DOAK ved blødning og før inngrep: pause og reversering

Sammendrag

Direkte orale antikoagulantia, DOAK, omfatter faktor Xa-hemmerne apiksaban, rivaroksaban og edoksaban samt trombinhemmeren dabigatran. Ved blødning eller før inngrep skal håndteringen styres av fire spørsmål: hvilket preparat pasienten bruker, tidspunktet for siste dose, nyrefunksjon samt alvorlighetsgraden av blødningen eller inngrepet. Protrombintid, INR, og aktivert partiell tromboplastintid, APTT, kan ikke generelt utelukke klinisk relevant DOAK-effekt. Ved behov brukes legemiddelspesifikk anti-faktor Xa-analyse for faktor Xa-hemmere og fortynnet trombintid eller ekarintid for dabigatran [1,2].

Ved mindre blødning er midlertidig pause, lokal hemostase og behandling av blødningskilden oftest tilstrekkelig. Ved livstruende eller ukontrollert blødning skal DOAK seponeres, resuscitering og definitiv hemostase påbegynnes umiddelbart og reversering vurderes. Dabigatran reverseres med idarusizumab 5 g intravenøst. Apiksaban og rivaroksaban kan reverseres med andeksanet alfa, men tilgjengelighet og svenske sykehusrestriksjoner varierer. Firefaktor protrombinkomplekskonsentrat, 4F-PCC, vanligvis 50 E/kg intravenøst, høyst 5 000 E, er et uspesifikt alternativ ved alvorlig blødning forårsaket av en faktor Xa-hemmer. Evidensen for 4F-PCC er hovedsakelig observasjonell [3,4].

Før elektive inngrep er det normalt ikke behov for verken rutinemessig måling av legemiddelnivå eller bridging med heparin. Ved minimal blødningsrisiko kan behandlingen ofte fortsette, eller morgendosen kan utelates. Ved lav til moderat blødningsrisiko gjøres det vanligvis pause ett døgn før inngrepet og gjenoppstart etter ett døgn. Ved høy blødningsrisiko gjøres det vanligvis pause to døgn før og gjenoppstart to til tre døgn etter inngrepet. Dabigatran krever lengre pause ved kreatininclearance (CrCl) under 50 ml/min. I PAUSE-studien ga en slik standardisert strategi lave forekomster av større blødning og arteriell tromboembolisme uten heparinbridging [5,6]. Nevraksial anestesi, dype ikke-komprimerbare nerveblokader, endoskopiske høyrisikoinngrep og inngrep der selv en liten blødning har katastrofale konsekvenser krever særskilte, ofte lengre, pauser i henhold til lokal spesialitetsprotokoll.

Bakgrunn og farmakologiske prinsipper

DOAK brukes først og fremst til forebygging av hjerneslag ved ikke-valvulær atrieflimmer samt til behandling og sekundærprofylakse av venøs tromboembolisme. Preparatene har raskt innsettende effekt, relativt kort halveringstid og mer forutsigbar farmakokinetikk enn vitamin K-antagonister. De trenger derfor ikke rutinemessig terapeutisk monitorering. Apiksaban, rivaroksaban og edoksaban hemmer faktor Xa, mens dabigatran hemmer trombin, faktor IIa [7].

Effekten begynner innen noen timer etter inntak. Konsentrasjonen er vanligvis høyest etter omtrent to til fire timer og synker deretter over ett til to døgn ved normal nyre- og leverfunksjon. Klinisk betydningsfull effekt kan likevel vedvare lenger ved:

• nedsatt nyrefunksjon, særlig for dabigatran
• høy alder og lav kroppsvekt
• akutt nyreskade
• samtidig behandling med sterke hemmere av P-glykoprotein eller CYP3A4
• overdosering eller feil doseringsintervall
• gastrointestinal hypomotilitet eller forsinket absorpsjon
• avansert leversykdom
• samtidig platehemmende behandling.

Dabigatran har den mest nyreavhengige eliminasjonen. Faktor Xa-hemmerne har også renal eliminasjon, men i mindre omfang. Ved akutt sykdom skal nyrefunksjonen derfor vurderes på nytt selv om en tidligere prøve har vært normal. For legemiddeldosering og perioperativ planlegging bør kreatininclearance etter Cockcroft-Gault brukes når preparatets produktinformasjon bygger på dette målet. Et automatisk laboratorierapportert eGFR kan ikke alltid brukes i stedet, særlig ikke hos svært gamle, undervektige eller kraftig overvektige pasienter.

