Polycytemia vera: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Polycytemia vera (PV) er en kronisk BCR::ABL1-negativ myeloproliferativ neoplasi med klonal erytrocytose og nesten alltid en aktiverende JAK2-mutasjon. Diagnosen bygger på forhøyet hemoglobin eller hematokrit, karakteristisk panmyelose i benmargen, JAK2-mutasjon og vanligvis subnormalt serum-erytropoietin. Sekundær og relativ erytrocytose må utelukkes. JAK2 V617F analyseres først, fulgt av JAK2 ekson 12 ved negativt funn og vedvarende mistanke. Benmargsbiopsi bør utføres hos de fleste pasienter, særlig ved moderat erytrocytose, samtidig trombocytose eller diagnostisk usikkerhet [1].

Behandlingens viktigste mål er å forebygge arteriell og venøs trombose. Alle pasienter bør, dersom kontraindikasjon ikke foreligger, behandles med venesectio til hematokrit under 45 prosent og lavdose acetylsalisylsyre. I CYTO-PV var kardiovaskulær død eller større trombose nesten fire ganger vanligere ved hematokritmålet 45 til 50 prosent enn ved målet under 45 prosent [2]. Cytoreduksjon anbefales ved alder 60 år eller eldre, tidligere trombose eller andre tydelige behandlingsindikasjoner, for eksempel utilstrekkelig hematokritkontroll, dårlig toleranse for venesectio, progressiv leukocytose, ekstrem trombocytose, symptomgivende splenomegali eller alvorlig symptombyrde. Hydroksykarbamid og interferon alfa er førstevalg. Ruxolitinib brukes først og fremst ved resistens mot eller intoleranse for hydroksykarbamid. Kardiovaskulære risikofaktorer skal behandles aktivt, og tidligere venøs trombose krever vanligvis langvarig antikoagulasjon.

Bakgrunn og epidemiologi

PV er en klonal stamcellesykdom der mutasjonelt aktivert JAK-STAT-signalering driver proliferasjon av erytroide, granulocytære og megakaryocytære cellelinjer. Erytrocytosen er det definerende funnet, men omkring halvparten av pasientene har også leukocytose eller trombocytose. Mer enn 95 prosent har JAK2 V617F, og de fleste av de øvrige har en mutasjon i JAK2 ekson 12 [1].

Den samlede insidensen i en systematisk oversikt var 0,84 tilfeller per 100 000 personår, men rapporterte tall varierte fra 0,01 til 2,61 per 100 000 personår. Forskjeller i diagnostiske kriterier, registrering og studiepopulasjoner ga betydelig heterogenitet [3]. Nyere anslag angir en insidens på omkring 0,5 til 4 tilfeller per 100 000 personår [1].

Medianalderen ved diagnose er omkring 60 år, men PV forekommer også hos yngre voksne. Sykdommen har vanligvis et langtrukkent forløp. Median overlevelse har i moderne kohorter vært omkring 14 til 28 år og kan overstige 35 år hos pasienter som diagnostiseres før 40 års alder [4,5].

Trombose er den viktigste årsaken til sykelighet og tidlig død. I en metaanalyse av Philadelphia-kromosomnegative myeloproliferative neoplasier hadde 20 prosent en trombose ved diagnose. Arteriell trombose forekom hos 16,2 prosent, venøs trombose hos 6,2 prosent og blødning hos 6,2 prosent [6]. Ved PV kan venøs trombose ramme uvanlige karområder, særlig vena portae, levervener og mesenterialvener.

På lang sikt er det risiko for post-PV-myelofibrose og akutt myelogen leukemi. En aktuell oversikt anslo at omkring 12,7 prosent utvikler myelofibrose og 6,8 prosent akutt myelogen leukemi, men risikoen varierer med oppfølgingstid, alder og genetisk profil [1].

Patofysiologi av betydning for håndteringen

JAK2 V617F aktiverer signaleringen nedstrøms reseptorene for erytropoietin, trombopoietin og granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF). Proliferasjonen blir delvis uavhengig av fysiologiske vekstsignaler, og erytropoietinproduksjonen undertrykkes gjennom negativ tilbakekobling. Dette forklarer kombinasjonen av erytrocytose og lavt serum-erytropoietin.

