Essensiell trombocytemi (ET): diagnostikk og behandling

Sammendrag

Essensiell trombocytemi (ET) er en kronisk, Philadelphia-negativ myeloproliferativ neoplasi som kjennetegnes av vedvarende trombocytose og klonal megakaryocyttproliferasjon. Diagnosen krever trombocytter minst 450 × 10^9/L, representativ benmargsbiopsi, utelukkelse av reaktiv trombocytose og andre myeloide neoplasier samt vanligvis påvisning av en mutasjon i JAK2, CALR eller MPL. Benmargsbiopsien er sentral for å skille ET fra prefibrotisk primær myelofibrose og maskert polycytemia vera.

Behandlingens viktigste mål er å forebygge arteriell og venøs trombose uten å forårsake blødning. Tromboserisikoen vurderes etter revidert IPSET-thrombosis (International Prognostic Score of Thrombosis for Essential Thrombocythemia) ut fra tidligere trombose, alder over 60 år og JAK2-mutasjon. Lavdose acetylsalisylsyre brukes hos de fleste pasientene med trombotisk eller mikrovaskulær indikasjon, men bør unngås eller utsettes ved klinisk blødning eller ervervet von Willebrands syndrom. Ved CALR-mutert lavrisiko-ET og trombocytter over 1 000 × 10^9/L er observasjon ofte bedre enn rutinemessig primærprofylakse med acetylsalisylsyre.

Cytoreduksjon anbefales ved høyrisiko-ET og vurderes ved intermediær risiko, ekstrem trombocytose med blødningsrisiko, alvorlige mikrovaskulære symptomer eller symptomgivende splenomegali. Hydroksykarbamid og pegylert interferon alfa er de viktigste førstevalgene. Anagrelid er et alternativ, først og fremst etter intoleranse eller utilstrekkelig effekt. Behandlingen individualiseres etter alder, fertilitetsønske, komorbiditet, tidligere karhendelser og toksisitetsprofil.

Bakgrunn og epidemiologi

ET oppstår fra en klonal hematopoetisk stamcelle og fører først og fremst til ekspansjon av megakaryocytter og økt trombocyttproduksjon. Insidensen anslås til omkring 1,5 tilfeller per 100 000 personer per år. Medianalderen ved diagnose er omkring 59 år, men sykdommen forekommer i alle aldre og er ikke uvanlig hos yngre kvinner. Forekomsten hos barn er svært lav [1].

Sykdomsforløpet er vanligvis langsomt. Medianoverlevelsen er anslått til omkring 18 år i uselekterte materialer og overstiger 35 år hos pasienter som diagnostiseres før 40 års alder [2]. Den individuelle prognosen varierer imidlertid betydelig med alder, karsykdom, komorbiditet, benmargsmorfologi og genetisk profil.

De viktigste komplikasjonene er:

• Arteriell trombose, for eksempel iskemisk hjerneslag, transitorisk iskemisk anfall, hjerteinfarkt og perifer arteriell trombose.
• Venøs trombose, inkludert dyp venetrombose, lungeemboli og trombose i splankniske eller cerebrale vener.
• Mikrovaskulære plager, for eksempel erytromelalgi, hodepine, synsfenomener og akrale parestesier.
• Blødning, særlig ved ekstrem trombocytose og ervervet von Willebrands syndrom.
• Progresjon til post-ET-myelofibrose.
• Transformasjon til akutt myelogen leukemi.

I en nylig sammenstilling ble forekomsten av arteriell trombose anslått til 11 prosent, venøs trombose til 7 prosent og blødningskomplikasjoner til 8 prosent. Etter en medianoppfølging på 8,5 år hadde omkring 10 prosent utviklet myelofibrose og omkring 3 prosent akutt myelogen leukemi [1]. Disse tallene påvirkes av diagnostiske kriterier, fordi eldre pasientmaterialer kan inneholde pasienter som i dag ville blitt klassifisert som prefibrotisk primær myelofibrose.

Patofysiologi og molekylær bakgrunn

Omkring 80 til 90 prosent av pasientene har en kanonisk mutasjon som aktiverer JAK-STAT-signalering. JAK2 V617F forekommer hos omkring 55 til 65 prosent, mutasjon i CALR hos 20 til 30 prosent og mutasjon i MPL hos 3 til 5 prosent. Mutasjonene er vanligvis gjensidig utelukkende. De øvrige pasientene betegnes ofte som trippelnegative, men noen har uvanlige mutasjoner i JAK2 eller MPL eller andre klonale avvik [1,2].

