Cerebral sinustrombose: symptomer, diagnostikk med CT-/MR-venografi og antikoagulasjon

Sammendrag

Cerebral sinus- og venetrombose (CVT) er et uvanlig hjerneslag der trombose i hjernens venøse sinus eller vener gir venøst infarktødem, blødning og intrakraniell trykkstigning. Den utgjør 0,5 til 3 prosent av alle hjerneslag og rammer først og fremst unge voksne og kvinner i fertil alder [1]. Insidensen i en nederlandsk tverrsnittsstudie i to provinser var 1,32 per 100 000 personår [2]. Hodepine er vanligst, men presentasjonen er heterogen, og diagnosen stilles i gjennomsnitt en uke etter debut [3].

• Mistenk CVT ved ny eller uvanlig hodepine, kramper, papilleødem eller fokale utfall, særlig ved østrogenbehandling, barseltid, kreft eller trombofili [4, 5].
• Diagnosen krever venografi. CT-venografi (computertomografi) og MR-venografi (magnetresonanstomografi) er likeverdige ved sinustrombose; MR er bedre ved kortikal venetrombose og foretrekkes under graviditet. Nativ CT er normal hos omtrent 30 prosent [3, 5].
• D-dimer utelukker ikke CVT rutinemessig. En normal verdi kan begrunne at man avstår fra bildediagnostikk bare ved isolert hodepine med normal nevrologisk status, symptomvarighet under 30 døgn og lav klinisk sannsynlighet [5, 6].
• Start terapeutisk antikoagulasjon umiddelbart, helst med lavmolekylært heparin (LMH), også ved intracerebral blødning forårsaket av CVT [4, 5].
• Peroral fortsettelse. Retningslinjen fra European Stroke Organization (ESO) 2017 frarådet direktevirkende orale antikoagulantia (DOAK), mens den tysk-østerriksk-sveitsiske retningslinjen fra 2023 anbefaler DOAK framfor warfarin unntatt ved trippelpositivt antifosfolipidsyndrom [4, 5]. Studiene er små (henholdsvis 120 og 55 pasienter) [7, 8].
• Varighet: minst 3 måneder, vanligvis 3 til 12 måneder, lengre ved vedvarende risikofaktor [5]. I ISCVT var 8,3 prosent døde og 2,2 prosent alvorlig funksjonshemmet ved oppfølging [11].
• Endovaskulær trombektomi bedret ikke utfallet i TO-ACT og er redningsbehandling ved forverring til tross for antikoagulasjon [5, 9]. Dekompressiv kirurgi forebygger død ved truende herniering [4, 10].
• Etter vektorvaksine mot SARS-CoV-2 med trombocytopeni: mistenk VITT (vaksineutløst immunologisk trombotisk trombocytopeni), unngå heparin og trombocyttransfusjon, gi immunglobulin [12].

Bakgrunn og epidemiologi

Forekomst

Effektmålene oppgis som konfidensintervall (KI), odds ratio (OR, aOR ved justering), relativ risiko (RR) og hazard ratio (HR, aHR ved justering). Insidensanslagene har steget over tid i takt med at magnetkameraundersøkelse og venografi er blitt tilgjengelig, og de avhenger sterkt av hvordan tilfeller identifiseres.

Tallene er ikke direkte sammenlignbare. Studien fra Adelaide viser at kodebaserte registre underestimerer forekomsten: 40 av 105 tilfeller ble funnet bare ved tekstsøk i røntgensvar [13]. I den italienske registerstudien var andelen kvinner 66,8 prosent og sykehusdødeligheten 3 prosent, med 7,5 prosent ved samtidig intracerebral blødning mot 2,7 prosent uten (OR 2,96; 95 % KI 1,45-6,04) [14]. Det er ikke funnet noen svensk insidensstudie.

Hvor ofte og for hvem

Omtrent 75 prosent av pasientene er kvinner [5]. I RE-SPECT CVT var gjennomsnittsalderen 45 år og 55 prosent var kvinner, og i ACTION-CVT var gjennomsnittsalderen 44,8 år og 64,7 prosent kvinner, så pasientgruppen i behandlingsstudier er noe jevnere fordelt mellom kjønnene enn i registre [7, 15]. Den italienske registerstudien viste dessuten at insidensen hos kvinner økte over tid i 2002-2012 (P = 0,007) [14].

Patofysiologi og anatomi

Cerebrale vener mangler klaffer og anastomoserer rikelig, noe som gir mulighet for kollateral flyt ved okklusjon [3]. Trombose i en sinus forsinker tømmingen av venøst blod og reduserer reabsorpsjonen av cerebrospinalvæske i arachnoidalgranulasjonene. Venøst og kapillært trykk stiger bak okklusjonen. Hvis kollateralene rekker til, gir tilstanden bare tegn på intrakraniell trykkstigning. Er kollateralene utilstrekkelige eller når trombene kortikale vener, kan trykket i hjernen nærme seg perfusjonstrykket, med fokalt ødem, petekkielle blødninger som flyter sammen til hematomer, og ikke-systematisert iskemisk skade [3].

To mekanismer, med ulike behandlingskonsekvenser, sameksisterer derfor:

Parenkymskader finnes hos en betydelig andel, men opplysningene varierer: 40 prosent og 60 prosent oppgis i samme oversikt, og opptil to tredjedeler av lesjonene har en blødningskomponent [3]. Skadene krysser arteriale forsyningsområder og er ofte bilaterale eller asymmetriske. Trombose i sinus sagittalis superior gir ofte frontale eller parietale lobære hematomer, trombose i sinus transversus og sigmoideus gir temporale eller occipitale lesjoner, og talamusskade tyder på trombose i vena Galeni eller sinus rectus [3].

Risikofaktorer

Risikofaktorene er ofte flere samtidig, og i flere studier virker de multiplikativt. Tabellen oppsummerer effektstørrelser fra kontrollerte studier og andeler fra den tysk-østerriksk-sveitsiske retningslinjen.

Tabellen illustrerer tre klinisk viktige mønstre.

Hormoner i kombinasjon med andre faktorer. Risikoen med CHC er moderat i absolutte tall, men svært høy relativt, og faktorer som fedme og trombofili multipliserer den. Effekten av fedme gjaldt bare kvinner som brukte CHC, noe som gjør anamnesen om prevensjonsmidler og vekt relevant både for årsaksutredning og framtidig rådgivning [19]. Se antikonsepsjon og rådgivning om prevensjonsmidler og menopausal hormonbehandling.