Tromboserisikoen skyldes ikke bare blodets viskositet. Aktiverte leukocytter, trombocytter og endotelceller, inflammatorisk signalering og endret koagulasjon bidrar. Leukocytose er assosiert med økt tromboserisiko. I en metaanalyse av essensiell trombocytemi og PV var den relative risikoen 1,59 (95 prosents konfidensintervall 1,40–1,80), hovedsakelig drevet av essensiell trombocytemi og arterielle hendelser. Effekten var ikke signifikant for venøs trombose alene, og det kunne ikke fastslås noen entydig grenseverdi for leukocytter [7].

Jernmangel er vanlig allerede ved diagnose og forsterkes av gjentatte venesectio. Jernmangel begrenser erytropoesen og bidrar dermed til hematokritkontroll, men kan gi tretthet, nedsatt konsentrasjon, restless legs, pica, slimhinneplager og mikrocytose. Hemoglobin og hematokrit kan derfor underestimere den reelle erytrocytosen ved uttalt jernmangel [8].

Blødning kan forekomme tross trombocytose. Ved ekstrem trombocytose, særlig trombocytter over omkring 1 000 × 10^9/L, kan ervervet von Willebrands syndrom oppstå gjennom tap av høymolekylære multimerer. Dette har betydning før behandling med acetylsalisylsyre og før kirurgi [1].

Klinisk bilde

PV oppdages ofte ved blodstatus tatt av annen årsak. Vanlige kliniske manifestasjoner er:

• hodepine, svimmelhet, tinnitus eller konsentrasjonsvansker
• forbigående synsforstyrrelser
• erytromelalgi eller annen mikrosirkulatorisk smerte
• akvagen kløe, typisk etter varm dusj eller bad
• tretthet, nattesvette, vekttap eller feber
• ansiktsrødme eller pletora
• hypertensjon
• splenomegali med tidlig metthet eller ubehag under venstre arcus
• gikt eller hyperurikemi
• arteriell eller venøs trombose
• mukokutan eller gastrointestinal blødning.

I sammenstilte data forekom kløe hos omkring 33 prosent, forbigående synsforstyrrelser hos 14 prosent og splenomegali hos 36 prosent [1]. Symptombyrden kan være betydelig også hos pasienter med tilsynelatende velkontrollert blodstatus. MPN-SAF TSS (Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form Total Symptom Score) er et validert instrument som vurderer ti symptomer fra 0 til 10: tretthet, tidlig metthet, mageubehag, inaktivitet, konsentrasjonsvansker, nattesvette, kløe, skjelettsmerter, feber og vekttap [9].

Trombose som første manifestasjon

PV bør vurderes ved:

• iskemisk hjerneslag eller transitorisk iskemisk attakk hos pasient med uforklart erytrocytose
• hjerteinfarkt eller perifer arteriell trombose uten proporsjonale risikofaktorer
• dyp venetrombose eller lungeemboli
• Budd-Chiaris syndrom
• portal-, milt- eller mesenterialvenetrombose.

Ved splanknisk venetrombose kan økt plasmavolum, hypersplenisme, jernmangel og blødning maskere erytrocytosen. JAK2 V617F bør derfor analyseres ved ikke-cirrotisk, ikke-malign splanknisk venetrombose selv om blodstatus ikke viser tydelig erytrocytose [10].

Utredning og diagnostikk

Når bør man mistenke PV?

Utredning er berettiget ved vedvarende:

• hemoglobin over 165 g/L hos menn eller over 160 g/L hos kvinner
• hematokrit over 0,49 hos menn eller over 0,48 hos kvinner
• erytrocytose sammen med trombocytose, leukocytose, splenomegali, kløe eller trombose
• splanknisk venetrombose eller annen trombose på uvanlig lokalisasjon.

Bekreft funnet med en ny blodstatus når den kliniske tilstanden tillater det. Akutt dehydrering, diuretikabehandling eller annen hemokonsentrasjon kan gi relativ erytrocytose.

Grunnleggende utredning

Anamnesen skal omfatte tidligere blodstatus, tromboser og blødninger, røyking, alkohol, søvnapné, hjerte- og lungesykdom, opphold i stor høyde, legemidler samt hereditet. Spør særlig om testosteron, anabole steroider, erytropoesestimulerende legemidler og SGLT2-hemmere.

Klinisk undersøkelse bør omfatte blodtrykk, hjerte- og lungestatus, tegn på hypoksi, palpasjon av abdomen og vurdering av miltstørrelse. Pulsoksymetri er nyttig, men utelukker ikke søvnapné, karbonmonoksideksponering eller hemoglobinvariant med høy oksygenaffinitet.

