Khorana-score for VTE hos kreftpasienter

Klinisk bakgrunn

Kreftpasienter har en 4 til 12 ganger forhøyet risiko for venøs tromboembolisme (VTE) sammenliknet med befolkningen generelt, og VTE er en av de vanligste ikke-kreftrelaterte dødsårsakene i denne populasjonen [1]. Uselektert tromboseprofylakse til alle polikliniske kreftpasienter som får cytostatika, har en ugunstig nytte-risikobalanse med number needed to treat (NNT) over 40 og en målbar økt blødningsrisiko [6]. Khorana risikoskår for VTE hos kreftpasienter ble utarbeidet for å identifisere den undergruppen av pasienter der nytten av profylakse overstiger skaden, og der beslutningen om farmakologisk tromboseprofylakse kan bygge på en kvantifisert risiko snarere enn på klinisk intuisjon alene.

Beregning av Khorana risikoskår

Skåren er et additivt anslag basert på fem variabler som er tilgjengelige rett før start av cytostatika:

$$\text{Poeng} = S_{\text{tumor}} + T + H + L + B$$

der $S_{\text{tumor}}$ angir primær tumorlokalisasjon etter følgende: 2 poeng for ventrikkel eller pankreas; 1 poeng for lunge, lymfom, gynekologisk, blære eller testikkel; 0 poeng for annen lokalisasjon. Videre gjelder: $T = 1$ dersom trombocytter før cytostatika $\geq 350 \times 10^9\text{/L}$, $H = 1$ dersom hemoglobin $< 10\text{ g/dL}$ eller bruk av erytropoesestimulerende legemidler, $L = 1$ dersom leukocytter før cytostatika $> 11 \times 10^9\text{/L}$, og $B = 1$ dersom $\text{BMI} \geq 35\text{ kg/m}^2$. Skåren går fra 0 til 6.

Derivasjonskohorten besto av 2 701 polikliniske kreftpasienter fra en prospektiv observasjonsstudie, og modellen ble validert i en uavhengig kohort på 1 365 pasienter fra samme studie [1]. Det modellerte utfallet var symptomatisk VTE under pågående cytostatikabehandling med en medianoppfølging på 2,5 måneder. VTE-frekvensen var i derivasjons- henholdsvis valideringskohorten 0,8 og 0,3 % for lav risiko (0 poeng), 1,8 og 2,0 % for intermediær risiko (1-2 poeng), og 7,1 og 6,7 % for høy risiko (poeng $\geq 3$). C-statistikken var 0,70 i begge kohortene [1].

Tolkning i praksis

*Under median 2,5 måneders oppfølging i derivasjonskohorten [1].

For pasienter med lav risiko er VTE-frekvensen lav nok til at farmakologisk profylakse ikke er berettiget. Ved høy risiko er den kortsiktige VTE-risikoen nesten 7 %, og profylakse bør vurderes dersom blødningsrisikoen ikke er forhøyet.

De randomiserte studiene CASSINI (rivaroksaban 10 mg daglig) og AVERT (apiksaban 2,5 mg to ganger daglig) rekrutterte polikliniske pasienter med poeng $\geq 2$, noe som i kalkulatoren omfatter både intermediær og høy risiko [4,5,6]. I AVERT-studien ble VTE redusert fra 10,2 til 4,2 % i løpet av 180 dager (HR 0,41, 95 % KI 0,26-0,65, p < 0,001), men frekvensen av større blødninger økte fra 1,8 til 3,5 % (HR 2,00, p = 0,046) [5]. I CASSINI-studien var det primære utfallet ved dag 180 6,0 % med rivaroksaban mot 8,8 % med placebo (HR 0,66, p = 0,10), men i den forhåndsspesifiserte analysen under pågående behandling var reduksjonen signifikant: 2,6 % mot 6,4 % (HR 0,40) [4]. En samlet analyse av begge studiene viste at direktevirkende orale antikoagulanter (DOAK) reduserte VTE fra 9,3 til 5,2 % (RR 0,55, 95 % KI 0,34-0,90), med NNT 35 for nettonytten og en numerisk økt blødningsrisiko (2,0 % mot 1,0 %) [6].

ITACs internasjonale retningslinjer fra 2022 anbefaler primærprofylakse med lavmolekylært heparin (LMWH) eller DOAK (rivaroksaban eller apiksaban) spesifikt for polikliniske pasienter med lokalavansert eller metastatisk pankreaskreft som får antitumoral behandling og har lav blødningsrisiko [7]. Denne anbefalingen er spesifikk for pankreaskreft, der skåren per definisjon gir minst 2 poeng for tumorlokalisasjon.