Barseltiden, ikke graviditeten. I den kontrollerte nederlandske studien kunne den forhøyede risikoen helt tilskrives tiden etter fødselen, med høyest risiko de første 6 ukene. For graviditeten alene ble det ikke sett noen økning [20]. ESO-gjennomgangen rapporterte likeledes at tilfellene var vanligere postpartum enn antepartum, med forholdet omtrent 1:3 [4]. Se venøs tromboembolisme under graviditet.

Kreft og blodsykdom. Hematologisk kreft det første året etter diagnose medfører størst risiko. Omvendt er CVT en mulig forløper til kreft: i en nederlandsk registerstudie av 2 649 pasienter uten kjent kreft var den kumulative kreftinsidensen 5,9 prosent (95 % KI 4,8-7,2) etter 10 år, med standardisert insidensratio 3,35 (2,41-4,55) etter 1 år og 1,40 (1,14-1,69) etter 10 år. Høyest absolutt risiko hadde menn over 50 år (13,5 prosent) [22]. ESO foreslår likevel at pasienter ikke rutinemessig screenes for kreft [4]. Se polycytemia vera, essensiell trombocytemi og paroksysmal nokturn hemoglobinuri for de hematologiske årsakene.

Ytterligere uvanlige årsaker som angis i retningslinjen er Behçets sykdom, SLE og annen vaskulitt, inflammatorisk tarmsykdom, nefrotisk syndrom, hyperhomocysteinemi, disseminert intravaskulær koagulasjon, heparinindusert trombocytopeni, VITT, legemidler som androgener, asparaginase og erytropoetin samt lumbalpunksjon, der hodepinen, i motsetning til ved lekkasje av cerebrospinalvæske, øker i liggende stilling [5]. Se Behçets syndrom, nefrotisk syndrom og DIC.

Klinisk bilde

Symptomer og funn

Symptomene er oftest uspesifikke, progredierer og fluktuerer. Hodepine som uttrykk for intrakraniell trykkstigning, diplopi ved abducensparese, papilleødem og endret mental status dominerer. Debuten kan være plutselig og etterligne subaraknoidalblødning uten arteriell årsak. Fokale motoriske eller sensoriske utfall, afasi og hemianopsi skyldes oftest hematom eller parenkymiskemi. Fokale og generaliserte kramper er vanligere enn ved andre hjerneslagtyper [3].

Tabellen viser frekvenser i RE-SPECT CVT, som er en selektert behandlingskohort og derfor gir et mildere spekter enn registerstudier. Tallene stammer fra studiens basistabell for de to armene (120 pasienter; 66 kvinner) [7].

Parenkymlesjon på første bilde fantes hos 51 pasienter (43 prosent), hvorav 37 (31 prosent) med blødningskomponent. Trombose fantes i høyre sinus transversus hos 53 prosent, venstre sinus transversus 50 prosent, sinus sagittalis superior 43 prosent, jugularvenen 36 prosent, kortikale vener 23 prosent, sinus rectus 17 prosent og det dype venesystemet 12 prosent. Prevensjonsmidler med østrogen ble notert hos 37 pasienter, noe som tilsvarer 56 prosent av de 66 kvinnene [7].

Kliniske syndromer

De bitalamiske funnene ved trombose i sinus rectus (vertikal blikkparese, hukommelsesforstyrrelse og forvirring) er de samme som ved okklusjon av Percherons arterie, og forskjellen avgjøres av venografien [3].

Når CVT bør vurderes

Mistanken er særlig sterk ved hodepine med minst ett av følgende: barseltid eller graviditet, kombinerte hormonelle prevensjonsmidler, kjent trombofili eller malignitet, nylig gjennomgått infeksjon i ører, bihuler eller ansikt, fokale utfall eller anfall, papilleødem, eller bilder som viser blødning eller ødem som ikke respekterer arterieområder [3, 5]. Se også hodepine, hodepine og migrene og øyestatus for vurdering av papilleødem. En utfyllende gjennomgang av samme tilstand finnes i cerebral venetrombose: diagnostikk og behandling.

Utredning og diagnostikk

flowchart TD
A["Mistenkt CVT<br>ny eller uvanlig<br>hodepine, kramper,<br>papilleødem eller<br>fokale utfall"] --> B["Nativ CT hjerne<br>utelukker blødning<br>og svulst"]
B --> C["Risikokontekst, fokale funn<br>eller avvikende CT?"]
C -->|Ja| D["CT-venografi eller<br>MR med MR-venografi"]
C -->|Nei| E["Isolert hodepine,<br>normal status og CT,<br>symptomer under 30 døgn,<br>lav sannsynlighet"]
E --> F["D-dimer"]
F -->|Normalt| G["CVT usannsynlig<br>ingen venografi"]
F -->|Forhøyet| D
D --> H["Fyllingsdefekt<br>i sinus eller vene?"]
H -->|Ja| I["CVT bekreftet<br>start antikoagulasjon"]
H -->|Nei, men sterk mistanke| J["MR med venografi<br>og gjennomgang av<br>nevroradiolog"]
H -->|Nei| K["Søk annen årsak"]

Figur: Diagnostisk flyt ved mistenkt CVT. D-dimer er forbeholdt pasienter med lav sannsynlighet ifølge den tysk-østerriksk-sveitsiske retningslinjen 2023 og Alons et al. [5, 6].

Nativ CT

Nativ CT er oftest første undersøkelse, men er normal hos omtrent 30 prosent. Direkte tegn er den spontant hyperdense trombe i sinus eller kortikal vene (strengtegn, «cord sign»), med anslått sensitivitet 64 prosent og spesifisitet 97 prosent første uke, og indirekte tegn (multiple bilaterale iskemiske lesjoner eller hematomer, bitalamisk ødem, temporo-occipitale lesjoner, subaraknoidalblødning) forekommer hos 60-80 prosent [3]. Strengtegnet forsvinner etter første uke og kan forekomme falskt positivt ved dehydrering, polycytemi og høy hematokrit [3]. Normal nativ CT utelukker altså ikke CVT.

CT-venografi og MR-venografi

ESO vurderer evidensen for sammenligningen som svært lav, men foreslår at begge metodene brukes for å bekrefte diagnosen [4]. Digital subtraksjonsangiografi har i praksis forlatt diagnostikken og brukes ved usikre tilfeller eller for å veilede endovaskulær behandling [3, 5].