DOAK gir lavere risiko for intrakraniell og fatal blødning enn warfarin i flere viktige pasientgrupper, men større gastrointestinale, urogenitale, posttraumatiske og postoperative blødninger forekommer fortsatt [8]. Blødningsrisikoen øker ved uhensiktsmessig dosering, nyresvikt, tidligere blødning, anemi, trombocytopeni, ukontrollert hypertensjon, malignitet, alkoholoverforbruk samt kombinasjon med platehemmere eller ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID).

Klinisk klassifisering av blødning

Større blødning

Etter definisjonen fra International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) betraktes en blødning som større dersom minst ett av følgende foreligger:

• fatal blødning
• symptomatisk blødning i kritisk organ eller kritisk lokalisasjon, for eksempel intrakranielt, intraspinalt, intraokulært, retroperitonealt, perikardielt eller intramuskulært med kompartmentsyndrom
• hemoglobinfall på minst 20 g/L
• transfusjonsbehov på minst to enheter erytrocytter [9].

Definisjonen er utviklet for kliniske studier og erstatter ikke klinisk vurdering. En pågående blødning med sirkulatorisk påvirkning, truet luftvei, raskt nevrologisk utfall eller behov for akutt intervensjon skal behandles som livstruende også før hemoglobinfall eller transfusjonsbehov har rukket å bli dokumentert.

Klinisk relevant mindre blødning

Hit hører for eksempel langvarig neseblødning, makroskopisk hematuri eller gastrointestinal blødning som krever medisinsk vurdering, men som ikke oppfyller kriteriene for større blødning. Behandle blødningskilden og utelat vanligvis en eller flere doser. Systemisk reversering er normalt ikke nødvendig.

Lett blødning

Små hematomer, kortvarig neseblødning, lett gingival blødning og mindre sårblødning håndteres i første rekke med lokal kompresjon og fortsatt observasjon. Behandlingen trenger ikke alltid å avbrytes. Gjentatte lette blødninger skal derimot utløse kontroll av dose, etterlevelse, nyrefunksjon, blodstatus, blodtrykk, interaksjoner og eventuell strukturell blødningskilde. Evidensen for DOAK-spesifikke tiltak ved neseblødning er begrenset, og vanlig lokal øre-nese-hals-behandling er derfor sentral [10].

Akutt vurdering ved blødning

Anamnese som ikke må mangle

Fastslå så raskt som mulig:

1. Eksakt preparat, styrke og ordinert dose.
2. Tidspunkt for siste sikkert inntatte dose.
3. Om ytterligere doser, dosettfeil eller overdosering kan ha forekommet.
4. Indikasjonen for antikoagulasjon.
5. Samtidig behandling med acetylsalisylsyre, P2Y12-hemmere, NSAID, SSRI, heparin eller andre antikoagulantia.
6. Kjent nyre- eller leversykdom.
7. Nylig gjennomgått kirurgi, trauma, endoskopi eller punksjon.
8. Tidligere blødning og mulig underliggende lesjon.
9. Aktuelle legemiddelinteraksjoner.

Kontakt tidlig relevante spesialister ved større blødning, for eksempel anestesi og intensivmedisin, koagulasjonsvakt, kirurg, gastroenterolog, intervensjonsradiolog eller nevrokirurg. Hemostatisk behandling må ikke forsinke kirurgisk, endoskopisk eller radiologisk kontroll av blødningskilden.

Initiale undersøkelser

Ta følgende prøver uten å avvente resultatene før livreddende behandling påbegynnes:

• blodstatus inkludert trombocytter
• blodtyping og forlikelighetsprøve
• INR, APTT og fibrinogen
• kreatinin, beregnet kreatininclearance og elektrolytter
• leverstatus
• blodgass med laktat
• legemiddelspesifikk analyse dersom den er tilgjengelig og klinisk relevant.

Utfør målrettet bildediagnostikk raskt. Ved hodetrauma, nyoppstått nevrologisk utfall, redusert bevissthet eller sterk hodepine kreves akutt CT av hjernen. En normal initial hemoglobinverdi utelukker ikke stort akutt blodtap.

Tolkning av koagulasjonsanalyser

Fortynnet trombintid og ekarinbaserte analyser kan kvantifisere dabigatran. Faktor Xa-hemmere måles med kromogen anti-faktor Xa-analyse kalibrert for det aktuelle legemidlet. En heparinkalibrert anti-faktor Xa-test kan iblant utelukke betydelig faktor Xa-hemmereffekt, men resultatet kan ikke uten lokal validering oversettes direkte til ng/ml [1,2].

