HIT Expert Probability (HEP)-score

Klinisk bakgrunn

Heparinindusert trombocytopeni (HIT) er en av de vanskeligste kliniske diagnosene innen hematologien. Tilstanden etterligner en lang rekke andre årsaker til trombocytopeni på intensivavdelinger og postoperative sengeposter, samtidig som konsekvensene av å overse en reell HIT er alvorlige: uforutsigbar trombose, iblant fatal. Omvendt medfører en uriktig HIT-diagnose unødvendig eksponering for kostbare og blødningsdisponerende alternativer til heparin, ofte over flere uker. Et strukturert instrument for å anslå sannsynligheten før test er derfor nødvendig for å styre når laboratorieutredning skal settes i gang, når heparin skal seponeres og når alternativ antikoagulasjon skal startes.

HIT Expert Probability (HEP)-skår ble utviklet som et alternativ til 4Ts-skåren, som er det mest utbredte instrumentet. Motivasjonen var at 4Ts-skåren har moderat reliabilitet mellom observatører, og at mellomkategorien ofte etterlater klinikeren uten tydelig beslutningsstøtte. HEP-skåren bygger på bred ekspertkonsensus og bruker både positive og negative poeng for å vekte kliniske trekk som taler for, henholdsvis mot, HIT.

Beregning av HIT Expert Probability (HEP)-skår

HEP-skåren er en vektet sum av åtte kliniske variabler, der noen gir positive og andre negative poeng:

$$\text{HEP} = S_{\text{fall}} + T_{\text{debut}} + N_{\text{nadir}} + T_{\text{trombose}} + H_{\text{hud}} + R_{\text{reaksjon}} + B_{\text{blødning}} + A_{\text{annen årsak}}$$

Variablene er:

• $S_{\text{fall}}$ (Størrelsen på trombocyttfallet): <30 % gir -1, 30-50 % gir 1, >50 % gir 3
• $T_{\text{debut}}$ (Tidspunkt for trombocyttfallet): se kalkulatorens felt. Positive poeng for debut dag 4 til 14, negative poeng for svært tidlig eller svært sen debut. Radene for rask debut gjelder bare dersom heparin er gitt de siste 100 dagene.
• $N_{\text{nadir}}$ (Laveste trombocyttverdi): <=20 ×10⁹/L gir -2, >20 ×10⁹/L gir 2. Dette gjenspeiler at HIT vanligvis ikke gir svært dyp trombocytopeni.
• $T_{\text{trombose}}$ (Trombose): ingen gir 0, ny bekreftet trombose >=4 dager etter heparin gir 3, progresjon av eksisterende trombose gir 2.
• $H_{\text{hud}}$ (Hudnekrose ved subkutant injeksjonssted): ja gir 3, nei gir 0.
• $R_{\text{reaksjon}}$ (Akutt systemisk reaksjon etter intravenøs heparinbolus): ja gir 2, nei gir 0.
• $B_{\text{blødning}}$ (Blødning, petekkier eller uttalt hematom): ja gir -1, nei gir 0. Disse funnene taler mot HIT.
• $A_{\text{annen årsak}}$ (Annen årsak til trombocytopeni): ingen annen åpenbar årsak gir 3, mens spesifikke alternative diagnoser gir negative poeng (kronisk trombocytopen sykdom -1, nylig oppstartet legemiddel som ikke er heparin -2, alvorlig infeksjon -2, DIC av annen årsak enn HIT -2, intraarteriell enhet in situ -2, hjerte-lungemaskin siste 96 timer -1).

Grenseverdien er >=5 poeng for at skåren taler for HIT.

Utledningskohorten besto av 50 pasienter som var henvist til et referanselaboratorium for HIT-testing [1]. Modellen ble konstruert ut fra samlede vurderinger fra 26 HIT-eksperter. To leger i spesialisering i hematologi skåret hver pasient med både HEP-skåren og 4Ts-skåren. Et uavhengig ekspertpanel på tre personer avgjorde om HIT var sannsynlig eller usannsynlig. Alle pasientene gjennomgikk laboratorieutredning med polyspesifikk HIT-ELISA og serotoninfrigjøringsassay (SRA). I denne kohorten viste HEP-skåren en AUC på 0,91 mot ekspertpanelets diagnose, sammenlignet med 0,74 for 4Ts-skåren (p = 0,017), med 100 % sensitivitet og 60 % spesifisitet ved grenseverdien >=5 [1]. Reliabiliteten mellom observatører var høyere enn for 4Ts-skåren (intraklassekorrelasjon 0,88 mot 0,71).