Graviditet og gadoliniumkontrast. Under graviditet foretrekkes MR uten stråling [5]. Gadoliniumkontrast gis bare hvis undersøkelsen ellers ikke kan besvare spørsmålet. I en kanadisk registerstudie var gadoliniumeksponert MR under graviditet (397 tilfeller) forbundet med flere revmatologiske, inflammatoriske eller infiltrative hudtilstander hos barnet (aHR 1,36; 95 % KI 1,09-1,69) og med dødfødsel eller neonatal død (aRR 3,70; 1,55-8,85), mens MR uten kontrast i første trimester ikke var forbundet med økt risiko [38]. Alternativet er kontrastfri MRV (time-of-flight eller fasekontrast), med bevissthet om fallgruvene ved langsom flyt, eller CT-venografi når MR ikke er tilgjengelig eller ikke kan besvare spørsmålet. Avveiningen gjøres sammen med radiolog etter gjeldende retningslinjer for kontrastmidler.

MR-sekvenser som utvider nytten [3]:

• Kontrastforsterket 3D T1-gradientekko (elliptisk sentrisk) venografi er mest pålitelig, gir få falskt positive funn ved langsom flyt og viser kortikale og dype vener godt.
• Susceptibilitetsvektet bildediagnostikk (SWI) og T2*-gradientekko viser trombe som signaltap og er følsomme for kortikale venetromber.
• Diffusjonsvektet bildediagnostikk (DWI) har lavere sensitivitet, men høyere spesifisitet enn T2 for trombosen.
• T1 spinnekko etter kontrast er uegnet til å vurdere trombe i sinus, fordi sinus tømmes for kontrast i spinnekko.

Trombens signal varierer over tid:

Etter 15 døgn kan diagnosen bli vanskelig på grunn av partiell rekanalisering, og gammel trombe kan ta opp kontrast og imitere en åpen sinus [3].

Fallgruver [3]:

• Hypoplasi eller aplasi av venstre sinus transversus, med asymmetri i kaliber og i furen i kraniebenet, kan feiltolkes som trombose.
• Arachnoidalgranulasjoner gir rundede fyllingsdefekter med signal som likner cerebrospinalvæske, oftest i sinus transversus og sinus sagittalis superior.
• Høy eller asymmetrisk deling av sinus sagittalis superior gir falskt empty delta-tegn.
• For tidlig opptak i kontrastfasen kan gi ufullstendig fylling av venene.

D-dimer

Dentali et al. sammenstilte 14 studier (1 134 pasienter): sensitivitet 93,9 prosent (95 % KI 87,5-97,1) og spesifisitet 89,7 prosent (86,5-92,2). Falskt negative verdier var vanligere ved isolert hodepine, lengre symptomvarighet og begrenset sinusengasjement [23]. Alons et al. begrenset analysen til pasienter med isolert hodepine, normal nevrologisk status og normal CT (636 pasienter): sensitivitet 97,8 prosent (88,2-99,6), spesifisitet 84,9 prosent (81,8-87,7) og negativ prediktiv verdi 99,8 prosent (98,9-100). Da ytterligere 56 tilfeller med isolert hodepine fra litteraturen ble lagt til, sank sensitiviteten til 87,1 prosent (79,0-93,0) [6].

Den tysk-østerriksk-sveitsiske retningslinjen konkluderer med at D-dimer ikke bør brukes rutinemessig. Bare ved lav klinisk sannsynlighet, kun hodepine, ingen nevrologiske symptomer og symptomvarighet under 30 døgn har en negativ D-dimer tilstrekkelig negativ prediktiv verdi til å begrunne at man avstår fra nevroradiologi [5]. Gravide, postpartum og pasienter med kjent risikofaktor, der D-dimer allerede er forhøyet av annen grunn eller sannsynligheten er høy, hører ikke til gruppen [6].

Laboratorie- og etiologisk utredning

Etiologisk utredning anbefales hos hver pasient selv om studier som viser nytte av utredningen mangler, fordi resultatet kan påvirke behandling og sekundærprofylakse [5].

Differensialdiagnoser

Behandling

flowchart TD
A["Bekreftet CVT"] --> B["Overvåking på<br>slagenhet eller<br>intensivavdeling"]
B --> C["Terapeutisk LMH sc<br>eller ufraksjonert<br>heparin iv, også ved<br>venøs blødning"]
C --> D["Forverring til tross for<br>antikoagulasjon?"]
D -->|Nei| E["Klinisk stabilisering<br>bytte til peroral<br>antikoagulasjon"]
D -->|Ja| F["Kontakt med senter med<br>nevrokirurgi og<br>nevroradiologi"]
F --> G["Truende herniering?"]
G -->|Ja| H["Dekompressiv kirurgi<br>med ufraksjonert heparin"]
G -->|Nei| I["Vurder endovaskulær<br>behandling som<br>redning"]
E --> J["DOAK eller warfarin<br>warfarin ved<br>trippelpositivt APS<br>LMH ved graviditet"]
J --> K["Varighet 3-12 måneder<br>lengre ved vedvarende risiko"]
K --> L["MR-venografi etter<br>3-6 måneder og<br>risikovurdering"]

Figur: Behandlingsrekkefølge ved CVT. Sammenstilt fra ESO-retningslinjen 2017 og den tysk-østerriksk-sveitsiske retningslinjen 2023 [4, 5].

Behandlingsnivå og overvåking

Behandlingen skjer under monitorering på slagenhet eller intensivavdeling for å oppdage forverring tidlig. Overflytting til senter med nevroradiologi og nevrokirurgi anbefales senest når tegn på forhøyet intrakranielt trykk oppstår. Stabile pasienter med bare hodepine og uten blødning kan behandles som i vedlikeholdsfasen, på vanlig sengepost eller poliklinisk, siden akuttfasen ikke er definert tidsmessig [5]. Bevissthetsgrad og nevrologisk status følges med Glasgow Coma Scale og NIHSS, funksjonsutfall med modifisert Rankin-skala.

Akutt antikoagulasjon

Evidens. To små randomiserte studier sammenlignet heparin med placebo eller åpen kontroll og inkluderte til sammen 79 pasienter: 20 med ufraksjonert heparin (Einhäupl 1991) og 59 med nadroparin (de Bruijn 1999) [24, 25, 35]. Samlet var RR for død eller avhengighet 0,46 (95 % KI 0,16-1,31) og for død 0,33 (0,08-1,21). Det oppstod ingen nye symptomatiske intracerebrale blødninger med antikoagulasjon, og én større gastrointestinal blødning inntraff [35]. Evidensen er altså begrenset og ikke-signifikant, men forenlig med nytte, og ESO gir en sterk anbefaling av moderat kvalitet for parenteral antikoagulasjon i akuttfasen, også ved blødning ved inklusjon [4]. Den tysk-østerriksk-sveitsiske retningslinjen formulerer anbefalingen slik at terapeutisk heparin skal gis i akuttfasen uavhengig av om intrakraniell blødning foreligger (sterk anbefaling, 100 prosent konsensus) [5].