Konsentrasjonsgrenser er ikke absolutt validert mot kliniske utfall. Ved akutt kirurgi brukes ofte mindre enn 30 ng/ml som et nivå der inngrep med høy blødningsrisiko kan gjennomføres uten reversering, mens mindre enn 50 ng/ml ofte betraktes som akseptabelt før mange andre akutte inngrep. Disse nivåene er praktiske konsensusgrenser, ikke biologiske sikkerhetsgrenser. Ved livstruende blødning skal reversering ikke forsinkes i påvente av analyse dersom betydelig legemiddeleffekt er sannsynlig.

Behandling av pågående blødning

Grunnleggende tiltak

• Seponer DOAK umiddelbart.
• Sikre luftvei, respirasjon og sirkulasjon.
• Etabler grove intravenøse tilganger og gi blodkomponenter etter klinisk behov.
• Bruk lokal kompresjon, tamponade, sutur, endoskopisk hemostase, embolisering eller kirurgi avhengig av blødningskilde.
• Korriger hypotermi, acidose, hypokalsemi og uttalt trombocytopeni.
• Kontroller og behandle hypertensjon ved intrakraniell blødning.
• Seponer om mulig samtidig platehemmende eller blødningsdrivende medikasjon etter individuell risikovurdering.
• Gi ikke vitamin K eller protaminsulfat som reversering av DOAK. De har ingen relevant effekt.
• Plasma inneholder ikke tilstrekkelig konsentrerte koagulasjonsfaktorer for effektiv DOAK-reversering og skal ikke gis utelukkende med dette formålet.

Traneksamsyre kan brukes som tillegg ved visse traumatiske, perioperative eller mukosale blødninger i henhold til det aktuelle behandlingsprotokollet, men erstatter ikke spesifikk reversering eller definitiv hemostase. Unngå rutinemessig bruk ved makroskopisk hematuri fra øvre urinveier på grunn av risiko for obstruerende koagel.

Når reversering er indisert

Reversering bør vurderes ved:

• livstruende eller ukontrollert blødning
• blødning i kritisk organ
• pågående større blødning tross adekvat lokal behandling og resuscitering
• behov for umiddelbart inngrep der relevant legemiddeleffekt sannsynligvis vedvarer
• uttalt overdosering med alvorlig blødning.

Reversering er normalt ikke nødvendig ved lett eller stabil klinisk relevant mindre blødning, eller dersom legemiddelnivået er lavt og siste dose ligger tilstrekkelig langt tilbake. Beslutningen skal veie den umiddelbare blødningsrisikoen mot risikoen for hjerneslag, systemisk embolisme, hjerteinfarkt og venøs tromboembolisme.

flowchart TD
A["DOAK og akutt blødning"] --> B["Seponer DOAK<br>ABC og lokal hemostase"]
B --> C["Vurder preparat, siste dose<br>nyrefunksjon og blødningslokalisasjon"]
C --> D["Livstruende, ukontrollert<br>eller kritisk blødning"]
D -->|"Nei"| E["Lokale tiltak<br>observasjon og målrettet utredning"]
D -->|"Ja"| F["Ta legemiddelspesifikt nivå<br>hvis svar fås uten forsinkelse"]
F --> G["Dabigatran"]
F --> H["Faktor Xa-hemmer"]
G --> I["Idarusizumab 5 g intravenøst"]
H --> J["Andeksanet alfa hvis indisert<br>eller 4F-PCC etter lokalt protokoll"]
I --> K["Definitiv hemostase<br>overvåkning og ny prøvetaking"]
J --> K
K --> L["Planlegg gjenoppstart<br>når blødningen er kontrollert"]

Reverseringslegemidler

Eksakte administrasjonsanvisninger, kontraindikasjoner og valget mellom andeksanet alfa og 4F-PCC skal følge gjeldende produktinformasjon og lokal koagulasjonsprotokoll. Andeksanet alfa er i Europa spesifikt indisert for reversering av apiksaban og rivaroksaban ved livstruende eller ukontrollert blødning. Tilgjengelighet og bruksbegrensninger varierer mellom svenske regioner og sykehus.

Idarusizumab ved dabigatran

Idarusizumab er et antistoffragment som binder dabigatran med høy affinitet. Standarddosen er 5 g intravenøst. I den prospektive RE-VERSE AD-studien med 503 pasienter ga behandlingen en medianreversering på 100 prosent. Blant pasienter med vurderbar pågående blødning var mediantiden til blødningskontroll 2,5 timer. Hos pasienter som trengte akutt inngrep var mediantiden til inngrepsstart 1,6 timer, og den perioperative hemostasen ble vurdert som normal hos 93,4 prosent [3].