Genotypen påvirker fenotype og risiko:

• JAK2-mutert ET er assosiert med høyere hemoglobin, høyere leukocyttall og økt risiko for først og fremst trombose.
• CALR-mutert ET ses oftere hos yngre pasienter og er assosiert med høyere trombocyttall, men lavere tromboserisiko.
• MPL-mutert ET er uvanlig og kan være assosiert med økt risiko for fibrotisk progresjon.
• Trippelnegativ ET har ofte et relativt indolent forløp, men diagnosen krever særlig nøye utelukkelse av reaktiv trombocytose og andre myeloide neoplasier.

I et multisentermateriale var tromboembolisme vanligere ved JAK2-mutert enn ved CALR-mutert ET, 22,7 sammenlignet med 8,1 prosent. Femårs trombosefri overlevelse var henholdsvis 71 og 90 prosent [3].

Ytterligere somatiske mutasjoner forekommer hos omtrent halvparten av pasientene. Vanlige gener er TET2, ASXL1, DNMT3A og SF3B1. Mutasjoner i TP53, spliceosomgener, epigenetiske regulatorer og RAS-signalveien kan indikere økt risiko for myelofibrotisk eller leukemisk progresjon. Omfattende genomisk profilering kan forbedre prognostikken, men er ennå ikke nødvendig hos hver pasient med ukomplisert ET [4].

Det absolutte trombocyttallet korrelerer dårlig med tromboserisikoen. Derimot øker svært høye trombocyttverdier risikoen for blødning gjennom tap av store von Willebrand-multimerer. Dette forklarer den tilsynelatende paradoksale kombinasjonen av trombocytose og blødningstendens.

Klinisk bilde

Vanlige presentasjonsformer

ET oppdages ofte ved en blodstatus som er tatt av annen grunn hos en asymptomatisk pasient. Trombocytosen kan ha vært til stede i lang tid før diagnosen stilles.

Symptomer og kliniske funn omfatter:

• Hodepine, svimmelhet eller konsentrasjonsvansker.
• Migreneliknende synsfenomener.
• Erytromelalgi med rødme, varme og brennende smerte i hender eller føtter.
• Parestesier eller akral iskemi.
• Tinnitus eller forbigående nevrologiske symptomer.
• Tretthet, nattesvette, kløe eller vekttap.
• Lett eller moderat splenomegali.
• Spontane slimhinneblødninger, epistakse, gastrointestinal blødning eller rikelige menstruasjoner.
• Arteriell eller venøs trombose.

Mikrovaskulære symptomer er ofte trombocyttmediert og kan bedres raskt av lavdose acetylsalisylsyre. Nyoppstått sterk hodepine, fokale nevrologiske symptomer, brystsmerte, dyspné eller magesmerte skal derimot håndteres som mulig akutt karhendelse og ikke avfeies som et ET-symptom.

Trombose i uvanlig lokalisasjon

Splanknisk venetrombose, for eksempel portvene-, miltvene-, mesenterialvene- eller levervenetrombose, kan være første manifestasjon av en myeloproliferativ neoplasi (MPN). Blodstatus kan da være normal eller bare lett avvikende på grunn av portal hypertensjon, hemodilusjon, jernmangel eller hypersplenisme. JAK2 V617F bør derfor analyseres ved uprovosert splanknisk venetrombose også uten tydelig trombocytose.

Tegn som taler mot ukomplisert ET

Følgende funn bør vekke mistanke om prefibrotisk eller manifest myelofibrose, polycytemia vera eller annen myeloid neoplasi:

• Uforklart anemi.
• Uttalt eller progredierende leukocytose.
• Leukoerytroblastisk blodbilde eller tåredråpeformede erytrocytter.
• Palpabel eller økende splenomegali.
• Forhøyet laktatdehydrogenase.
• Konstitusjonelle symptomer.
• Erytrocytose eller jernmangel som kan maskere polycytemia vera.
• Dysplasi, makrocytose eller monocytose før behandling.

Prefibrotisk primær myelofibrose har høyere leukocytt- og trombocyttall, lavere hemoglobin, høyere laktatdehydrogenase og mer splenomegali enn ET. Den har også dårligere overlevelse og større risiko for fibrotisk progresjon [5].

Utredning og diagnostikk

Innledende utredning av trombocytose

En enkeltstående forhøyning av trombocyttallet er ikke tilstrekkelig for ET-diagnose. Bekreft vedvarende trombocytose og vurder forløpet i tidligere blodstatus.