Resonnement. Intrakraniell blødning ved CVT skyldes venøs stase og er en indikasjon for antikoagulasjon, ikke en kontraindikasjon. Antikoagulasjon hindrer trombene i å vokse og hindrer karavsnitt som er åpnet av kroppens egen fibrinolyse i å okkluderes på nytt [5].

LMH eller ufraksjonert heparin. ESO foreslår LMH framfor ufraksjonert heparin (svak anbefaling, lav kvalitet) [4]. Underlaget er svakt: den randomiserte studien og den prospektive observasjonsstudien hadde høy risiko for skjevhet, og en metaanalyse av tre studier (179 pasienter med LMH, 352 med ufraksjonert heparin) viste ingen signifikant forskjell i dødelighet eller funksjonelt utfall [5]. Praktiske grunner bærer anbefalingen: subkutan administrering én eller to ganger daglig, ingen behov for laboratoriekontroll og lavere risiko for heparinindusert trombocytopeni type II [5].

Ufraksjonert heparin skal velges før operasjon eller endovaskulær behandling og ved kontraindikasjon mot LMH, først og fremst alvorlig nyresvikt. Hemostasen normaliseres innen én til to timer etter avsluttet infusjon [5]. Se heparininfusjon og lavmolekylært heparin.

Doser

Stoffenes generelle dosering, grenser for nyrefunksjon og interaksjoner finnes i perorale antikoagulantia og antikoagulantia: huskeliste.

Overgang til peroral behandling: DOAK eller warfarin

Hvordan retningslinjene har beveget seg:

• ESO 2017 foreslo LMH i akuttfasen og frarådet DOAK (svak anbefaling, svært lav kvalitet; underlaget var to observasjonsstudier med til sammen 31 pasienter). Noen anbefaling om varighet etter akuttfasen kunne ikke gis [4].
• Tysk-østerriksk-sveitsisk retningslinje 2023 anbefaler DOAK framfor warfarin i vedlikeholdsfasen (moderat anbefaling), med warfarin ved trippelpositivt APS. Grunnene er at metaanalysen av de to randomiserte studiene viste RR 0,17 (0,02-1,71) for alle VTE og 0,35 (0,05-2,36) for større blødning til DOAKs fordel, men med svært brede konfidensintervaller, og at pasientene foretrekker DOAK. Evidensen for dabigatran vurderes som best [5].
• American Heart Association (AHA) 2024 oppdaterte sin vitenskapelige uttalelse fra 2011 om antikoagulasjon, endovaskulær behandling og kraniektomi og foreslår en algoritme for pasienter som forverres til tross for maksimal behandling [1]. Uttalelsens stillingtaken til valg mellom DOAK og warfarin, varighet og intervensjon er ikke belagt i en kilde som er lest i original.

Tolkning. Ingen studie har hatt statistisk styrke til å vise likeverdighet. RE-SPECT CVT var uttrykkelig eksplorativ uten formell hypotesetesting, fordi en ikke-underlegenhetsstudie ville ha krevd omtrent 2 000 pasienter på grunn av den lave residivfrekvensen (omtrent 3 prosent på 6 måneder) [7]. RE-SPECT CVT viste ingen residiv og likeverdig eller noe lavere blødningsfrekvens med dabigatran, men flere avbrudd på grunn av bivirkninger (7 mot 0) [7]. SECRET hadde numerisk flere blødninger og ett CVT-residiv med rivaroksaban, med svært små tall i en gjennomførbarhetsstudie [8]. Observasjonsstudiene og metaanalysen i den tysk-østerriksk-sveitsiske retningslinjen taler for likeverdighet eller fordel for DOAK, med brede konfidensintervaller [5, 15, 28]. Observasjonsdata har konfundering ved indikasjon, noe som kan forklare en del av det gunstige blødningstallet for DOAK. Særlig hensyn kreves ved:

• Trippelpositivt antifosfolipidsyndrom (APS): DOAK anbefales ikke ved eksisterende eller tidligere trombose med APS, særlig trippelpositive, der DOAK kan gi flere nye trombotiske hendelser enn vitamin K-antagonist [5, 27].
• Graviditet og amming: DOAK og warfarin passerer placenta og brukes ikke ved graviditet. Under amming regnes LMH, fondaparinuks og warfarin som trygge, DOAK anbefales ikke [5].
• Nyresvikt: kreatininclearance under 30 ml/min var eksklusjonskriterium i RE-SPECT CVT [7]. LMH har en betydelig restriksjon ved alvorlig nyresvikt [5].
• Interaksjoner: sterke CYP3A4- og P-gp-induktorer som karbamazepin og fenytoin kan redusere apixabaneksponeringen med omtrent 50 prosent, og apixaban bør ikke brukes til behandling av DVT hos pasienter som får slike legemidler [27]. Det er relevant når antiepileptika vurderes.
• Kreft: aktiv kreft var eksklusjonskriterium i RE-SPECT CVT, så evidensen for DOAK ved kreftassosiert CVT er begrenset [7].

Varighet

Residivrisikoen ligger i et spenn: residiverende CVT 2,2 prosent og andre trombotiske hendelser 4,3 prosent i ISCVT [11]; 2-5 prosent første året etter avsluttet antikoagulasjon i ikke-selekterte materialer [5]; 5,68 residiverende venøse trombosehendelser per 100 pasientår i ACTION-CVT [15]. Ifølge de observasjonsstudiene som refereres i innledningen til RE-SPECT CVT var risikoen for residiverende CVT 1,5 per 100 personår og for alle VTE 2,0-4,1 per 100 personår, først og fremst i månedene etter første hendelse [7]. Residiv kan også skje utenfor hjernen, se dyp venetrombose og armvenetrombose.

Endovaskulær behandling

TO-ACT (Thrombolysis or Anticoagulation for Cerebral Venous Thrombosis) randomiserte 67 pasienter med minst én dårlig prognostisk faktor (endret mental status, koma, intracerebral blødning eller dyp venetrombose) til endovaskulær behandling pluss standardbehandling eller bare standardbehandling. Behandlingen besto av mekanisk trombektomi, lokal alteplase eller urokinase, eller kombinasjon, og skulle gis innen 24 timer. Studien ble stoppet på grunn av futilitet etter første interimanalyse [9].