Initial laboratorieutredning:

• fullstendig blodstatus med differensialtelling
• retikulocytter
• blodutstryk
• ferritin, jern og transferrinmetning
• kreatinin og leverstatus
• laktatdehydrogenase
• urat
• serum-erytropoietin
• JAK2 V617F i perifert blod.

Subnormalt erytropoietin støtter PV, men er ikke diagnostisk alene. Normalt eller høyt erytropoietin taler for sekundær erytrocytose, men en normal verdi utelukker ikke PV.

Diagnosekriterier

Femte utgave av WHO-klassifikasjonen og International Consensus Classification har i hovedsak samsvarende kriterier. Benmargsmorfologi og JAK2-status har sentral betydning [11].

Diagnosen krever alle tre hovedkriterier, eller de to første hovedkriteriene sammen med tilleggskriteriet. I praksis er en JAK2-mutasjon nærmest obligat for moderne PV-diagnostikk. Ved sterk klinisk mistanke og negativ standardanalyse bør analysens sensitivitet kontrolleres og bredere molekylær diagnostikk diskuteres med spesialisert laboratorium.

Benmargsundersøkelse

Benmargsbiopsi anbefales hos de fleste pasienter fordi den:

• bekrefter panmyelose
• skiller PV fra essensiell trombocytemi og prefibrotisk primær myelofibrose
• påviser eventuell retikulinfibrose ved diagnose
• gir en morfologisk utgangsverdi ved framtidig mistanke om progresjon.

Hos pasienter med uttalt og vedvarende erytrocytose (hemoglobin over 185 g/L hos menn eller over 165 g/L hos kvinner og hematokrit over 0,555 hos menn eller over 0,495 hos kvinner), tydelig JAK2-mutasjon og subnormalt erytropoietin kan diagnosen iblant stilles uten benmargsbiopsi [11]. Morfologisk verifisering er likevel verdifull, særlig hos yngre pasienter eller når langvarig cytoreduksjon planlegges. European LeukemiaNet anbefaler benmargsbiopsi ved mistenkt myeloproliferativ neoplasi, med mulig unntak ved svært uttalt erytrocytose [12].

JAK2-negativ erytrocytose

Ved negativ JAK2 V617F og vedvarende PV-mistanke analyseres JAK2 ekson 12. Dersom også denne er negativ, bør sekundær eller hereditær erytrocytose utredes systematisk, styrt av erytropoietin, sykdommens varighet og hereditet [13].

Utredningen kan omfatte:

• arteriell eller venøs blodgass og karboksyhemoglobin
• søvnapnéutredning
• lungefunksjonsundersøkelse
• ekkokardiografi ved mistenkt høyre-venstre-shunt
• bildediagnostikk av nyrene ved mistenkt renal hypoksi, cyste eller tumor
• bildediagnostikk av abdomen ved mistenkt erytropoietinproduserende tumor
• P50 eller utredning av hemoglobinvariant med høy oksygenaffinitet
• genetisk utredning av EPOR, VHL, EGLN1/PHD2, EPAS1/HIF2A og andre hereditære årsaker.

Måling av erytrocyttmasse har nå begrenset tilgjengelighet og tilfører ofte mindre enn molekylær analyse og benmargsmorfologi.

Praktisk diagnostisk algoritme

flowchart TD
A["Vedvarende forhøyet hemoglobin eller hematokrit"] --> B["Bekreft blodstatus<br>vurder hemokonsentrasjon"]
B --> C["Anamnese, status, ferritin,<br>erytropoietin og JAK2 V617F"]
C -->|"JAK2-positiv"| D["Benmargsbiopsi<br>og diagnosekriterier"]
C -->|"JAK2-negativ"| E["Analyser JAK2 ekson 12"]
E -->|"Positiv"| D
E -->|"Negativ"| F["Utred sekundær eller<br>hereditær erytrocytose"]
D --> G["Fastslå tromboserisiko,<br>symptombyrde og behandling"]

Differensialdiagnoser

Jernmangel kan maskere PV ved å senke MCV, hemoglobin og hematokrit. Kombinasjonen mikrocytose, lavt ferritin, trombocytose, subnormalt erytropoietin og JAK2-mutasjon skal derfor ikke avskrives som bare jernmangelanemi.

Risikovurdering før behandling

Den konvensjonelle inndelingen av tromboserisiko er enkel og fortsatt klinisk styrende [5,12].