Kontroller klinisk effekt og, når det er tilgjengelig, trombintid eller dabigatranspesifikk analyse etter administrering. Tilbakekomst av dabigatraneffekt kan forekomme ved svært høy initial konsentrasjon, uttalt nyresvikt eller stor vevsdistribusjon. Ved tilbakevendende klinisk betydningsfull blødning sammen med forlengede spesifikke koagulasjonsprøver kan ytterligere 5 g vurderes etter spesialistvurdering og i henhold til produktinformasjonen.

Dabigatran har relativt lav proteinbinding og kan fjernes med hemodialyse. Dialyse er nå først og fremst et reservealternativ når idarusizumab mangler, ved massiv overdosering med nyresvikt eller ved tilbakevendende høye nivåer. En systematisk gjennomgang av kasusrapporter viste reduserte dabigatrankonsentrasjoner etter nyreerstattende behandling, men konsentrasjonsstigning etter avsluttet dialyse forekom hos mer enn halvparten av de rapporterte pasientene [11].

Andeksanet alfa ved apiksaban eller rivaroksaban

Andeksanet alfa er et modifisert, katalytisk inaktivt faktor Xa-molekyl som binder faktor Xa-hemmere. Doseringsregimet bestemmes av preparat, siste dose og tid siden inntak. Som praktisk hovedregel brukes lavdose ved apiksaban høyst 5 mg eller rivaroksaban høyst 10 mg når siste inntak har skjedd innen åtte timer. Høydose brukes ved større eller ukjent siste dose. Dersom det har gått minst åtte timer, brukes vanligvis lavdose. Kontroller alltid gjeldende produktinformasjon, siden indikasjoner og doseringsvilkår kan endres.

I ANNEXA-4, en prospektiv studie uten kontrollgruppe, ble god eller utmerket hemostase oppnådd hos 80 prosent av de vurderbare pasientene. Trombotiske hendelser inntraff hos 10 prosent innen 30 dager [4]. Studien omfattet først og fremst intrakranielle og gastrointestinale blødninger og kan ikke alene fastslå komparativ effekt mot 4F-PCC.

I den randomiserte ANNEXA-I-studien ved akutt intracerebral blødning ga andeksanet alfa bedre hemostatisk effekt enn vanlig behandling, 67,0 prosent sammenlignet med 53,1 prosent. Vanlig behandling besto i 85,5 prosent av tilfellene av protrombinkomplekskonsentrat. Trombotiske hendelser var samtidig hyppigere med andeksanet alfa, 10,3 prosent sammenlignet med 5,6 prosent, først og fremst iskemisk hjerneslag. Noen sikker forskjell i 30-dagersmortalitet eller funksjon etter modifisert Rankin-skala ble ikke påvist [12].

Andeksanet alfa påvirker anti-faktor Xa-analyser under og etter infusjonen, og rutinemessig måling kan gi resultater som er vanskelige å tolke. Preparatet binder også heparinrelaterte molekyler og kan forårsake heparinresistens. Heparinresistensen har størst betydning dersom akutt hjertekirurgi med heparinisering kan bli aktuell.

Firefaktor protrombinkomplekskonsentrat

4F-PCC inneholder koagulasjonsfaktorene II, VII, IX og X. Det fjerner ikke DOAK, men kan øke trombindannelsen og dermed forbedre hemostasen. En systematisk oversikt over 33 hovedsakelig ukontrollerte observasjonsstudier, med totalt 2 568 pasienter, rapporterte hemostase hos omtrent 80 prosent, mortalitet på 15 prosent og tromboemboliske hendelser hos 3 prosent. Evidensens kvalitet var lav og studiene heterogene [13].

En oppdatert sammenligning mellom andeksanet alfa og 4F-PCC viste ingen sikker mortalitetsfordel for andeksanet alfa. I kontrollerte studier var tromboemboliske hendelser hyppigere med andeksanet alfa, men sammenligningene påvirkes av seleksjon, ulike blødningslokalisasjoner og varierende alvorlighetsgrad [14]. Valget bør derfor individualiseres etter blødningslokalisasjon, siste dose, tilgjengelighet, tromboserisiko, lokal erfaring og mulighet for rask definitiv hemostase.

Gjentatt dosering av 4F-PCC bør unngås uten koagulasjonsspesialist, siden effekten ikke enkelt kan monitoreres og tromboserisikoen kan øke. INR skal ikke brukes til å titrere behandlingen.