Basal utredning omfatter:

• Blodstatus med differensialtelling.
• Perifert blodutstryk.
• Ferritin, transferrinmetning og ved behov C-reaktivt protein.
• Kreatinin, leverstatus, laktatdehydrogenase og urat.
• Klinisk vurdering av infeksjon, inflammasjon, malignitet, blødning og nylig kirurgi.
• Palpasjon av milt, supplert med ultralyd ved usikkerhet.
• JAK2 V617F.
• Ved negativ JAK2-analyse, CALR ekson 9 og MPL ekson 10.
• BCR::ABL1 når kronisk myelogen leukemi må utelukkes.
• Benmargsaspirasjon og benmargsbiopsi.

Ved mistenkt trippelnegativ ET bør diagnosen vurderes nøye på nytt. Myeloid genpanel kan påvise et annet klonalt funn, men mutasjoner relatert til klonal hematopoese må tolkes sammen med morfologi og klinikk.

Diagnosekriterier

Tabellen gjengir kriteriene i henhold til WHO-klassifikasjonen 2016, som er uendret i WHO 2022 og i alt vesentlig de samme i International Consensus Classification (ICC) 2022.

Diagnosen krever at alle fire hovedkriteriene er oppfylt, eller at de tre første hovedkriteriene er oppfylt sammen med bikriteriet [2].

Benmargens betydning

Benmargsbiopsi skal ikke betraktes som valgfri ved ny ET-diagnose. I en studie ble 32,4 prosent av pasientene som hadde fått ET-diagnose uten tilstrekkelig morfologisk vurdering, omklassifisert til prefibrotisk primær myelofibrose. Ytterligere pasienter ble omklassifisert til polycytemia vera eller manifest myelofibrose [6].

Typisk ET viser store til kjempestore, modne megakaryocytter med hyperlobulerte kjerner, uten uttalt granulocyttproliferasjon eller redusert erytropoese. Ved prefibrotisk primær myelofibrose ses tettere og mer atypiske megakaryocyttklustre, avvikende kjernemodning, økt granulopoese og ofte redusert erytropoese. Fibrosen kan fortsatt være grad MF-0 eller MF-1.

Representativ biopsilengde og vurdering ved hematopatolog med erfaring med myeloproliferative neoplasier forbedrer den diagnostiske sikkerheten.

Praktisk diagnostisk algoritme

flowchart TD
A["Trombocytter minst 450 × 10^9/L"] --> B["Bekreft vedvarende trombocytose<br>og gjennomgå tidligere blodstatus"]
B --> C["Søk reaktiv årsak<br>jernmangel, inflammasjon, infeksjon,<br>kreft, blødning eller splenektomi"]
C -->|"Sannsynlig reaktiv årsak"| D["Behandle grunnårsaken<br>og følg blodstatus"]
C -->|"Ingen tilstrekkelig forklaring"| E["Analyser JAK2 V617F"]
E -->|"Negativ"| F["Analyser CALR og MPL"]
E -->|"Positiv"| G["Benmargsbiopsi<br>og utelukk annen MPN"]
F --> G
G --> H["Utelukk polycytemia vera, prefibrotisk<br>primær myelofibrose, KML<br>og annen myeloid neoplasi"]
H -->|"Kriterier for ET oppfylt"| I["Fastslå ET<br>og risikoklassifiser"]
H -->|"Atypiske funn"| J["Utvidet molekylær analyse<br>og hematopatologisk ny vurdering"]

Utredning av blødningsrisiko

Ved trombocytter over omkring 1 000 × 10^9/L, blødningsanamnese eller planlagt behandling med acetylsalisylsyre bør ervervet von Willebrands syndrom vurderes. Utredningen omfatter von Willebrand-faktorantigen, von Willebrand-faktoraktivitet og faktor VIII. Multimeranalyse kan være nødvendig ved uklarhet.

En normal antigenverdi utelukker ikke tilstanden. Typisk ses uforholdsmessig lav aktivitet sammenlignet med antigen og tap av høymolekylære multimerer. Klinisk blødning og kraftig nedsatt aktivitet veier tyngre enn trombocyttallet alene.

Differensialdiagnoser

Jernmangel kan både forårsake reaktiv trombocytose og maskere polycytemia vera. Normalisering av jerndepotene kan derfor tydeliggjøre en underliggende erytrocytose. Jernbehandling skal følges med blodstatus.

Risikovurdering

Tromboserisiko etter revidert IPSET-thrombosis

Modellen er validert i en kohort med 585 pasienter. JAK2 V617F og tidligere trombose var uavhengige prediktorer for framtidig trombose, med hasardratio på henholdsvis 1,8 og 2,1 [7].