Den tysk-østerriksk-sveitsiske retningslinjen konkluderer med at lokal trombolyse, alene eller med trombektomi, gir høy rekanaliseringsgrad, men flere blødninger uten vist nytte for utfallet, at lavrisikopasienter sjelden er kandidater, og at trombolyse ved store hemoragiske infarkter kan øke blødningen og fremskynde herniering. Som individuelt forsøk i et nevrointervensjonelt senter kan endovaskulær rekanalisering vurderes ved forverring til tross for adekvat antikoagulasjon (svak anbefaling, 100 prosent konsensus) [5]. ESO kunne i 2017 ikke gi noen anbefaling om trombolyse eller trombektomi [4]. TO-ACT var liten og kan ikke utelukke nytte av trombektomi i selekterte tilfeller, noe forfatterne også understreket [9].

Dekompressiv kirurgi

Herniering forårsaket av ensidig massevirkning er den viktigste dødsårsaken ved CVT. Ferro et al. sammenstilte 69 pasienter (38 fra et register, resten fra litteraturen) som hadde gjennomgått dekompressiv kraniektomi (45), hematomevakuering (7) eller begge deler (17). Ved median oppfølging 12 måneder hadde 15,9 prosent dødd, 5,8 prosent var alvorlig funksjonshemmet (mRS 4-5), 56,5 prosent var selvstendige (mRS 0-2) og 37,7 prosent hadde mRS 0-1. Tre av ni pasienter med bilateralt fikserte pupiller kom seg helt. Komatøse var sjeldnere selvstendige (45 mot 84 prosent), og bilaterale lesjoner ga dårligere utfall (50 mot 11 prosent) og høyere dødelighet (42 mot 11 prosent) [10]. En metaanalyse av 51 studier (483 opererte pasienter) fant OR 0,03 (95 % KI 0,00-0,22) for dårlig utfall med kirurgi sammenlignet med medisinsk behandling. OR for død var derimot 0,25 (0,02-2,60), altså ikke statistisk sikret; den lavere dødeligheten gjaldt operasjon innen 48 timer etter innleggelse (OR 0,26; 0,10-0,69). Samlet forekomst av dekompressiv kirurgi var 12 prosent (8-17). Dataene er retrospektive og hentet fra kasuistikker og kasusserier, og forfatterne etterlyser prospektive studier med egnede kontrollgrupper [29].

ESO gir en sterk anbefaling (lav kvalitet) for dekompressiv kirurgi for å forebygge død ved truende herniering [4]. Den tysk-østerriksk-sveitsiske retningslinjen angir det samme, med begrunnelsen at dødsfall forebygges uten at andelen alvorlig funksjonshemmede øker [5]. Ufraksjonert heparin gis før operasjon fordi det raskt kan avbrytes [5]. Pasienter som forverres i bevissthet, får tiltakende fokal nevrologi, store hemoragiske lesjoner eller tegn på herniering, vurderes umiddelbart ved senter med nevrokirurgi, også når antikoagulasjonen er adekvat.

Ved VITT-relatert CVT er utfallet dårligere. Av 128 pasienter ble 27 prosent operert, og sykehusdødeligheten var 65 prosent blant opererte mot 29 prosent blant ikke-opererte. Dødeligheten var 94 prosent ved preoperativ koma og 100 prosent ved bilateralt manglende pupillreaksjon; åtte av ti overlevende var funksjonelt selvstendige ved oppfølging [30].

Epileptiske anfall

Anfall er vanlige ved CVT (24 prosent av pasientene i RE-SPECT CVT presenterte med anfall; i ISCVT hadde 10,6 prosent anfall under oppfølgingen) [7, 11]. ESO foreslår antiepileptika ved tidlig anfall og supratentoriell lesjon for å forebygge ytterligere tidlige anfall (svak anbefaling, lav kvalitet). Profylakse mot sene anfall kunne ESO ikke ta stilling til [4].

Valget av preparat styres av interaksjonene med antikoagulantia: enzyminduserende antiepileptika senker eksponeringen for apixaban, og levetiracetam er derfor et praktisk førstevalg i kombinasjon med DOAK, noe som er en praksisvurdering uten studiestøtte ved CVT. Status epilepticus håndteres etter status epilepticus hos voksne. Se også epileptiske anfall hos voksne og antiepileptika.

Intrakraniell trykkstigning og synstruende tilstand

• Acetazolamid og kortikosteroider: ESO foreslår at acetazolamid ikke brukes for å redusere død eller avhengighet (svak anbefaling, lav kvalitet), og at kortikosteroider ikke brukes ved CVT, med unntak av inflammatorisk genese som Behçets sykdom og SLE (svak, svært lav kvalitet) [4].
• Terapeutisk lumbalpunksjon: ESO kunne ikke gi anbefaling. I ISCVT var andelen død eller avhengighet 13,4 prosent med og 14,4 prosent uten lumbalpunksjon (OR 0,9; p = 0,739) [4].
• Shunt: ESO foreslår at shunt ikke brukes rutinemessig (15 rapporterte tilfeller; dødelighet 22 prosent) [4].
• Synstruende tilstand: gjentatte synsfeltundersøkelser og synsskarphetskontroller ved papilleødem er praksis; underlag for spesifikk behandling mangler. Se IIH for overvåking av synet ved papilleødem.
• Truende herniering: dekompressiv kirurgi, se ovenfor. Spesifikke studier av osmoterapi (for eksempel mannitol) ved CVT er ikke funnet.

VITT etter vaksinasjon mot SARS-CoV-2

CVT etter vektorvaksine (først og fremst ChAdOx1 nCoV-19) kan forekomme sammen med trombocytopeni og antistoffer mot trombocyttfaktor 4 (anti-PF4). Den tysk-østerriksk-sveitsiske retningslinjen og ESOs ekspertuttalelse beskriver tilstanden som VITT med en protrombotisk immunogen mekanisme [5, 12].

Kilde: [12].

Hvilket preparat uten heparin som velges, avgjøres sammen med koagulasjonsspesialist. Argatroban er foreslått som førstevalg i et fransk konsensusdokument, med anti-IIa-basert monitorering og full antikoagulasjon uten overdreven forsiktighet ved cerebral venetrombose [39], og erfaring med danaparoid er rapportert [40]. Hvor mange nye tilfeller som oppstår, avhenger av hvilke vaksiner som brukes; gjeldende vaksinasjonspolitikk finnes hos Folkhälsomyndigheten (det svenske folkehelseorganet).