Tolkning i praksis

Et viktig poeng med HEP-skåren er at negative variabler kan trekke summen betydelig ned. En pasient på intensivavdeling med alvorlig sepsis, hjerte-lungemaskin og dyp trombocytopeni kan få lav skår til tross for fallende trombocytter under heparin, noe som korrekt gjenspeiler at andre årsaker dominerer. Omvendt gir fravær av alternativ forklaring et sterkt positivt bidrag, som kan begrunne tidlig håndtering som HIT selv før laboratoriesvar foreligger.

Skåren er en vurdering av sannsynlighet før test, og hensikten er nettopp å gi laboratoriesvaret en ramme. Anti-PF4/heparin-ELISA har høy sensitivitet, men lav spesifisitet: positive antistoffer forekommer hyppig uten klinisk HIT, særlig etter hjertekirurgi. Et svakt positivt immunoassay hos en pasient med lav HEP-skår taler derfor sjelden for HIT, mens et positivt svar hos en pasient med høy skår bør føre til at behandlingen videreføres som HIT inntil en funksjonell test eventuelt avkrefter diagnosen. Skåren beregnes på det tidspunktet mistanken oppstår, og bør vurderes på nytt dersom forløpet endrer seg, for eksempel ved ny trombose eller når en alternativ årsak blir avklart.

Validering og ytelse

Den prospektive multisenterstudien som ligger nærmest en uavhengig validering, ble gjennomført av Pishko m.fl. på 310 pasienter med mistenkt HIT ved Perelman School of Medicine [2]. HIT-prevalensen var 14,7 %. Ved en grenseverdi på >=3 var HEP-skåren 95,3 % sensitiv (95 % KI 84,2 til 99,4) og 35,7 % spesifikk (95 % KI 29,8 til 42,0). AUC var 0,81 (95 % KI 0,74 til 0,87) for HEP-skåren sammenlignet med 0,76 (95 % KI 0,69 til 0,83) for 4Ts-skåren, uten signifikant forskjell (p = 0,12). Det er verdt å merke seg at denne studien brukte grenseverdien >=3, som er lavere enn kalkulatorens >=5, og at sensitivitet og spesifisitet dermed ikke er direkte sammenlignbare med tallene fra utledningskohorten.

I subgruppeanalyser presterte HEP-skåren signifikant bedre enn 4Ts-skåren på intensivavdelinger (AUC 0,86 mot 0,79, p = 0,03) og blant leger i spesialisering som skårere (AUC 0,80 mot 0,73, p = 0,03) [2]. Dette taler for at den mer detaljerte strukturen i HEP-skåren kan være en fordel hos komplekse pasienter og for mindre erfarne vurderere.

En tidligere ekstern validering av Joseph m.fl. omfattet 51 fortløpende pasienter ved Cleveland Clinic [3]. Her var AUC 0,73 for HEP-skåren mot 0,74 for 4Ts-skåren (p = 0,97), det vil si ingen forskjell. Ved grenseverdien >=2 var HEP-skåren 100 % sensitiv og 16 % spesifikk for bekreftet HIT (positiv SRA og positiv ELISA). Forfatterne påpekte at kompleksiteten i HEP-skåren ikke var berettiget av bedre ytelse, og at 4Ts-skåren kan foretrekkes i rutinedrift.

En thailandsk studie av Uaprasert m.fl. på 47 pasienter, hvorav 70 % fra medisinske avdelinger og 62 % fra intensivavdeling, fant AUC 0,72 for HEP-skåren mot 0,79 for 4Ts-skåren (p = 0,31), igjen uten signifikant forskjell [4].

I en ren intensivpopulasjon (88 pasienter) sammenlignet Younis m.fl. HEP-skåren, 4Ts-skåren og en klinisk-laboratoriealgoritme som kombinerte 4Ts-skåren med optisk tetthet fra anti-PF4/heparin-ELISA [5]. Ingen signifikant forskjell ble sett mellom skåringssystemene, men den kombinerte algoritmen hadde overlegen sensitivitet og positiv prediktiv verdi. Dette understreker at rene kliniske skåringssystemer har begrensninger i intensivpopulasjoner, der laboratorieparametre kan tilføre beslutningsstøtte.