Kardiovaskulære risikofaktorer inngår ikke i den reviderte firegruppemodellen, men skal påvirke den kliniske vurderingen. Hypertensjon, diabetes, dyslipidemi, røyking og fedme skal behandles aktivt. Leukocytose har i observasjonsstudier vært assosiert med trombose, først og fremst arteriell trombose, men det finnes ingen allment akseptert leukocyttgrenseverdi for behandlingsstart.

Trombocyttallet i seg selv brukes ikke til å klassifisere tromboserisiko. Ekstrem trombocytose er først og fremst en markør for mulig blødningsrisiko og en grunn til å utrede ervervet von Willebrands syndrom.

Behandling

Behandlingsmål

Målet er å:

1. Forebygge første eller tilbakevendende trombose.
2. Forebygge alvorlig blødning.
3. Lindre mikrovaskulære og konstitusjonelle symptomer.
4. Unngå langvarig behandlingstoksisitet.
5. Bevare fertilitet og muliggjøre trygg graviditet når dette er relevant.

Det er ikke vist at normalisering av trombocyttallet i seg selv eliminerer tromboserisikoen. I en studie av 416 hydroksykarbamidbehandlede pasienter var tidligere trombose, alder og leukocytose assosiert med framtidig trombose, mens oppnådd respons etter European LeukemiaNet (ELN) og trombocyttall ikke var det [8]. Behandlingen skal derfor ikke styres bare av et numerisk trombocyttmål.

Acetylsalisylsyre

Lavdose acetylsalisylsyre brukes vanligvis ved JAK2-mutert ET, kardiovaskulære risikofaktorer eller mikrovaskulære symptomer. Internasjonale studier og anbefalinger bruker oftest 81 til 100 mg. I Sverige brukes ofte 75 mg én gang daglig. Svensk produktinformasjon og lokale retningslinjer bør følges.

Observasjon uten acetylsalisylsyre er rimelig ved:

• Svært lav tromboserisiko uten mikrovaskulære symptomer.
• CALR-mutert lavrisiko-ET uten annen sterk vaskulær indikasjon.
• Trombocytter over 1 000 × 10^9/L før blødningsrisiko og von Willebrand-funksjon er vurdert.
• Aktiv, klinisk betydningsfull blødning.
• Påvist ervervet von Willebrands syndrom med kraftig nedsatt aktivitet.
• Annen kontraindikasjon mot trombocytthemming.

En ekspertoversikt anbefaler særlig forsiktighet med primærprofylaktisk acetylsalisylsyre ved CALR-mutasjon eller trombocytter over 1 000 × 10^9/L fordi blødningsrisikoen kan overstige nytten [9].

Økt trombocyttproduksjon kan medføre at tromboksanhemmingen ikke vedvarer i 24 timer. I ARES-studien ble 242 pasienter randomisert til 100 mg én eller to ganger daglig i 20 måneder. Todoseregimet ga mer vedvarende tromboksanhemming og mindre mikrovaskulær smerte. Ingen større blødning forekom, men klinisk relevante mindre blødninger var numerisk hyppigere, 6,6 sammenlignet med 1,7 prosent [10]. Studien var ikke dimensjonert for å kunne vise sikker forskjell i trombose eller alvorlig blødning.

Todoseregime kan vurderes ved vedvarende mikrovaskulære symptomer eller høy trombocyttproduksjon tross én daglig dose, forutsatt lav blødningsrisiko. Når trombocyttallet er normalisert med cytoreduksjon, er én dose daglig ofte tilstrekkelig.

Indikasjoner for cytoreduksjon

Cytoreduktiv behandling anbefales eller vurderes ved:

• Høyrisiko-ET etter revidert IPSET-thrombosis.
• Tidligere arteriell eller venøs trombose.
• Ekstrem trombocytose med ervervet von Willebrands syndrom eller blødning.
• Uttalte acetylsalisylsyreresistente mikrovaskulære symptomer.
• Symptomgivende eller progredierende splenomegali.
• Uttalt leukocytose der det samlede kliniske bildet begrunner behandling.
• Intermediær risiko etter individuell vurdering.
• Høyrisikograviditet der interferon er indisert.

Hos pasienter med høyrisiko-ET reduserte hydroksykarbamid trombotiske hendelser fra 24 til 3,6 prosent i løpet av en medianoppfølging på 27 måneder i en randomisert studie [11].