Følgende faktorer påvirker også den individuelle vurderingen:

• røyking
• hypertensjon
• diabetes
• hyperlipidemi
• fedme og fysisk inaktivitet
• leukocytose
• dårlig kontrollert hematokrit
• uttalt symptombyrde
• splenomegali
• høy JAK2 V617F-allelbyrde
• splanknisk venetrombose.

Alder og tidligere trombose avgjør den formelle risikogruppen. Øvrige faktorer kan tilsi intensivert behandling også hos en yngre pasient.

Behandling

Behandlingsmål

Behandlingen skal:

1. holde hematokrit under 45 prosent
2. forebygge arteriell og venøs trombose
3. redusere mikrosirkulatoriske og konstitusjonelle symptomer
4. kontrollere leukocytose, trombocytose og splenomegali når dette er klinisk indisert
5. minimere blødning, jernmangelsymptomer og legemiddeltoksisitet.

Molekylær remisjon er ennå ikke et selvstendig behandlingsmål i rutinemessig klinisk praksis. Redusert JAK2-allelbyrde kan være biologisk interessant, men skal ikke alene styre bytte av preparat [5].

Venesectio

Venesectio er basisbehandling for alle pasienter. Vanligvis tappes 300 til 450 ml blod per gang. Under initial behandling kan venesectio utføres én eller to ganger per uke til hematokrit er under 45 prosent. Hos eldre pasienter eller ved hjerte- og karsykdom brukes ofte mindre volum eller lengre intervall [12,14].

I CYTO-PV inntraff kardiovaskulær død eller større trombose hos 2,7 prosent med hematokritmål under 45 prosent og hos 9,8 prosent med mål 45 til 50 prosent. Hasardratioen var 3,91, med 95 prosents konfidensintervall 1,45 til 10,53 [2]. Målet under 45 prosent gjelder derfor både kvinner og menn.

Hyppige venesectio kan gi eller forverre jernmangel. Jern skal ikke gis rutinemessig fordi behandlingen kan øke erytropoesen og behovet for venesectio. Ved alvorlig symptomgivende vevsjernmangel kan forsiktig substitusjon vurderes under tett hematokritkontroll, vanligvis samtidig som cytoreduksjon initieres eller intensiveres [8,12].

Acetylsalisylsyre

Acetylsalisylsyre i lav dose anbefales til alle pasienter uten kontraindikasjon. I ECLAP reduserte 100 mg daglig den kombinerte risikoen for hjerteinfarkt, hjerneslag, lungeemboli, større venøs trombose eller kardiovaskulær død, relativ risiko 0,40 med 95 prosents konfidensintervall 0,18 til 0,91. Det ble ikke påvist noen statistisk sikker økning av større blødning [15].

I svensk praksis brukes vanligvis 75 mg én gang daglig. Evidensen kommer hovedsakelig fra 100 mg daglig. Dosering to ganger daglig kan vurderes av hematolog ved vedvarende mikrosirkulatoriske symptomer tross god etterlevelse, men klinisk utfallsdokumentasjon er betydelig svakere enn for én dose daglig.

Acetylsalisylsyre bør unngås eller revurderes ved:

• aktiv større blødning
• alvorlig overfølsomhet
• uttalt ervervet von Willebrands syndrom
• ekstrem trombocytose med blødningsfenotype
• kombinasjon med antikoagulasjon og høy blødningsrisiko.

Behandling av kardiovaskulære risikofaktorer

Røykeslutt, blodtrykkskontroll, diabetesbehandling, lipidsenking og fysisk aktivitet er integrerte deler av tromboseforebyggingen. Hypertensjon skal behandles konsekvent. Diuretika kan bidra til hemokonsentrasjon og bør brukes med klinisk omtanke, men er ikke kontraindisert når de er nødvendige.

Indikasjoner for cytoreduksjon

Cytoreduksjon anbefales ved høy tromboserisiko. Ifølge European LeukemiaNet (ELN) 2021 skal også pasienter under 60 år uten tidligere trombose starte cytoreduksjon dersom minst ett av følgende kriterier er oppfylt [16]:

• utilstrekkelig hematokritkontroll tross venesectio
• uakseptabelt hyppige eller dårlig tolererte venesectio, inkludert alvorlig jernmangel der fortsatt venesectio ikke er forsvarlig
• symptomgivende progressiv splenomegali
• vedvarende leukocytter over 15 × 10^9/L
• progressiv leukocytose, det vil si minst 100 prosents økning ved utgangsverdi under 10 × 10^9/L eller minst 50 prosents økning ved utgangsverdi over 10 × 10^9/L
• trombocytter over 1 500 × 10^9/L
• vedvarende høy kardiovaskulær risiko
• alvorlig eller vedvarende PV-relatert symptombyrde.