I hjertekirurgisk populasjon er HEP-skåren evaluert i en kasus-kontrollstudie av Allan m.fl. med 49 HIT-positive og 98 HIT-negative pasienter etter on-pump-kirurgi [6]. HEP-skåren hadde en sensitivitet på 93,9 % og spesifisitet på 49 % ved standard grenseverdi, med AUC 0,773. En egen skår for tiden etter kardiopulmonal bypass (CPB-skår) presterte bedre (AUC 0,961). HEP-skåren og 4Ts-skåren presterte omtrent likeverdig i denne populasjonen, men begge var underlegne CPB-skåren.

Begrensninger

HEP-skåren er ikke validert for barn. Den er heller ikke utformet for pasienter med kronisk trombocytopeni ved baseline, siden variabelen for størrelsen på trombocyttfallet forutsetter en relativ reduksjon fra et stabilt utgangsnivå. Ved hjertekirurgi, særlig etter hjerte-lungemaskin, er trombocytopeni og trombose vanlige av andre årsaker, og HEP-skåren har vist dårligere ytelse i denne populasjonen [6].

Et gjennomgående problem i alle valideringsstudiene er at HEP-skåren ikke har vist seg overlegen 4Ts-skåren i eksterne kohorter, til tross for overlegenhet i utledningskohorten. Dette kan delvis forklares av at utledningskohorten var liten (50 pasienter) og selektert (henvisninger til referanselaboratorium), noe som innebærer risiko for overtilpasning.

Grenseverdien har variert mellom studiene: utledningsstudien brukte >=5, Pishko m.fl. brukte >=3 og Joseph m.fl. brukte >=2. Kalkulatoren bruker >=5, som i utledningskohorten ga 100 % sensitivitet, men bare 60 % spesifisitet. Ved lavere grenseverdier øker sensitiviteten ytterligere, men på bekostning av svært lav spesifisitet, noe som kan føre til overbehandling.

American Society of Hematology (ASH) publiserte i 2018 retningslinjer for håndtering av HIT [7]. Retningslinjene anbefaler sterkt bruk av 4Ts-skåren framfor en usystematisk vurdering for å anslå sannsynligheten før test, og fraråder laboratorieutredning og empirisk behandling ved lav sannsynlighet etter 4Ts-skåren. HEP-skåren omtales ikke særskilt i retningslinjene, noe som gjenspeiler at 4Ts-skåren fortsatt er det etablerte førstevalget i internasjonal praksis. HEP-skåren kan likevel være et verdifullt supplement, særlig på intensivavdelinger og for mindre erfarne vurderere, der den prospektive studien viste bedre ytelse [2].

Kilder

1. Cuker A, Arepally G, Crowther MA, m.fl. The HIT Expert Probability (HEP) Score: a novel pre-test probability model for heparin-induced thrombocytopenia based on broad expert opinion. J Thromb Haemost. 2010;8(12):2642-50. PMID: 20854372
2. Pishko AM, Fardin S, Lefler DS, m.fl. Prospective comparison of the HEP score and 4Ts score for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv. 2018;2(22):3155-3162. PMID: 30463915
3. Joseph L, Gomes MP, Al Solaiman F, m.fl. External validation of the HIT Expert Probability (HEP) score. Thromb Haemost. 2015;113(3):633-40. PMID: 25588983
4. Uaprasert N, Chanswangphuwana C, Akkawat B, m.fl. Comparison of diagnostic performance of the heparin-induced thrombocytopenia expert probability and the 4Ts score in screening for heparin-induced thrombocytopenia. Blood Coagul Fibrinolysis. 2013;24(3):261-8. PMID: 23196326
5. Younis M, Ya'qoub L, Ali Z, m.fl. Comparison of a clinical-laboratory algorithm, 4t and heparin-induced thrombocytopenia expert probability scores in the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in the critical care setting. Am J Blood Res. 2019;9(3):25-33. PMID: 31516759
6. Allan KA, Crow JR, Chasler JE, m.fl. Comparison of Clinical Scoring Tools to Predict Heparin-Induced Thrombocytopenia in Cardiac Surgery. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2022;34(2):570-580. PMID: 34102291
7. Cuker A, Arepally GM, Chong BH, m.fl. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv. 2018;2(22):3360-3392. PMID: 30482768