Utfallet er betydelig dårligere enn ved annen CVT. Av 116 pasienter med CVT innen 28 døgn etter vaksinasjon hadde 78 (67 prosent) trombose med trombocytopeni (TTS). Samtidig tromboembolisme forekom hos 36 prosent mot 6 og 5 prosent i sammenligningsgruppene, og sykehusdødeligheten var 47 prosent (36 av 76) mot 5 prosent (2 av 37) ved CVT etter vaksinasjon uten trombocytopeni og 3,9 prosent (8 av 207) ved CVT før pandemien. Blant TTS-pasienter før oppmerksomheten spredte seg var dødeligheten 61 prosent mot 42 prosent senere [31]. I et større register med 107 tilfeller døde 40 prosent under innleggelsen, men av de overlevende med oppfølging var 88 prosent funksjonelt selvstendige etter median 150 døgn, ingen nye trombotiske hendelser ble rapportert, og én pasient fikk en større blødning med dødelig utgang [32]. Endovaskulær behandling ble gitt til 13 prosent av pasientene med VITT-CVT; dødeligheten var 50 prosent, og endovaskulær behandling var ikke assosiert med høyere dødelighet i justert analyse (OR 0,66; 0,16-2,58) [33].

Se DIC, trombocytopeni, 4Ts-skår for HIT og vaksinasjon mot covid-19.

Septisk CVT

Ved septisk CVT rettes innsatsen mot infeksjonsfokus og antibiotika. For øvrig skiller ikke behandlingen seg fra aseptisk CVT, inkludert antikoagulasjon [5]. Septisk CVT kodes G08 i ICD-10. Se akutt mastoiditt, hjerneabscess og bakteriell meningitt. RE-SPECT CVT ekskluderte CVT med infeksjon i sentralnervesystemet, og ISCVT fant infeksjon i sentralnervesystemet som uavhengig prediktor for død eller avhengighet (HR 3,3) [7, 11].

Spesielle situasjoner

Graviditet og barseltid

Se venøs tromboembolisme under graviditet. Residivrisikoen i graviditetskohortene var 0-1,2 prosent og for annen VTE 0-3,2 prosent, hovedsakelig under LMH-profylakse. Det mangler kontrollgruppe, så effekten av profylakse kan ikke vurderes [5].

Prevensjonsmidler og hormonbehandling etter CVT

• ESO foreslår at østrogenholdige prevensjonsmidler unngås etter CVT (svak anbefaling, svært lav kvalitet) [4].
• Tysk-østerriksk-sveitsisk retningslinje: kvinner med CVT i forbindelse med CHC eller graviditet skal avstå fra å fortsette eller gjenoppta østrogen-gestagenkombinasjoner når antikoagulasjonen er avsluttet (sterk anbefaling). Perorale rene gestagenpreparater og hormonspiral med levonorgestrel øker ifølge retningslinjen ikke trombosefaren og kan brukes, mens depotpreparater bør unngås på grunn av utilstrekkelig erfaring [5].
• Bildet er ikke entydig. Abbattista et al. rapporterte i en kasus-kontrollstudie med friske kvinner som var utredet for trombofili som kontroller (ikke en populasjonsbasert kontrollgruppe) at risikoen økte med østrogendosen. Risikoen for preparater med varierende østrogendose var omtrent seksdoblet, og ifølge sammendraget likner den risikoen for rene gestagenpiller, noe som tyder på at også gestagenpiller var forbundet med forhøyet risiko sammenlignet med ikke-brukere. Effektstørrelsen for gestagenpiller oppgis ikke i sammendraget. Underlaget rekker ikke til å vurdere gestagenmetoder, men taler delvis mot retningslinjens vurdering av at de er trygge [5, 18].
• I analogi med ekstracerebral VTE bør CHC som er fortsatt under terapeutisk antikoagulasjon, seponeres minst 6 uker før planlagt stans av antikoagulasjonen. Under pågående oral antikoagulasjon trengs en effektiv prevensjonsmetode for å forhindre uplanlagt graviditet [5].
• Retningslinjen refererer en systematisk oversikt med 7,6 ganger økt risiko for CVT (95 % KI 3,82-15,09) ved bruk av CHC [5].

Rådgivning om prevensjonsmidler for øvrig finnes i antikonsepsjon og rådgivning om prevensjonsmidler.

Tromboseprofylakse i risikofylte situasjoner

Voksne med tidligere CVT bør, når de havner i en situasjon med høy VTE-risiko, få legemiddelprofylakse med antikoagulantia [5]. Se tromboseprofylakse ved akutt medisinsk sykdom.

Barn

Hos barn er LMH i median 3 måneder brukt ved CVT, og rivaroksaban var ikke dårligere enn standardbehandling i EINSTEIN-Junior, mens øvrige DOAK ikke er prøvd i pediatriske CVT-studier [5].

Oppfølging og prognose

Utfall

I ISCVT (624 voksne, 21 land, median oppfølging 16 måneder) hadde 57,1 prosent ingen symptomer (mRS 0), 22 prosent minimale (mRS 1), 7,5 prosent lett funksjonsnedsettelse (mRS 2), 2,9 prosent moderat (mRS 3), 2,2 prosent alvorlig (mRS 4-5), og 8,3 prosent hadde dødd. Uavhengige prediktorer for død eller avhengighet var alder over 37 år (HR 2,0), mannlig kjønn (1,6), koma (2,7), endret mental status (2,0), blødning på innleggelses-CT (1,9), trombose i det dype venesystemet (2,9), infeksjon i sentralnervesystemet (3,3) og kreft (2,9). En klinisk identifiserbar undergruppe på 13 prosent hadde forhøyet risiko for dårlig utfall [11].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Funksjonsutfall (mRS) ved slutten av oppfølgingen i ISCVT, 624 pasienter (Ferro 2004).",
  "width": "container",
  "height": 240,
  "data": {
    "values": [
      {"utfall": "mRS 0", "procent": 57.1},
      {"utfall": "mRS 1", "procent": 22.0},
      {"utfall": "mRS 2", "procent": 7.5},
      {"utfall": "mRS 3", "procent": 2.9},
      {"utfall": "mRS 4-5", "procent": 2.2},
      {"utfall": "Død", "procent": 8.3}
    ]
  },
  "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3, "color": "#0e7490"},
  "encoding": {
    "x": {"field": "utfall", "type": "nominal", "sort": ["mRS 0", "mRS 1", "mRS 2", "mRS 3", "mRS 4-5", "Død"], "title": null, "axis": {"labelAngle": 0}},
    "y": {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Andel pasienter (%)", "scale": {"domain": [0, 60]}},
    "tooltip": [{"field": "utfall", "type": "nominal", "title": "Utfall"}, {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Prosent"}]
  }
}

Figur: Funksjonsutfall i ISCVT, prosent av 624 pasienter [11].