Medisinsk kull og overdosering

Medisinsk kull kan vurderes etter nylig inntak, særlig innen to til fire timer. For apiksaban reduserte medisinsk kull legemiddeleksponeringen med 50 prosent når det ble gitt to timer etter inntak og med 28 prosent når det ble gitt etter seks timer i en studie på friske forsøkspersoner [15]. Kliniske data ved blødning er begrensede.

Gi ikke medisinsk kull til pasient med usikret luftvei, ileus, perforasjonsmistanke eller høy aspirasjonsrisiko. Kontakt Giftinformationscentralen ved tilsiktet eller massiv overdosering. Faktor Xa-hemmerne er sterkt proteinbundne og fjernes ikke effektivt med hemodialyse.

Pause før elektive inngrep

Grunnprinsipper

Planen skal dokumentere:

• preparat og dose
• indikasjon og tromboserisiko
• kreatininclearance
• blødningsrisikoen ved inngrepet
• tidspunkt for siste dose
• planlagt tidspunkt for gjenoppstart
• om postoperativ tromboseprofylakse er nødvendig
• hvem som har ansvar for endringer ved utsatt inngrep.

En standardisert strategi uten heparinbridging og uten rutinemessig koagulasjonsprøvetaking er trygg for de fleste elektive inngrep. I PAUSE-studien ble 3 007 pasienter med atrieflimmer inkludert. Større blødning innen 30 dager inntraff hos 0,90 til 1,85 prosent avhengig av preparat, og arteriell tromboembolisme hos 0,16 til 0,60 prosent [5]. En senere klinisk oversikt angir samlet omtrent 1 til 2 prosent større blødning og 0,2 til 0,4 prosent tromboembolisme med standardiserte protokoller [6].

Klassifisering av inngrep

Klassifiseringen skal tilpasses omfanget av inngrepet og pasientens individuelle blødningsrisiko. Samme prosedyre kan tilhøre ulik risikokategori avhengig av forventet disseksjon, mulighet for kompresjon og konsekvensen av en postoperativ blødning.

Anbefalte standardpauser

Tabellen gjelder normal absorpsjon, stabil nyrefunksjon og elektive inngrep uten nevraksial anestesi.

Å gjøre pause ett døgn innebærer i praksis at ingen doser tas i løpet av kalenderdagen før inngrepet. For et legemiddel som tas to ganger daglig, innebærer to døgns pause vanligvis at fire doser utelates før inngrepsdagen. Regn alltid i faktiske timer ved nattkirurgi, uregelmessig dosering eller usikker etterlevelse.

Forleng pausen ved akutt forverret nyrefunksjon, mistenkt akkumulering, betydelig interaksjon, svært lav kroppsvekt eller inngrep der en liten blødning kan gi alvorlig skade. Elektiv kirurgi bør om mulig utsettes til nyrefunksjonen har stabilisert seg.

Heparinbridging

Bridging med terapeutisk lavmolekylært heparin eller ufraksjonert heparin anbefales ikke under en kort planlagt DOAK-pause. DOAK har raskt avtakende og raskt tilbakevendende effekt. Heparin tilfører derfor først og fremst blødningsrisiko. I register- og studiedata har bridging vært assosiert med mer større blødning uten påvist reduksjon av tromboembolisme [16]. Retningslinjer for perioperativ antitrombotisk behandling fraråder derfor rutinemessig bridging [17].

Ved svært høy tromboserisiko, for eksempel venøs tromboembolisme i løpet av de siste fire til seks ukene, bør et elektivt høyrisikoinngrep om mulig utsettes. Dersom inngrepet ikke kan vente, kreves tverrfaglig planlegging. Postoperativ profylaksedose av lavmolekylært heparin kan brukes før full DOAK-dose vurderes som trygg, men dette er ikke det samme som preoperativ terapeutisk bridging.

Særskilte inngrep

Nevraksial anestesi og dype nerveblokader

Spinal- og epiduralanestesi samt epiduralkateter innebærer risiko for spinalt hematom med potensielt irreversibel nevrologisk skade. Standardpauser for vanlig kirurgi skal derfor ikke automatisk anvendes. Europeiske retningslinjer anbefaler særskilte tidsintervaller som tar hensyn til preparat, dose, nyrefunksjon, traumatisk punksjon og tidspunktet for innleggelse eller fjerning av kateteret [18]. Scandinavian Society of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine (SSAI) har stilt seg bak retningslinjen [19].