Hos disse lavrisikopasientene anbefaler ELN interferon alfa (ropeginterferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2a) som cytoreduktiv behandling [16]. For øvrig styres valget mellom hydroksykarbamid og interferon av alder, komorbiditet, graviditetsønske, toksisitetsprofil, administrasjonsmåte og pasientpreferanse.

Legemiddeldoser

Lokale preparatomtaler og regionale legemiddelanbefalinger skal følges. Interferonpreparatenes godkjente indikasjon og refusjon kan variere mellom formuleringer.

Hydroksykarbamid

Hydroksykarbamid gir rask og effektiv kontroll av erytrocytose, leukocytose og trombocytose og er et etablert førstevalg ved høy risiko. En metaanalyse av 3 236 behandlede pasienter anslo trombosefrekvensen til 1,9 prosent per personår ved medianalder 60 år, med økende frekvens ved høyere alder. Leukemisk transformasjon var omkring 0,4 prosent per personår, men observasjonsdata kan ikke sikkert skille behandlingseffekt fra sykdommens iboende risiko [17].

Kontroller blodstatus tett under oppstart og doseendring, ofte hver andre til hver fjerde uke, deretter vanligvis hver andre til hver tredje måned. Vanlige eller viktige bivirkninger er:

• nøytropeni, anemi og trombocytopeni
• makrocytose
• kvalme og slimhinneplager
• hud- og negleforandringer
• smertefulle leggsår
• aktiniske keratoser og hudkreft ved langvarig eksponering.

Huden bør følges, og pasienten bør få råd om solbeskyttelse. Hydroksykarbamid skal unngås under graviditet og gis da bare når kvinnens kliniske tilstand krever det. Effektiv antikonsepsjon anbefales under behandlingen og i 6 måneder etterpå for kvinner og i 3 måneder etterpå for menn.

Interferon alfa

Interferon alfa er særlig egnet hos yngre pasienter, ved graviditetsønske og når langvarig eksponering for hydroksykarbamid vurderes som mindre egnet. Preparatet kan kontrollere blodstatus og redusere JAK2-allelbyrden.

I en randomisert studie av høyrisiko-PV og essensiell trombocytemi var komplett respons etter 12 måneder 37 prosent med hydroksykarbamid og 35 prosent med peginterferon alfa-2a. Bivirkninger av grad 3 eller 4 var vanligere med peginterferon (46 prosent sammenlignet med 28 prosent) [18].

I PROUD-PV og CONTINUATION-PV økte responsen på ropeginterferon over tid. Etter 36 måneder hadde 71 prosent komplett hematologisk respons uten miltkriteriet, sammenlignet med 51 prosent med standardbehandling [19]. En metaanalyse av interferonstudier rapporterte hematologisk totalrespons hos omkring 77 prosent av pasienter med PV og behandlingsavbrudd på grunn av bivirkninger hos omkring 6,5 prosent per pasientår [20].

Viktige bivirkninger og forsiktighetsregler er:

• influensalignende symptomer og tretthet
• stigning i leverenzymer
• depresjon, irritabilitet eller annen psykiatrisk påvirkning
• autoimmun tyreoideasykdom
• cytopenier
• sjelden annen autoimmun sykdom.

Kontroller blodstatus, leverprøver og TSH før og under behandling. Kontraindikasjoner for ropeginterferon alfa-2b er pågående eller tidligere alvorlig psykiatrisk sykdom (særlig alvorlig depresjon, suicidtanker eller suicidforsøk), pågående eller tidligere autoimmun sykdom, tyreoideasykdom som ikke kan kontrolleres med konvensjonell behandling, alvorlig hjerte- og karsykdom eller nylig gjennomgått hjerneslag eller hjerteinfarkt, dekompensert levercirrhose (Child-Pugh B–C), terminal nyresvikt (GFR under 15 ml/min) og immunsupprimerte transplanterte pasienter.

Ruxolitinib

Ruxolitinib er en JAK1- og JAK2-hemmer for pasienter med utilstrekkelig effekt av eller intoleranse for hydroksykarbamid. Preparatet er særlig nyttig ved vedvarende behov for venesectio, kløe, konstitusjonelle symptomer eller splenomegali.