Validering og ytelse

I derivasjonskohorten var c-statistikken 0,70 [1]. Ekstern validering har imidlertid vist varierende ytelse. I en retrospektiv kohort på 428 pasienter med lymfoide sykdommer (diffust storcellet B-cellelymfom og Hodgkins lymfom) var c-statistikken 0,51, og skåren kunne ikke skille høyrisikopasienter fra intermediærrisikopasienter (VTE henholdsvis 17 og 15 %, p = 0,59) [3].

I en moderne prospektiv kohort på 806 kreftpasienter ved Medical University of Vienna (2019-2024), der 48 % fikk konvensjonell cytostatikabehandling og resten fikk sjekkpunkthemmere og/eller målrettede legemidler, var c-statistikken for Khorana risikoskår 0,53 (95 % KI 0,50-0,56) [2]. Ved 6 måneder var VTE-frekvensen nesten identisk mellom lavrisikogruppen (10,2 %) og intermediærrisikogruppen (10,9 %); bare høyrisikogruppen (17,1 %) skilte seg ut. Av de tradisjonelle Khorana-variablene var bare tumorlokalisasjon signifikant assosiert med VTE, mens hemoglobin, trombocytter, leukocytter og BMI ikke lenger var prediktive [2].

CASSINI og AVERT validerte derimot indirekte den kliniske nytten av skåren som seleksjonsverktøy: da pasienter med poeng $\geq 2$ ble rekruttert, var VTE-frekvensen i placebogruppene henholdsvis 8,8 og 10,2 % i løpet av 180 dager [4,5], noe som bekrefter at skåren identifiserer en populasjon der VTE-risikoen er høy nok til at nytten av profylakse kan overstige blødningsrisikoen.

Begrensninger

Skåren gjelder polikliniske pasienter som skal starte systemisk cytostatikabehandling, og den er ikke validert for inneliggende pasienter, postoperative pasienter eller pasienter som bare får hormonell behandling.

Skåren ble avledet i en epoke dominert av cytostatika og mangler variabler for moderne antitumorale behandlinger som sjekkpunkthemmere og målrettede legemidler. I en moderne kohort var diskrimineringsevnen nær tilfeldighetsnivå [2]. Skåren presterte også dårlig hos pasienter med lymfoide sykdommer, der flertallet havner i intermediærgruppen [3].

Skåren anslår ikke blødningsrisiko, som er den andre halvdelen av beslutningen om tromboseprofylakse. Blødningsrisiko må vurderes separat, særlig ved gastrointestinal malignitet, trombocytopeni eller nedsatt nyrefunksjon. Interaksjoner mellom DOAK og substrater for cytokrom P450 3A4 eller P-glykoprotein, som flere målrettede kreftlegemidler metaboliseres via, må også tas i betraktning [6].

Risikoen er ikke statisk. En pasient som på ett tidspunkt har lav skår, kan tilhøre intermediær- eller høyrisikogruppen ved neste cytostatikakur på grunn av endrede laboratorieverdier, og skåren bør derfor beregnes på nytt før hver ny behandlingsperiode.

Skåren erstatter heller ikke en vurdering av øvrige, godt etablerte risikofaktorer som ikke inngår i modellen, for eksempel tidligere VTE, sentralt venekateter, nylig kirurgi, immobilisering og uttalt nedsatt funksjonsstatus. Hos en pasient med intermediær skår er det ofte nettopp disse faktorene som avgjør om profylakse bør gis.

Kilder

1. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, m.fl. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111(10):4902-7. PMID: 18216292
2. Vladić N, Englisch C, Berger JM, m.fl. Validation of risk assessment models for venous thromboembolism in patients with cancer receiving systemic therapies. Blood Advances 2025;9(13):3340-3349. PMID: 40117478
3. Rupa-Matysek J, Gil L, Kaźmierczak M, m.fl. Prediction of venous thromboembolism in newly diagnosed patients treated for lymphoid malignancies: validation of the Khorana Risk Score. Med Oncol 2017;35(1):5. PMID: 29209847
4. Khorana AA, Soff GA, Kakkar AK, m.fl. Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer. N Engl J Med 2019;380(8):720-728. PMID: 30786186
5. Carrier M, Abou-Nassar K, Mallick R, m.fl. Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. N Engl J Med 2019;380(8):711-719. PMID: 30511879
6. Wang TF, Zwicker JI, Ay C, m.fl. The use of direct oral anticoagulants for primary thromboprophylaxis in ambulatory cancer patients: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2019;17(10):1772-1778. PMID: 31353841
7. Farge D, Frere C, Connors JM, m.fl. 2022 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer, including patients with COVID-19. Lancet Oncol 2022;23(7):e334-e347. PMID: 35772465