som ofte mangler i journalen. Uten disse opplysningene kan skåren bli systematisk undervurdert.

Det er også verdt å være klar over at en lav 4Ts-skår ikke utelukker andre former for PF4-mediert immuntrombose, som vaksineindusert immuntrombotisk trombocytopeni og spontan HIT uten forutgående heparineksponering. I disse tilfellene er tidsdomenet i skåren ikke anvendbart, og diagnosen hviler på PF4-analyse og klinisk bilde.

Kilder

1. Lo GK, Juhl D, Warkentin TE, Sigouin CS, Eichler P, Greinacher A. Evaluation of pretest clinical score (4 T's) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. J Thromb Haemost 2006;4(4):759-765. PMID: 16634744
2. Cuker A, Gimotty PA, Crowther MA, Warkentin TE. Predictive value of the 4Ts scoring system for heparin-induced thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis. Blood 2012;120(20):4160-4167. PMID: 22990018
3. Cuker A, Arepally GM, Chong BH, Cines DB, Greinacher A, Gruel Y, Linkins LA, Rodner SB, Selleng S, Warkentin TE. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv 2018;2(22):3360-3392. PMID: 30482768
4. Pishko AM, Fardin S, Lefler DS, Paydary K, Vega R, Arepally GM, Crowther M, Rice L, Cines DB, Cuker A. Prospective comparison of the HEP score and 4Ts score for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv 2018;2(22):3155-3162. PMID: 30463915
5. Crowther M, Cook D, Guyatt G, Zytaruk N, McDonald E, Williamson D m.fl. Heparin-induced thrombocytopenia in the critically ill: interpreting the 4Ts test in a randomized trial. J Crit Care 2014;29(3):470.e7-470.e15. PMID: 24726205