I RESPONSE oppnådde 21 prosent det sammensatte målet hematokritkontroll og minst 35 prosents reduksjon av miltvolumet, sammenlignet med 1 prosent med beste tilgjengelige behandling. Hematokritkontroll ble oppnådd hos henholdsvis 60 og 20 prosent, og minst 50 prosents forbedring av symptomskår hos henholdsvis 49 og 5 prosent [21]. Femårsoppfølgingen viste at responsen kunne være varig, men den omfattende overkrysningen fra kontrollarmen vanskeliggjorde sammenligninger av overlevelse [22].

I MAJIC-PV var komplett respons innen ett år 43 prosent med ruxolitinib og 26 prosent med beste tilgjengelige behandling. Hendelsesfri overlevelse var bedre i ruxolitinibgruppen, men studien var åpen og utført i en selektert populasjon med resistens mot eller intoleranse for hydroksykarbamid [23].

Kontroller blodstatus før behandling, etter to til fire uker og deretter regelmessig. Viktige risikoer er:

• anemi og trombocytopeni
• herpes zoster og andre infeksjoner
• vektøkning
• forhøyede blodlipider
• hudkreft
• reboundeffekt med tilbakefall av symptomer ved brå seponering.

Ruxolitinib er assosiert med økt risiko for herpes zoster. I en systematisk oversikt var oddsratioen 7,39 i randomiserte PV-studier, men konfidensintervallet var bredt [24]. Vaksinasjonsstatus bør gjennomgås før behandling. Risiko for tuberkulose, hepatitt B og opportunistiske infeksjoner vurderes individuelt. Preparatet skal normalt trappes ned, ikke avsluttes brått.

Resistens mot eller intoleranse for hydroksykarbamid

Bytte av behandling bør vurderes ved adekvat dosering dersom pasienten har:

• fortsatt behov for venesectio for å holde hematokrit under 45 prosent
• ukontrollert myeloproliferasjon
• manglende reduksjon av massiv splenomegali eller vedvarende miltsymptomer
• nøytropeni, trombocytopeni eller anemi ved den dosen som kreves for sykdomskontroll
• leggsår eller annen uakseptabel ikke-hematologisk toksisitet.

Resistens ifølge European LeukemiaNet er assosiert med høyere risiko for død og sykdomstransformasjon [25]. Interferon eller ruxolitinib er da de viktigste alternativene. Preparatvalget styres av alder, symptomer, miltstørrelse, tidligere interferoneksponering og kontraindikasjoner.

Trombose og antikoagulasjon

Akutt trombose behandles etter vanlige prinsipper for det aktuelle karområdet, parallelt med rask kontroll av hematokrit og øvrige blodverdier. Ved venøs trombose anbefales vanligvis langvarig, ofte tidsubegrenset, antikoagulasjon fordi den vedvarende myeloproliferative sykdommen utgjør en gjenstående risikofaktor [5,10].

Ved arteriell trombose brukes platehemmende behandling etter kardiologiske eller nevrologiske retningslinjer, sammen med cytoreduksjon og streng risikofaktorkontroll. Kombinasjonen av antikoagulantia og acetylsalisylsyre øker blødningsrisikoen og skal bare brukes når det foreligger en separat, tydelig arteriell indikasjon.

Ved splanknisk venetrombose kreves samarbeid mellom hematolog, koagulasjonsspesialist, hepatolog og ved behov intervensjonsradiolog. Behandlingen omfatter antikoagulasjon, cytoreduksjon, behandling av portal hypertensjon og håndtering av øsofagus- eller ventrikkelvaricer [10].

Kløe og andre symptomer

Førstelinjetiltak ved akvagen kløe er god hematokritkontroll, å unngå svært varmt vann og mykgjørende hudbehandling. Antihistaminer har varierende effekt. Interferon kan bedre kløe, mens ruxolitinib ofte har tydelig effekt ved alvorlige symptomer [1,21]. Selektive serotoninreopptakshemmere eller lysbehandling kan vurderes i tilfeller som er vanskelige å behandle, men dokumentasjonen er begrenset.

Erytromelalgi responderer ofte raskt på lavdose acetylsalisylsyre. Økende tretthet skal ikke automatisk tilskrives PV. Vurder også jernmangel, søvnapné, depresjon, tyreoideasykdom, infeksjon og legemiddelbivirkninger.