For DOAK i terapeutisk dose brukes ofte minst 72 timers pause før nevraksial punksjon, men lengre tid kan kreves for dabigatran ved nedsatt nyrefunksjon. Følg alltid gjeldende lokal anestesiprotokoll. DOAK skal ikke gis mens et nevraksialt kateter ligger inne. Etter traumatisk punksjon er det behov for forlenget intervall før gjenoppstart. Nyoppståtte ryggsmerter, motorisk svakhet, sensibilitetsutfall eller blæredysfunksjon etter nevraksial prosedyre krever umiddelbar utredning for spinalt hematom.

Gastrointestinal endoskopi

Ved diagnostisk endoskopi med eller uten begrenset slimhinnebiopsi kan morgendosen utelates på undersøkelsesdagen. Ved endoskopiske høyrisikoinngrep, for eksempel større polypektomi, endoskopisk mukosareseksjon, endoskopisk submukosadisseksjon, sfinkterotomi eller dilatasjon av striktur, anbefaler British Society of Gastroenterology (BSG) og European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) at siste dose av apiksaban, rivaroksaban eller edoksaban tas tre dager før inngrepet. For dabigatran med CrCl 30 til 50 ml/min anbefales siste dose fem dager før [16].

Etter høyrisikoendoskopi gjenopptas DOAK vanligvis etter to til tre døgn når sikker hemostase foreligger. Etter omfattende slimhinnereseksjon kan senere gjenoppstart være nødvendig. Pasienten skal informeres om at forsinket blødning kan opptre en til to uker etter inngrepet, ofte etter at antikoagulasjonen er gjenopptatt.

Kateterablasjon ved atrieflimmer

Kateterablasjon utføres vanligvis med kontinuerlig eller bare minimalt avbrutt DOAK-behandling i henhold til elektrofysiologisk protokoll. En metaanalyse med 22 715 pasienter viste svært lav forekomst av tromboembolisme og færre større blødninger med kontinuerlig DOAK enn med kontinuerlig vitamin K-antagonist [20]. En generell kirurgisk todøgnspause skal derfor ikke ordineres uten samråd med den enheten som utfører ablasjonen.

Hoftebrudd

Hoftebruddkirurgi bør ikke rutinemessig forsinkes flere døgn utelukkende på grunn av DOAK. Vurder tid siden siste dose, nyrefunksjon, planlagt anestesiform og mulighet for legemiddelnivå. En systematisk oversikt fant at kirurgi innen 48 timer hos DOAK-behandlede pasienter ikke var assosiert med økt 30-dagersmortalitet, men transfusjonsbehovet var noe høyere enn hos pasienter uten antikoagulasjon [21]. Nevraksial anestesi kan samtidig kreve lengre pause enn selve operasjonen, og generell anestesi muliggjør derfor iblant tidligere kirurgi.

Akutte og hastende inngrep

Akutte inngrep kan praktisk deles inn i:

• umiddelbare, innen omtrent seks timer
• hastende, innen seks til 24 timer
• semihastende, innen ett til flere døgn.

Dersom inngrepet kan utsettes uten betydelig medisinsk ulempe, skal tiden utnyttes til spontan eliminasjon. Selv en forsinkelse på 12 til 24 timer kan vesentlig redusere legemiddeleffekten. Ved akutt eller hastende kirurgi er det rapportert blødningsforekomster opp til 23 prosent og forekomster av tromboembolisme opp til 11 prosent, noe som begrunner en strukturert vurdering [6].

flowchart TD
A["DOAK og behov for akutt inngrep"] --> B["Fastslå preparat, siste dose<br>CrCl og blødningsrisiko"]
B --> C["Kan inngrepet utsettes<br>uten betydelig skade"]
C -->|"Ja"| D["Vent om mulig 12 til 24 timer<br>gjør ny klinisk vurdering"]
C -->|"Nei"| E["Ta spesifikt DOAK-nivå<br>hvis raskt tilgjengelig"]
E --> F["Lavt eller ikke påvisbart nivå"]
E --> G["Forhøyet nivå eller svar mangler<br>og høy blødningsrisiko"]
F --> H["Gjennomfør inngrep<br>med optimalisert lokal hemostase"]
G --> I["Dabigatran: idarusizumab"]
G --> J["Faktor Xa-hemmer:<br>spesialistbeslutning om reversering"]
I --> H
J --> H
H --> K["Postoperativ hemostasevurdering<br>og planlagt gjenoppstart"]

Andeksanet alfa er hovedsakelig studert ved pågående større blødning, ikke som rutinemessig preoperativ reversering. Den kortvarige farmakodynamiske effekten, tromboserisikoen, påvirkningen på heparin og den begrensede evidensen ved kirurgi skal veies inn. Idarusizumab har derimot prospektive data også for pasienter som trengte et akutt inngrep [3].