ISCVTs konklusjon var at prognosen er bedre enn tidligere rapportert [11]. AHA angir at død eller avhengighet rammer 10-15 prosent til tross for intensiv medisinsk behandling [1]. Italiensk sykehusstatistikk ga 3 prosent sykehusdødelighet, med høyere mortalitet ved blødning, høy alder og mye komorbiditet (Charlson-indeks 4 eller mer: OR 4,33; 1,29-14,52) [14]. Livskvaliteten er nedsatt ved sykdomsdebut: i SECRET rapporterte pasientene lavere livskvalitet, nedstemthet, tretthet, hodepine og kognitiv svikt ved inklusjon, og alle mål bedret seg markant til dag 180 [8].

Rekanalisering og bildeoppfølging

I en systematisk oversikt av 818 pasienter (19 studier) var rekanaliseringsgraden 85 prosent (95 % KI 80-89) og 77 prosent (70-82) i studier av høy kvalitet. Mesteparten av rekanaliseringen skjer de første 3-6 månedene og sjelden etter 12 måneder [5]. I RE-SPECT CVT bedret venøs åpenhet seg hos 60 prosent med dabigatran og 67 prosent med warfarin etter 24 uker, uten forverring hos noen [7]. Komplett rekanalisering er ikke nødvendig for symptomlindring [3].

Forslag til oppfølgingsplan

Planen bygger på retningslinjenes prinsipper og på praksis; tidspunktet for bildeoppfølging er ikke en publisert standard.

Omstridte punkter og kunnskapshull

• DOAK eller warfarin. ESO 2017 frarådet DOAK, tysk-østerriksk-sveitsisk retningslinje 2023 anbefaler dem. Studiene er små eller observasjonelle, og indikasjonsskjevhet kan forklare de gunstige blødningstallene i observasjonsdata [4, 5, 15].
• LMH eller ufraksjonert heparin. Evidensen er lav, og anbefalingen om å foretrekke LMH bygger først og fremst på praktiske grunner [4, 5].
• Endovaskulær behandling. Det finnes én randomisert studie, stoppet på grunn av futilitet, og en svak anbefaling om redningsbehandling ved forverring [5, 9].
• Varighet. Det finnes ingen CVT-spesifikke residivkriterier. Anbefalingene låner fra ekstracerebral VTE [5].
• Trombofiliutredning og kreftscreening. Ingen studie har vist at screening bedrer utfallet, men registerdata viser forhøyet kreftforekomst etter CVT. Klinisk anvendes målrettet utredning [4, 5, 22].
• Prevensjonsmidler med gestagen. Retningslinjen vurderer rene gestagenmetoder som trygge, mens en kasus-kontrollstudie med kontroller fra en trombofilipoliklinikk antyder forhøyet risiko også for gestagenpiller. Underlaget rekker ikke til å avgjøre saken [5, 18].
• AHA 2024. Uttalelsens detaljerte stillingtaken om DOAK, varighet, trombektomi og kraniektomi er ikke belagt i original. Noen oppdatering av ESO-retningslinjen etter 2017 er ikke funnet.

Tilgjengelighet i Sverige

• Det har ikke kunnet verifiseres at noe antikoagulantium har cerebral sinus- eller venetrombose som godkjent indikasjon i Sverige. Apixaban (Eliquis) har blant annet indikasjonen behandling av dyp venetrombose og lungeemboli, men CVT finnes ikke blant de listede indikasjonene [27]. For apixaban er behandling ved CVT dermed utenfor preparatomtalen, og bruken av DOAK ved CVT bygger på studiene som er gjengitt ovenfor.
• Noe svensk nasjonalt behandlingsprogram eller nasjonal retningslinje for CVT er ikke funnet. Tilgjengelighet, forskrivningsregler og subsidiering endres ofte; kontroller aktuell status hos Läkemedelsverket (det svenske legemiddelverket) og TLV (det svenske tannhelse- og legemiddelfordelsverket).
• Dosene for enoksaparin i tabellen ovenfor følger preparatomtalen for Clexane i dens europeiske versjon [26]. Den svenske preparatomtalen (produktresumé) for Klexane styrer dosering, nyrejustering og anvisninger ved graviditet og bør kontrolleres mot Fass. Dosene for dalteparin og tinzaparin stammer fra studier og oversikter [41, 42].