Graviditet

Graviditet ved PV skal planlegges og følges opp i samarbeid mellom hematolog og spesialisert svangerskapsomsorg. Målet er hematokrit under 45 prosent, og ofte tilstrebes en verdi innenfor det normale graviditetsspesifikke intervallet. Venesectio og lavdose acetylsalisylsyre brukes dersom kontraindikasjon ikke foreligger [26].

Interferon alfa er den cytoreduktive behandlingen som brukes under graviditet. Hydroksykarbamid og ruxolitinib skal unngås. Lavmolekylært heparin anbefales ved tidligere venøs trombose og kan vurderes ved andre høyrisikofaktorer. Postpartumperioden innebærer særlig høy tromboserisiko, og profylakse med lavmolekylært heparin i seks uker brukes ofte etter individuell risikovurdering [26].

Kirurgi

Før elektiv kirurgi bør hematokrit være under 45 prosent, og uttalt leukocytose eller trombocytose korrigeres når tiden tillater det. Vurder tidligere trombose, aktuell antitrombotisk behandling og eventuelt ervervet von Willebrands syndrom. Perioperativ tromboseprofylakse gis etter inngrepets risiko, men PV innebærer en ytterligere risikofaktor. Cytoreduktiv behandling må individualiseres med hensyn til sårtilheling, cytopeni og risiko for reboundeffekt.

Oppfølging og prognose

Rutineoppfølging

Stabile pasienter følges vanligvis hver tredje til sjette måned. Tettere kontroller er nødvendig ved ny diagnose, venesectiofase, oppstart av legemiddel, doseendring eller ustabile blodverdier.

Ved kontroller bør følgende dokumenteres:

• blodstatus med differensialtelling og hematokrit
• antall venesectio siden forrige besøk
• trombotiske eller hemoragiske hendelser
• legemiddelbivirkninger og etterlevelse
• miltstørrelse og nyoppståtte magesymptomer
• kløe, tretthet og konstitusjonelle symptomer
• blodtrykk, røyking og andre kardiovaskulære risikofaktorer
• ferritin ved mistenkt symptomgivende jernmangel
• hudstatus ved langvarig hydroksykarbamid eller ruxolitinib
• leverprøver og TSH ved interferonbehandling
• infeksjoner og vaksinasjonsstatus ved ruxolitinib.

JAK2-allelbyrde trenger ikke følges rutinemessig, fordi behandlingsbeslutninger først og fremst baseres på kliniske hendelser, blodstatus, behov for venesectio og symptomer [5].

Tegn på sykdomsprogresjon

Mistenk post-PV-myelofibrose ved:

• nyoppstått eller progressiv anemi
• leukoerytroblastose eller dakryocytter i blodutstryk
• økende splenomegali
• stigende laktatdehydrogenase
• vekttap, feber eller nattesvette
• redusert behov for venesectio uten annen forklaring
• perifere blaster.

Benmargsbiopsi skal da utføres. Diagnosen post-PV-myelofibrose bygger på tidligere sikker PV, benmargsfibrose av relevant grad og ytterligere kliniske eller hematologiske progresjonskriterier [27]. Behandlingen følger deretter prinsippene for sekundær myelofibrose og kan hos egnede pasienter omfatte JAK-hemmere eller allogen stamcelletransplantasjon.

Mistenk akselerert fase eller akutt leukemi ved økende cytopenier, blaster, raskt forverret allmenntilstand eller nye cytogenetiske avvik. Pasienten skal raskt vurderes på hematologisk spesialistnivå.

Prognostiske faktorer

Median overlevelse i en internasjonal kohort med 1 545 pasienter var 14,1 år i den delkohorten som hadde lengst oppfølging. Høy alder, leukocytose, venøs trombose og avvikende karyotype var assosiert med dårligere overlevelse. Risikoen for leukemisk transformasjon var 2,3 prosent etter ti år og 5,5 prosent etter 15 år [4].

Ytterligere mutasjoner forekommer hos mer enn halvparten av pasientene. SRSF2, IDH2, RUNX1 og U2AF1 er assosiert med dårligere prognose, men bred molekylær profilering kreves ikke hos hver stabile pasient. Den er mest relevant ved atypisk klinikk, mistenkt progresjon, cytopeni, transplantasjonsvurdering eller behov for utdypet prognostikk. Integrerte kliniske og genetiske modeller kan gi mer individualiserte prognoser enn tradisjonelle risikogrupper, men er ennå ikke alene styrende for behandling av kronisk PV [28].