Gjenoppstart etter inngrep eller blødning

Etter elektivt inngrep

Gjenoppstart skal ikke skje ut fra et forhåndsbestemt klokkeslett alene. Kontroller at kirurgisk hemostase foreligger og at det ikke er pågående drensblødning, raskt synkende hemoglobin eller planlagt reintervensjon.

• Etter inngrep med minimal blødningsrisiko kan ordinær behandling ofte gjenopptas senere samme dag, vanligvis minst seks timer etter sikker hemostase.
• Etter lav til moderat risiko gjenopptas DOAK vanligvis etter omtrent 24 timer.
• Etter høy risiko gjenopptas behandlingen etter 48 til 72 timer.
• Etter svært høy blødningsrisiko kan lengre forsinkelse være nødvendig.

DOAK oppnår full antikoagulerende effekt innen noen timer. En rutinemessig redusert første dose har ikke veldokumentert nytte og skal bare brukes dersom det finnes et separat godkjent profylakseregime eller en uttrykkelig spesialistplan. Dersom full dose må utsettes, kan mekanisk tromboseprofylakse og senere profylaksedose av lavmolekylært heparin vurderes.

Etter gastrointestinal blødning

Antikoagulasjon bør i de fleste tilfeller gjenopptas når blødningskilden er behandlet og hemostasen er stabil. En metaanalyse av pasienter som var innlagt for gastrointestinal blødning, viste at gjenoppstart var assosiert med færre tromboemboliske hendelser og lavere total mortalitet, men med økt risiko for ny gastrointestinal blødning [22]. En DOAK-spesifikk metaanalyse fant ingen statistisk sikker økning av reblødning, men evidensen var av svært lav kvalitet [23].

Tidspunktet individualiseres. Ved lav tromboserisiko er gjenoppstart omkring dag sju ofte rimelig. Ved høy tromboserisiko og sikkert behandlet blødningskilde kan tidligere gjenoppstart være berettiget. Utred og behandle ulcus, malignitet, angiodysplasi eller annen strukturell årsak. Dersom fortsatt antikoagulasjon kreves, bør unødvendig samtidig platehemming, NSAID og feil DOAK-dose elimineres.

Etter intrakraniell blødning

Gjenoppstart etter spontan intrakraniell blødning krever felles vurdering av nevrolog, slagspesialist, kardiolog eller koagulasjonsspesialist. Ta hensyn til blødningens lokalisasjon og mekanisme, radiologiske mikroblødninger, mistenkt cerebral amyloid angiopati, blodtrykkskontroll, atrieflimmerrelatert risiko for hjerneslag og alternativer som okklusjon av venstre atrieaurikkel.

Observasjonsdata og mindre randomiserte studier taler for at gjenoppstartet antikoagulasjon ved atrieflimmer kan redusere iskemisk hjerneslag og mortalitet uten sikker økning av tilbakevendende intrakraniell blødning. DOAK synes tryggere enn warfarin når antikoagulasjonen gjenopptas, men pasientseleksjon påvirker resultatene [24]. Tidspunktet ligger ofte flere uker etter blødningen og skal ikke standardiseres uten spesialistvurdering.

Oppfølging og forebygging

Etter en blødning eller en perioperativ pause skal følgende dokumenteres og følges opp:

• fortsatt indikasjon for antikoagulasjon
• korrekt preparat og dose
• aktuell kreatininclearance
• hemoglobin og eventuell jernmangel
• behandling av blødningskilden
• samtidige platehemmere og NSAID
• blodtrykk
• etterlevelse og doseringsfeil
• dato for gjenoppstart
• informasjon til pasienten og pasientansvarlig lege.

En større blødning innebærer ikke automatisk at antikoagulasjonen skal avsluttes permanent. Mange pasienter har fortsatt høy risiko for hjerneslag eller tilbakevendende venøs tromboembolisme. Den underliggende blødningsårsaken bør derfor behandles, og beslutningen om fortsatt behandling skal tas eksplisitt.

Pasienten skal få skriftlige instruksjoner før planlagte inngrep. Formuleringer som "gjør pause i noen dager" er utilstrekkelige. Angi eksakt dato og klokkeslett for siste dose samt når behandlingen tidligst skal gjenopptas. Dersom inngrepet avlyses eller utsettes, må det utarbeides en ny antikoagulasjonsplan.