Valg av cytoreduktivt legemiddel

Hydroksykarbamid

Hydroksykarbamid er en godt dokumentert førstelinjebehandling, særlig hos eldre pasienter. Behandlingen senker trombocytter og leukocytter og har randomisert støtte for tromboseforebygging.

Vanlige bivirkninger er benmargshemming, makrocytose, slimhinneplager, hudforandringer og leggsår. Langvarig behandling krever hudinspeksjon og oppmerksomhet på aktiniske hudskader. Legemidlet er kontraindisert under graviditet.

Det har vært bekymring for leukemogenisitet, men en svensk populasjonsbasert studie fant ingen signifikant økning av akutt myelogen leukemi eller myelodysplastisk syndrom med økende kumulativ eksponering for hydroksykarbamid. Høy eksponering for radioaktivt fosfor og alkylerende legemidler var derimot assosiert med økt risiko [12].

Pegylert interferon alfa

Pegylert interferon alfa er et viktig førstevalg hos yngre pasienter og ved graviditetsønske. Det kan gi hematologisk og molekylær respons og har ingen kjent leukemogen effekt. Vanlige bivirkninger er influensaliknende symptomer, tretthet, stigning i leverenzymer, cytopeni, påvirkning av stemningsleiet og autoimmune fenomener.

I en randomisert fase 3-studie av 168 pasienter med høyrisiko-ET eller polycytemia vera var komplett respons etter 12 måneder 37 prosent med hydroksykarbamid og 35 prosent med pegylert interferon alfa. Trombose og progresjon var uvanlig i begge gruppene. Bivirkninger av grad 3 til 4 var hyppigere med interferon, 46 sammenlignet med 28 prosent [13].

Ved hydroksykarbamidresistens eller intoleranse ga pegylert interferon alfa-2a en total responsrate på 69 prosent etter 12 måneder hos pasienter med ET, hvorav komplett respons 43 prosent. I hele studiepopulasjonen med ET og polycytemia vera avbrøt 13,9 prosent behandlingen på grunn av bivirkninger [14].

Anagrelid

Anagrelid hemmer megakaryocyttmodning og senker selektivt trombocyttallet. Det brukes først og fremst når hydroksykarbamid eller interferon ikke tolereres eller ikke gir tilstrekkelig effekt.

Bivirkninger omfatter palpitasjoner, takykardi, hodepine, væskeretensjon og gastrointestinale symptomer. Forsiktighet kreves ved hjertesykdom. Før behandling anbefales en kardiovaskulær undersøkelse med EKG og ekkokardiografi hos alle pasienter, og under behandlingen følges pasienten regelmessig, for eksempel med EKG eller ekkokardiografi. Hypokalemi og hypomagnesemi korrigeres før start og kontrolleres regelmessig. Anagrelid kan forlenge QTc-tiden og gis med forsiktighet ved risikofaktorer for QT-forlengelse. Anagrelid er kontraindisert ved moderat eller kraftig nedsatt leverfunksjon og ved moderat eller kraftig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance under 50 ml/min). Samtidig behandling med acetylsalisylsyre har gitt alvorlige blødninger, og blødningsrisikoen med kombinasjonen skal vurderes før start.

I den randomiserte PT-1-studien fikk 809 pasienter med høyrisiko-ET lavdose acetylsalisylsyre sammen med anagrelid eller hydroksykarbamid. Etter en medianoppfølging på 39 måneder nådde anagrelidgruppen oftere det sammensatte primære utfallet (oddsratio 1,57; 95 % KI 1,04–2,37), med flere arterielle tromboser, flere alvorlige blødninger og oftere overgang til myelofibrose, men færre venøse tromboembolier [15].

I ANAHYDRET-studien var anagrelid ikke dårligere enn hydroksykarbamid når det gjaldt trombocyttkontroll og ET-relaterte hendelser ved WHO-klassifisert høyrisiko-ET, men studiens presisjon for enkeltstående karhendelser var begrenset [16]. En senere metaanalyse bekreftet effektiv trombocyttsenking, men understreket usikkerheten rundt blødningsrisiko og langtidssikkerhet [17].

Legemiddeldoser

Doser skal individualiseres etter blodstatus, komorbiditet, nyre- og leverfunksjon samt bivirkninger. Tabellen angir doser som er brukt i studier, eller etablert klinisk startdose. Kontroller alltid gjeldende svensk produktinformasjon.