Kilder

1. Tremblay D et al. Diagnosis and Treatment of Polycythemia Vera: A Review. JAMA 2025. PMID: 39556352
2. Marchioli R et al. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. New England Journal of Medicine 2013. PMID: 23216616
3. Titmarsh GJ et al. How common are myeloproliferative neoplasms? A systematic review and meta-analysis. American Journal of Hematology 2014. PMID: 24971434
4. Tefferi A et al. Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia 2013. PMID: 23739289
5. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera: 2024 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American Journal of Hematology 2023. PMID: 37357958
6. Rungjirajittranon T et al. A systematic review and meta-analysis of the prevalence of thrombosis and bleeding at diagnosis of Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. BMC Cancer 2019. PMID: 30819138
7. Carobbio A et al. Leukocytosis and thrombosis in essential thrombocythemia and polycythemia vera: a systematic review and meta-analysis. Blood Advances 2019. PMID: 31175128
8. Ginzburg YZ et al. Dysregulated iron metabolism in polycythemia vera: etiology and consequences. Leukemia 2018. PMID: 30042411
9. Emanuel RM et al. Myeloproliferative neoplasm symptom assessment form total symptom score: prospective international assessment of an abbreviated symptom burden scoring system among patients with MPNs. Journal of Clinical Oncology 2012. PMID: 23071245
10. Akpan IJ, Stein BL. Splanchnic Vein Thrombosis in the Myeloproliferative Neoplasms. Current Hematologic Malignancy Reports 2018. PMID: 29644531
11. Thiele J et al. Evolution of WHO diagnostic criteria in Classical Myeloproliferative Neoplasms compared with the International Consensus Classification. Blood Cancer Journal 2025. PMID: 40038244
12. Barbui T et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia 2018. PMID: 29515238
13. Gangat N et al. JAK2 unmutated erythrocytosis: current diagnostic approach and therapeutic views. Leukemia 2021. PMID: 34021251
14. Barbui T et al. Evidence- and consensus-based recommendations for phlebotomy in polycythemia vera. Leukemia 2018. PMID: 29955128
15. Landolfi R et al. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. New England Journal of Medicine 2004. PMID: 14711910
16. Marchetti M et al. Appropriate management of polycythaemia vera with cytoreductive drug therapy: European LeukemiaNet 2021 recommendations. Lancet Haematology 2022. PMID: 35358444
17. Ferrari A et al. Clinical outcomes under hydroxyurea treatment in polycythemia vera: a systematic review and meta-analysis. Haematologica 2019. PMID: 31123026
18. Mascarenhas J et al. A randomized phase 3 trial of interferon-α vs hydroxyurea in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Blood 2022. PMID: 35007321
19. Gisslinger H et al. Ropeginterferon alfa-2b versus standard therapy for polycythaemia vera: a randomised, non-inferiority, phase 3 trial and its extension study. Lancet Haematology 2020. PMID: 32014125
20. Bewersdorf JP et al. Interferon alpha therapy in essential thrombocythemia and polycythemia vera, a systematic review and meta-analysis. Leukemia 2021. PMID: 32868875
21. Vannucchi AM et al. Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 25629741
22. Kiladjian JJ et al. Long-term efficacy and safety of ruxolitinib versus best available therapy in polycythaemia vera: 5-year follow up of a phase 3 study. Lancet Haematology 2020. PMID: 31982039
23. Harrison CN et al. Ruxolitinib Versus Best Available Therapy for Polycythemia Vera Intolerant or Resistant to Hydroxycarbamide in a Randomized Trial. Journal of Clinical Oncology 2023. PMID: 37126762
24. Lussana F et al. Ruxolitinib-associated infections: A systematic review and meta-analysis. American Journal of Hematology 2018. PMID: 29150886
25. Alvarez-Larrán A et al. Assessment and prognostic value of the European LeukemiaNet criteria for clinicohematologic response, resistance, and intolerance to hydroxyurea in polycythemia vera. Blood 2012. PMID: 22160617
26. Gangat N, Tefferi A. Myeloproliferative neoplasms and pregnancy: Overview and practice recommendations. American Journal of Hematology 2021. PMID: 33296529
27. Barosi G et al. Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Leukemia 2008. PMID: 17728787
28. Grinfeld J et al. Classification and Personalized Prognosis in Myeloproliferative Neoplasms. New England Journal of Medicine 2018. PMID: 30304655