Kilder

1. Douxfils J et al. 2021 Update of the International Council for Standardization in Haematology Recommendations for Laboratory Measurement of Direct Oral Anticoagulants. Thrombosis and Haemostasis 2021. PMID: 33742436
2. Cuker A. Laboratory measurement of the non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: selecting the optimal assay based on drug, assay availability, and clinical indication. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2016. PMID: 26386967
3. Pollack CV Jr et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal, Full Cohort Analysis. New England Journal of Medicine 2017. PMID: 28693366
4. Milling TJ Jr et al. Final Study Report of Andexanet Alfa for Major Bleeding With Factor Xa Inhibitors. Circulation 2023. PMID: 36802876
5. Douketis JD et al. Perioperative Management of Patients With Atrial Fibrillation Receiving a Direct Oral Anticoagulant. JAMA Internal Medicine 2019. PMID: 31380891
6. Douketis JD, Spyropoulos AC. Perioperative Management of Patients Taking Direct Oral Anticoagulants: A Review. JAMA 2024. PMID: 39133476
7. Bertoletti L et al. Direct oral anticoagulants: Current indications and unmet needs in the treatment of venous thromboembolism. Pharmacological Research 2017. PMID: 27350265
8. Maegele M et al. Direct Oral Anticoagulants in Emergency Trauma Admissions. Deutsches Ärzteblatt International 2016. PMID: 27658470
9. Schulman S, Kearon C. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005. PMID: 15842354
10. Williams A et al. Haematological factors in the management of adult epistaxis: systematic review. Journal of Laryngology and Otology 2017. PMID: 29280698
11. Chai-Adisaksopha C et al. Hemodialysis for the treatment of dabigatran-associated bleeding: a case report and systematic review. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2015. PMID: 26270886
12. Connolly SJ et al. Andexanet for Factor Xa Inhibitor-Associated Acute Intracerebral Hemorrhage. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 38749032
13. Milioglou I et al. Prothrombin complex concentrate in major bleeding associated with DOACs: an updated systematic review and meta-analysis. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2021. PMID: 34024021
14. Orso D et al. Andexanet alpha versus four-factor prothrombin complex concentrate in DOACs anticoagulation reversal: an updated systematic review and meta-analysis. Critical Care 2024. PMID: 38970010
15. Wang X et al. Effect of activated charcoal on apiksaban pharmacokinetics in healthy subjects. American Journal of Cardiovascular Drugs 2014. PMID: 24277644
16. Veitch AM et al. Endoscopy in patients on antiplatelet or anticoagulant therapy: BSG and ESGE guideline update. Gut 2021. PMID: 34362780
17. Douketis JD et al. Perioperative Management of Antithrombotic Therapy: An American College of Chest Physicians Clinical Practice Guideline. Chest 2022. PMID: 35964704
18. Kietaibl S et al. Regional anaesthesia in patients on antithrombotic drugs: Joint ESAIC/ESRA guidelines. European Journal of Anaesthesiology 2022. PMID: 34980845
19. Møller MH et al. Regional anaesthesia in patients on antithrombotic drugs, a joint ESAIC/ESRA guideline: Endorsement by the Scandinavian Society of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2022. PMID: 35585832
20. Ottóffy M et al. Uninterrupted or Minimally Interrupted Direct Oral Anticoagulant Therapy is a Safe Alternative to Vitamin K Antagonists in Patients Undergoing Catheter Ablation for Atrial Fibrillation: An Updated Meta-Analysis. Journal of Clinical Medicine 2020. PMID: 32987707
21. You D et al. Safety of expedited-surgery protocols in anticoagulant-treated patients with hip fracture: a systematic review and meta-analysis. Canadian Journal of Surgery 2023. PMID: 37001973
22. Tapaskar N et al. Resuming Anticoagulation Following Hospitalization for Gastrointestinal Bleeding Is Associated with Reduced Thromboembolic Events and Improved Mortality: Results from a Systematic Review and Meta-Analysis. Digestive Diseases and Sciences 2021. PMID: 32279174
23. Pálinkás D et al. No Association between Gastrointestinal Rebleeding and DOAC Therapy Resumption: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biomedicines 2023. PMID: 36831090
24. Zhou Q et al. Efficacy and safety of anticoagulation in atrial fibrillation patients with intracranial hemorrhage: A systematic review and meta-analysis. Frontiers in Pharmacology 2023. PMID: 36969833