Praktisk behandlingsstrategi

flowchart TD
A["Bekreftet ET"] --> B["Vurder tidligere trombose,<br>alder, JAK2-status og blødningsrisiko"]
B --> C["Svært lav risiko"]
B --> D["Lav risiko"]
B --> E["Intermediær risiko"]
B --> F["Høy risiko"]
C --> G["Observasjon<br>acetylsalisylsyre ved mikrovaskulære symptomer"]
D --> H["Lavdose acetylsalisylsyre<br>hvis ingen blødningsrisiko"]
E --> I["Individualiser<br>acetylsalisylsyre og vurder cytoreduksjon"]
F --> J["Cytoreduksjon<br>pluss antitrombotisk behandling"]
G --> K["Ekstrem trombocytose eller blødning"]
H --> K
I --> K
J --> K
K -->|"Ja"| L["Analyser von Willebrand-funksjon<br>og prioriter cytoreduksjon"]
K -->|"Nei"| M["Følg blodstatus, symptomer<br>og kardiovaskulære risikofaktorer"]

Akutt trombose

Akutt arteriell eller venøs trombose behandles etter vanlige retningslinjer for den aktuelle karhendelsen. ET erstatter ikke standardbehandling med reperfusjon, trombocytthemming eller antikoagulasjon når slik er indisert.

Etter en trombose er pasienten høyrisiko og bør vanligvis få cytoreduksjon. Ved venøs tromboembolisme gis antikoagulasjon etter ordinære prinsipper. Langtidsbehandling vurderes særlig ved uprovosert eller tilbakevendende trombose, splanknisk venetrombose eller vedvarende sterk risikofaktor. Kombinasjonen av antikoagulantia og acetylsalisylsyre øker blødningsrisikoen og skal forbeholdes en tydelig, separat arteriell eller mikrovaskulær indikasjon.

Ved livstruende trombose eller blødning sammen med ekstrem trombocytose kan trombocytaferese gi rask, men forbigående trombocyttsenking. Cytoreduktiv behandling må startes samtidig, ellers blir effekten kortvarig.

Blødning og ervervet von Willebrands syndrom

Ved klinisk betydningsfull blødning:

1. Seponer acetylsalisylsyre og andre legemidler som øker blødningsrisikoen, når det er medisinsk mulig.
2. Analyser von Willebrand-faktoraktivitet, antigen og faktor VIII.
3. Start eller intensiver cytoreduksjon.
4. Vurder trombocytaferese ved livstruende blødning og ekstrem trombocytose.
5. Diskuter traneksamsyre, desmopressin eller von Willebrand-faktorkonsentrat med koagulasjonsspesialist ut fra blødningens lokalisasjon og laboratoriefunn.

Acetylsalisylsyre kan noen ganger gjeninnsettes når trombocyttallet og von Willebrand-funksjonen er bedret, dersom den trombotiske indikasjonen fortsatt foreligger.

Graviditet og fertilitet

Graviditet ved ET skal planlegges sammen med hematolog og spesialisert svangerskapsomsorg. I en metaanalyse av 1 210 graviditeter ved myeloproliferative neoplasier, hovedsakelig ET, var andelen levendefødte 71,3 prosent. Acetylsalisylsyre og interferon var assosiert med høyere sannsynlighet for levendefødt barn, men grunnlaget besto først og fremst av retrospektive studier [18].

Praktiske prinsipper er:

• Lavdose acetylsalisylsyre anbefales vanligvis under graviditet dersom det ikke foreligger betydelig blødningsrisiko.
• Pegylert interferon alfa er førstevalg hvis cytoreduksjon er nødvendig.
• Hydroksykarbamid og anagrelid skal unngås under graviditet.
• Lavmolekylært heparin gis under graviditet ved tidligere venøs trombose og vurderes ved andre sterke risikofaktorer.
• Postpartumperioden har høy tromboserisiko. Profylakse med lavmolekylært heparin i seks uker brukes ofte etter individuell risikovurdering.
• Trombocyttallet kan synke under graviditeten og stige raskt etter fødselen.

Høyrisikograviditet omfatter blant annet tidligere trombose, tilbakevendende svangerskapstap, alvorlig placentarelatert komplikasjon eller behov for cytoreduksjon. Et høyt trombocyttall alene forutsier ikke svangerskapsutfallet godt.

Kirurgi

Pasienter med ET har risiko for både perioperativ trombose og blødning. Før elektiv større kirurgi bør trombocyttall, tidligere karhendelser, pågående antitrombotisk behandling og eventuell von Willebrand-forstyrrelse vurderes.

Cytoreduktiv behandling bør normalt fortsette med minst mulig avbrudd. Acetylsalisylsyre og antikoagulantia håndteres ut fra inngrepets blødningsrisiko og den individuelle tromboseindikasjonen. Vanlig mekanisk og farmakologisk tromboseprofylakse brukes når den ikke er kontraindisert.

Evidensen for et spesifikt preoperativt trombocyttmål er svak. Ved hjertekirurgi er komplikasjoner rapportert særlig hos pasienter med trombocytter minst 800 × 10^9/L, men en lav verdi garanterer ikke fravær av komplikasjoner [19]. Elektiv kirurgi bør om mulig utsettes til uttalt trombocytose og eventuell von Willebrand-forstyrrelse er håndtert.

Oppfølging og prognose

Kontroller ved stabil sykdom

Ved ubehandlet, stabil lavrisiko-ET er kontroll hver tredje til sjette måned ofte tilstrekkelig. Ved oppstart eller doseendring av cytoreduksjon kontrolleres blodstatus tettere, ofte hver eller hver andre uke til dosen er stabil. Deretter kan intervallet vanligvis forlenges til hver andre eller hver tredje måned.

Oppfølgingen bør omfatte:

• Blodstatus med differensialtelling.
• Forløpet for trombocytter, leukocytter og hemoglobin.
• Nye arterielle eller venøse symptomer.
• Blødning og jernmangel.
• Mikrovaskulære og konstitusjonelle symptomer.
• Miltstørrelse.
• Etterlevelse og legemiddelbivirkninger.
• Blodtrykk, røyking, diabetes og lipider.
• Leverprøver og andre preparatspesifikke prøver ved interferon.
• Hudstatus ved langvarig hydroksykarbamidbehandling.
• Regelmessig kardiovaskulær kontroll ved anagrelid, for eksempel med EKG eller ekkokardiografi, samt kalium og magnesium.

Symptombyrden bør kartlegges systematisk. I studier ble symptomene oftere bedre hos pasienter som oppnådde hematologisk respons, men pasienter med lav symptombyrde fra starten kunne samtidig få nyoppståtte behandlingsrelaterte plager [20].

Behandlingsmål og utilstrekkelig effekt

Et praktisk mål er kontroll av karrelaterte symptomer og rimelig normalisering av blodstatus uten klinisk relevant cytopeni. Fullstendig hematologisk respons er i studier definert som trombocytter under 400 × 10^9/L, leukocytter under 10 × 10^9/L, fravær av splenomegali og kontroll av sykdomsrelaterte symptomer [13]. Dette er først og fremst et standardisert studiemål og ikke et absolutt krav hos hver stabil pasient.

Mistenk resistens eller intoleranse mot hydroksykarbamid ved for eksempel:

• Vedvarende uttalt trombocytose tross høyeste tolererte dose.
• Samtidig anemi eller leukopeni som hindrer tilstrekkelig dose.
• Leggsår eller annen uakseptabel mukokutan toksisitet.
• Feber eller annen tydelig legemiddelrelatert toksisitet.
• Nye karhendelser tross adekvat behandling.

Ved utilstrekkelig effekt skal diagnosen, etterlevelsen, legemiddeldosen og mulige sekundære årsaker til trombocytose vurderes på nytt før behandlingsbytte.

Når benmargsbiopsi skal gjentas

Rutinemessig gjentatte benmargsbiopsier er ikke nødvendig ved stabil ET. Ny biopsi er begrunnet ved:

• Nyoppstått eller progredierende anemi.
• Leukoerytroblastose eller tåredråpeformede erytrocytter.
• Økende splenomegali.
• Konstitusjonelle symptomer.
• Uforklart stigning i laktatdehydrogenase.
• Progredierende leukocytose eller nye cytopenier.
• Sirkulerende blaster.
• Mistanke om post-ET-myelofibrose eller leukemisk transformasjon.

Post-ET-myelofibrose krever fibrosegrad MF-2 eller MF-3 sammen med kliniske tegn på progresjon. Pasienten skal deretter risikoklassifiseres og håndteres som sekundær myelofibrose.

Prognose

ET har som regel bedre prognose enn prefibrotisk primær myelofibrose. I et morfologisk reklassifisert materiale var tiårsoverlevelsen 96,6 prosent ved ET og 86,4 prosent ved prefibrotisk primær myelofibrose. Tiårsinsidensen av trombose var omkring 18 prosent i begge gruppene [5].

Klonal utvikling påvirker risikoen for progresjon. Store genomiske studier viser at mutasjoner i blant annet TP53, spliceosomgener, epigenetiske regulatorer og RAS-relaterte gener identifiserer mindre pasientgrupper med større risiko for myelofibrose, leukemi eller tidlig død [4]. Slike funn bør føre til tettere oppfølging og kan begrunne diskusjon ved et senter med særskilt MPN-kompetanse, men de utgjør ikke alene indikasjon for intensiv behandling ved ellers stabil ET.

Kilder

1. Tefferi A, Gangat N, Loscocco GG et al. Essential Thrombocythemia: A Review. JAMA 2025. PMID: 39869325
2. Tefferi A, Vannucchi AM, Barbui T. Essential thrombocythemia: 2024 update on diagnosis, risk stratification, and management. American Journal of Hematology 2024. PMID: 38269572
3. Narlı Özdemir Z, İpek Y, Patır P et al. Impact of CALR and JAK2V617F Mutations on Clinical Course and Disease Outcomes in Essential Thrombocythemia: A Multicenter Retrospective Study in Turkish Patients. Turkish Journal of Haematology 2024. PMID: 38433449
4. Grinfeld J, Nangalia J, Baxter EJ et al. Classification and Personalized Prognosis in Myeloproliferative Neoplasms. New England Journal of Medicine 2018. PMID: 30304655
5. Rumi E, Boveri E, Bellini M et al. Clinical course and outcome of essential thrombocythemia and prefibrotic myelofibrosis according to the revised WHO 2016 diagnostic criteria. Oncotarget 2017. PMID: 29254200
6. Gisslinger H, Jeryczynski G, Gisslinger B et al. Clinical impact of bone marrow morphology for the diagnosis of essential thrombocythemia: comparison between the BCSH and the WHO criteria. Leukemia 2016. PMID: 26710883
7. Haider M, Gangat N, Lasho T et al. Validation of the revised International Prognostic Score of Thrombosis for Essential Thrombocythemia in 585 Mayo Clinic patients. American Journal of Hematology 2016. PMID: 26799697
8. Carobbio A, Finazzi G, Antonioli E et al. Hydroxyurea in essential thrombocythemia: rate and clinical relevance of responses by European LeukemiaNet criteria. Blood 2010. PMID: 20479281
9. Cattaneo M. Aspirin in essential thrombocythemia. For whom? What formulation? What regimen? Haematologica 2023. PMID: 36632735
10. Rocca B, Tosetto A, Petrucci G et al. Long-term pharmacodynamic and clinical effects of twice- versus once-daily low-dose aspirin in essential thrombocythemia: The ARES trial. American Journal of Hematology 2024. PMID: 38877813
11. Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M et al. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. New England Journal of Medicine 1995. PMID: 7700286
12. Björkholm M, Derolf AR, Hultcrantz M et al. Treatment-related risk factors for transformation to acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in myeloproliferative neoplasms. Journal of Clinical Oncology 2011. PMID: 21537037
13. Mascarenhas J, Kosiorek HE, Prchal JT et al. A randomized phase 3 trial of interferon-α vs hydroxyurea in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Blood 2022. PMID: 35007321
14. Yacoub A, Mascarenhas J, Kosiorek H et al. Pegylated interferon alfa-2a for polycythemia vera or essential thrombocythemia resistant or intolerant to hydroxyurea. Blood 2019. PMID: 31515250
15. Harrison CN, Campbell PJ, Buck G et al. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. New England Journal of Medicine 2005. PMID: 16000354
16. Gisslinger H, Gotic M, Holowiecki J et al. Anagrelide compared with hydroxyurea in WHO-classified essential thrombocythemia: the ANAHYDRET Study, a randomized controlled trial. Blood 2013. PMID: 23315161
17. Abreu Lopez B, Arvelaez Pascucci J, Ramzy SM et al. Anagrelide in the management of essential thrombocythemia: a systemic review and meta-analysis. International Journal of Hematology 2025. PMID: 40057935
18. Maze D, Kazi S, Gupta V et al. Association of Treatments for Myeloproliferative Neoplasms During Pregnancy With Birth Rates and Maternal Outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Network Open 2019. PMID: 31584685
19. Gurrieri C, Smith BB, Nuttall GA et al. Essential Thrombocythemia and Cardiac Surgery: A Case Series and Review of the Literature. Annals of Thoracic Surgery 2018. PMID: 29705369
20. Mazza GL, Mead-Harvey C, Mascarenhas J et al. Symptom burden and quality of life in patients with high-risk essential thrombocythaemia and polycythaemia vera receiving hydroxyurea or pegylated interferon alfa-2a: a post-hoc analysis of the MPN-RC 111 and 112 trials. Lancet Haematology 2022. PMID: 34971581