Kilder

1. Saposnik G, Bushnell C, Coutinho JM et al. Diagnosis and Management of Cerebral Venous Thrombosis: A Scientific Statement From the American Heart Association. Stroke 2024. PMID: 38284265
2. Coutinho JM, Zuurbier SM, Aramideh M et al. The incidence of cerebral venous thrombosis: a cross-sectional study. Stroke 2012. PMID: 22996960
3. Sadik JC, Jianu DC, Sadik R et al. Imaging of Cerebral Venous Thrombosis. Life (Basel) 2022. PMID: 36013394
4. Ferro JM, Bousser MG, Canhão P et al. European Stroke Organization guideline for the diagnosis and treatment of cerebral venous thrombosis - endorsed by the European Academy of Neurology. Eur J Neurol 2017. PMID: 28833980
5. Weimar C, Beyer-Westendorf J, Bohmann FO et al. New recommendations on cerebral venous and dural sinus thrombosis from the German consensus-based (S2k) guideline. Neurol Res Pract 2024. PMID: 38637841
6. Alons IM, Jellema K, Wermer MJ et al. D-dimer for the exclusion of cerebral venous thrombosis: a meta-analysis of low risk patients with isolated headache. BMC Neurol 2015. PMID: 26215857
7. Ferro JM, Coutinho JM, Dentali F et al. Safety and Efficacy of Dabigatran Etexilate vs Dose-Adjusted Warfarin in Patients With Cerebral Venous Thrombosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2019. PMID: 31479105
8. Field TS, Dizonno V, Almekhlafi MA et al. Study of Rivaroxaban for Cerebral Venous Thrombosis: A Randomized Controlled Feasibility Trial Comparing Anticoagulation With Rivaroxaban to Standard-of-Care in Symptomatic Cerebral Venous Thrombosis. Stroke 2023. PMID: 37675613
9. Coutinho JM, Zuurbier SM, Bousser MG et al. Effect of Endovascular Treatment With Medical Management vs Standard Care on Severe Cerebral Venous Thrombosis: The TO-ACT Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2020. PMID: 32421159
10. Ferro JM, Crassard I, Coutinho JM et al. Decompressive surgery in cerebrovenous thrombosis: a multicenter registry and a systematic review of individual patient data. Stroke 2011. PMID: 21799156
11. Ferro JM, Canhão P, Stam J et al. Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis: results of the International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT). Stroke 2004. PMID: 14976332
12. Ferro JM, Aguiar de Sousa D, Coutinho JM et al. European Stroke Organization interim expert opinion on cerebral venous thrombosis occurring after SARS-CoV-2 vaccination. Eur Stroke J 2021. PMID: 34746428
13. Devasagayam S, Wyatt B, Leyden J et al. Cerebral Venous Sinus Thrombosis Incidence Is Higher Than Previously Thought: A Retrospective Population-Based Study. Stroke 2016. PMID: 27435401
14. Rezoagli E, Bonaventura A, Coutinho JM et al. Incidence Rates and Case-Fatality Rates of Cerebral Vein Thrombosis: A Population-Based Study. Stroke 2021. PMID: 34372672
15. Yaghi S, Shu L, Bakradze E et al. Direct Oral Anticoagulants Versus Warfarin in the Treatment of Cerebral Venous Thrombosis (ACTION-CVT): A Multicenter International Study. Stroke 2022. PMID: 35143325
16. de Bruijn SF, Stam J, Koopman MM et al. Case-control study of risk of cerebral sinus thrombosis in oral contraceptive users and in carriers of hereditary prothrombotic conditions. BMJ 1998. PMID: 9518910
17. Martinelli I, Sacchi E, Landi G et al. High risk of cerebral-vein thrombosis in carriers of a prothrombin-gene mutation and in users of oral contraceptives. N Engl J Med 1998. PMID: 9632445
18. Abbattista M, Truma A, Martinelli I et al. The risk of cerebral vein thrombosis associated with different types of combined hormonal contraceptives: a case-control study. J Thromb Haemost 2025. PMID: 40617503
19. Zuurbier SM, Arnold M, Middeldorp S et al. Risk of Cerebral Venous Thrombosis in Obese Women. JAMA Neurol 2016. PMID: 26974867
20. Silvis SM, Lindgren E, Hiltunen S et al. Postpartum Period Is a Risk Factor for Cerebral Venous Thrombosis. Stroke 2019. PMID: 30621526
21. Silvis SM, Hiltunen S, Lindgren E et al. Cancer and risk of cerebral venous thrombosis: a case-control study. J Thromb Haemost 2018. PMID: 29125690
22. van de Munckhof A, Verhoeven JI, Vaartjes ICH et al. Incidence of Newly Diagnosed Cancer After Cerebral Venous Thrombosis. JAMA Netw Open 2025. PMID: 39928336
23. Dentali F, Squizzato A, Marchesi C et al. D-dimer testing in the diagnosis of cerebral vein thrombosis: a systematic review and a meta-analysis of the literature. J Thromb Haemost 2012. PMID: 22257124
24. Einhäupl KM, Villringer A, Meister W et al. Heparin treatment in sinus venous thrombosis. Lancet 1991. PMID: 1679154
25. de Bruijn SF, Stam J. Randomized, placebo-controlled trial of anticoagulant treatment with low-molecular-weight heparin for cerebral sinus thrombosis. Stroke 1999. PMID: 10066840
26. Sanofi. Clexane Forte (enoxaparin), produktresumé (SmPC). Senaste revision 6 februari 2022.
27. Eliquis (apixaban), produktresumé. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA).
28. van de Munckhof A, van Kammen MS, Tatlisumak T et al. Direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonists for cerebral venous thrombosis (DOAC-CVT): an international, prospective, observational cohort study. Lancet Neurol 2025. PMID: 39986309
29. Misra S, Sudhir P, Nath M et al. Decompressive surgery in cerebral venous thrombosis: A systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Invest 2023. PMID: 36576370
30. Krzywicka K, Aguiar de Sousa D, Cordonnier C et al. Decompressive surgery in cerebral venous sinus thrombosis due to vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia. Eur J Neurol 2023. PMID: 36773014
31. Sánchez van Kammen M, Aguiar de Sousa D, Poli S et al. Characteristics and Outcomes of Patients With Cerebral Venous Sinus Thrombosis in SARS-CoV-2 Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia. JAMA Neurol 2021. PMID: 34581763
32. van de Munckhof A, Lindgren E, Kleinig TJ et al. Outcomes of Cerebral Venous Thrombosis due to Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia After the Acute Phase. Stroke 2022. PMID: 36082668
33. Weller J, Krzywicka K, van de Munckhof A et al. Endovascular treatment of cerebral sinus thrombosis due to vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia. Eur Stroke J 2024. PMID: 37771138
34. Aguiar de Sousa D, Canhão P, Crassard I et al. Safety of Pregnancy After Cerebral Venous Thrombosis: Results of the ISCVT-2 PREGNANCY Study. Stroke 2017. PMID: 28974635
35. Coutinho J, de Bruijn SFTM, deVeber G, Stam J. Anticoagulation for cerebral venous sinus thrombosis. Cochrane Database Syst Rev 2011. PMID: 21833941
36. Favaloro EJ, Pasalic L. Lupus anticoagulant testing during anticoagulation, including direct oral anticoagulants. Res Pract Thromb Haemost 2022. PMID: 35316943
37. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006. PMID: 16420554
38. Ray JG, Vermeulen MJ, Bharatha A et al. Association Between MRI Exposure During Pregnancy and Fetal and Childhood Outcomes. JAMA 2016. PMID: 27599330
39. Siguret V, Boissier E, De Maistre E et al. GFHT proposals on the practical use of argatroban, with specifics regarding vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopaenia (VITT). Anaesth Crit Care Pain Med 2021. PMID: 34673303
40. Myllylahti L, Pitkänen H, Magnani H et al. Experience of danaparoid to treat vaccine-induced immune thrombocytopenia and thrombosis, VITT. Thromb J 2022. PMID: 35120527
41. Cheer SM, Dunn CJ, Foster R. Tinzaparin sodium: a review of its pharmacology and clinical use in the prophylaxis and treatment of thromboembolic disease. Drugs 2004. PMID: 15212562
42. Lee AYY, Levine MN, Baker RI et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003. PMID: 12853587
43. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010. PMID: 21128814
44. Boehringer Ingelheim. Pradaxa (dabigatranetexilat), produktresumé. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA).