Paroksysmal nokturn hemoglobinuri (PNH): diagnostikk og behandling

Sammendrag

Paroksysmal nokturn hemoglobinuri (PNH) er en ervervet klonal stamcellesykdom som skyldes en somatisk mutasjon, vanligvis i PIGA. Mangel på glykosylfosfatidylinositol (GPI) gjør at blodceller mangler blant annet komplementregulatorene CD55 og CD59. Følgen blir komplementmediert intravasal hemolyse, trombosetendens og varierende grad av benmargssvikt. Navnet er misvisende fordi hemolysen er kontinuerlig og ikke begrenset til natten.

PNH skal mistenkes ved intravasal hemolyse med negativ direkte antiglobulintest (DAT), hemoglobinuri, aplastisk anemi eller annen uforklart cytopeni samt trombose på atypisk sted, særlig i levervener, andre splanknikusvener eller cerebrale sinuser. Diagnosen stilles med høysensitiv flowcytometri i perifert blod. Granulocytter og monocytter analyseres med FLAER (fluorescensmerket aerolysin) og cellelinjespesifikke GPI-bundne markører. Erytrocyttanalyse supplerer, men undervurderer ofte klonstørrelsen etter hemolyse eller transfusjon. En PNH-klon er ikke det samme som behandlingstrengende PNH.

Komplementhemming er indisert ved klinisk betydningsfull hemolyse, PNH-relatert trombose eller annen alvorlig sykdomsmanifestasjon. C5-hemmere gir raskt beskyttelse mot intravasal hemolyse og har lengst dokumentasjon for redusert tromboserisiko. Proksimale hemmere av C3, faktor B eller faktor D kan også kontrollere C3-mediert ekstravasal hemolyse og er særlig verdifulle ved vedvarende anemi under C5-hemming. All behandling krever vaksinasjon og beredskap for alvorlig infeksjon med kapslede bakterier. Akutt trombose behandles med terapeutisk antikoagulasjon og umiddelbart igangsatt komplementhemming. Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon er den eneste kurative behandlingen, men brukes først og fremst når alvorlig aplastisk anemi eller annen alvorlig benmargssvikt dominerer.

Bakgrunn og epidemiologi

PNH er uvanlig og kan debutere i alle aldre, oftest hos yngre eller middelaldrende voksne. Noen tydelig kjønnsforskjell finnes ikke. I en britisk populasjonsstudie, der også svært små kloner over 0,01 prosent ble inkludert, var insidensen 0,35 per 100 000 innbyggere og år og prevalensen 3,81 per 100 000. Av de identifiserte pasientene hadde 88 prosent aplastisk anemi, mens bare 8 prosent hadde klassisk PNH [1]. Epidemiologiske tall avhenger derfor sterkt av om klinisk PNH eller alle laboratoriemessig påvisbare PNH-kloner regnes med.

Sykdomsbyrden er betydelig også når hemoglobinnivået ikke er svært lavt. I det internasjonale PNH-registeret rapporterte 80 prosent fatigue, 64 prosent dyspné, 62 prosent hemoglobinuri og 44 prosent magesmerter. Seksten prosent hadde tidligere hatt trombose og 14 prosent nedsatt nyrefunksjon [2].

Før komplementhemming var trombose en ledende dødsårsak, og 20 til 35 prosent av pasientene døde innen 5 til 10 år til tross for støttebehandling. Komplementhemming har bedret overlevelsen markant [3].

Kliniske kategorier

PNH kan praktisk deles inn i tre kategorier:

Små kloner forekommer hos omtrent 25 til 60 prosent av pasienter med aplastisk anemi, avhengig av analysens sensitivitet og studert populasjon. Klonstørrelsen kan øke, minke eller forsvinne over tid. En PNH-klon ved aplastisk anemi er ofte knyttet til bedre respons på immunsuppressiv behandling, men innebærer samtidig risiko for senere utvikling av hemolytisk PNH [4].

Patofysiologi

PNH oppstår gjennom en somatisk mutasjon i en hematopoetisk stamcelle, vanligvis i det X-kromosombundne PIGA-genet. Mutasjonen forstyrrer syntesen av GPI-ankeret, som er nødvendig for at flere proteiner skal kunne festes til cellemembranen. De klinisk viktigste proteinene som går tapt, er:

• CD55, som begrenser dannelsen og stabiliteten av C3- og C5-konvertaser.
• CD59, som hindrer dannelsen av det terminale membranangrepskomplekset C5b-9.

Mangel på CD59 gjør framfor alt erytrocyttene følsomme for terminal komplementaktivering og intravasal hemolyse. Mangel på CD55 fører til økt innleiring av C3-fragmenter. Når C5 blokkeres, kan disse erytrocyttene overleve intravasalt, men fjernes i stedet i lever og milt, noe som gir C3-mediert ekstravasal hemolyse [5].

PNH-erytrocytter deles fenotypisk inn i type I med normalt uttrykk av GPI-bundne proteiner, type II med partiell mangel og type III med fullstendig mangel. En stor andel type III-celler er vanligvis forbundet med mer uttalt intravasal hemolyse.

Fritt hemoglobin binder nitrogenoksid. Mangel på nitrogenoksid bidrar til vasokonstriksjon, øsofagusspasme, magesmerter, erektil dysfunksjon og pulmonal hypertensjon. Hemoglobin og jern filtreres gjennom nyrene og kan forårsake hemosiderinuri, tubulær skade og kronisk nedsatt nyrefunksjon.

Trombosemekanismen er multifaktoriell. Komplementaktivering påvirker trombocytter, leukocytter og endotel, mens hemolyse gir mangel på nitrogenoksid, oksidativt stress og frisetting av prokoagulante mikropartikler. Defekt fibrinolyse og samspill mellom komplementsystemet og koagulasjonskaskaden bidrar ytterligere [6]. Før moderne behandling utviklet opptil cirka 40 prosent av pasienter med klassisk PNH trombose. Risikoen øker med stor klon, laktatdehydrogenase (LD) minst 1,5 ganger øvre referansegrense, tidligere trombose og samtidige risikofaktorer, men trombose kan også forekomme ved mindre kloner.

Klinisk bilde

Hemolyse og anemi

Hemolysen er vanligvis kronisk med episodiske forverringer. Infeksjon, inflammasjon, kirurgi, graviditet og vaksinasjon kan øke komplementaktiveringen.

Vanlige manifestasjoner er:

• Fatigue og nedsatt fysisk prestasjonsevne
• Dyspné, hjertebank og hodepine
• Mørk urin eller makroskopisk hemoglobinuri
• Ikterus
• Magesmerter
• Ryggsmerter
• Dysfagi eller øsofagusspasme
• Erektil dysfunksjon
• Brystsmerter
• Akutt eller kronisk nedsatt nyrefunksjon

Hemoglobinuri er ikke nødvendig for diagnosen, og fravær av mørk morgenurin utelukker ikke PNH.

Trombose

PNH-relatert trombose er oftest venøs og kan være den første sykdomsmanifestasjonen. Omtrent 85 prosent av trombosene er venøse, og omkring en femdel av de affiserte pasientene kan ha flere samtidige lokalisasjoner [6].

Særlig karakteristiske lokalisasjoner er:

• Levervener (Budd-Chiaris syndrom)
• Portvene og mesenterialvener
• Miltvene
• Nyrevener
• Cerebrale venøse sinuser
• Dermale vener
• Dype vener i beina og lungearterier

Arteriell trombose forekommer også, inkludert cerebral og koronar trombose. Magesmerter, hepatomegali, ascites, nevrologiske symptomer eller uforklart organsvikt skal føre til rask bildediagnostikk.

Benmargssvikt

Leukopeni, trombocytopeni og retikulocytopeni taler for samtidig benmargssvikt. Ved PNH og aplastisk anemi kan uttalt hemolyse foreligge uten forventet retikulocytose fordi margreserven er utilstrekkelig. Blødning og infeksjon kan da dominere det kliniske bildet.

Utredning og diagnostikk

Når PNH skal mistenkes

Flowcytometri for PNH bør utføres ved:

• Intravasal hemolyse med negativ DAT uten annen forklaring
• Hemoglobinuri eller hemosiderinuri
• Aplastisk anemi
• Hypoplastisk myelodysplastisk syndrom eller annen uforklart cytopeni
• Trombose i levervener, andre splanknikusvener eller cerebrale sinuser
• Uforklart trombose i kombinasjon med cytopeni eller hemolyse
• Tilbakevendende magesmerter, dysfagi eller erektil dysfunksjon sammen med tegn på hemolyse
• Uforklart kronisk nedsatt nyrefunksjon med hemolyse eller jerninnleiring i nyrene

Basal laboratorieutredning

Koagulasjonsprøver og D-dimer tas ved mistanke om trombose, men normale rutineprøver utelukker ikke PNH-relatert trombose. Bildediagnostikk velges etter symptomer, for eksempel dopplerultralyd eller CT av bukens vener samt MR-venografi ved mistanke om cerebral venøs sinustrombose.

Flowcytometri

Høysensitiv flowcytometri i perifert blod er diagnostisk standard. FLAER binder direkte til GPI-ankeret og brukes for granulocytter og monocytter sammen med cellelinjespesifikke markører. Minst to ulike GPI-relaterte markører og minst to blodcellelinjer bør analyseres for å unngå falskt positive resultater [7].

Anbefalt analyse omfatter:

• Granulocytter: FLAER og for eksempel CD24 eller CD157
• Monocytter: FLAER og for eksempel CD14 eller CD157
• Erytrocytter: vanligvis CD59 og ytterligere en GPI-bundet markør

Høysensitive metoder kan påvise kloner omkring 0,01 prosent og er nødvendige ved aplastisk anemi eller mistanke om liten klon [7]. Ved klassisk hemolytisk PNH er ofte lavere analytisk sensitivitet tilstrekkelig for selve diagnosen, men høysensitiv standardisert analyse letter oppfølgingen.

Granulocyttklonen er vanligvis det beste målet på klonstørrelse. Erytrocyttklonen kan være betydelig mindre på grunn av selektiv hemolyse og fortynnes dessuten av transfunderte normale erytrocytter. Prøve bør derfor helst tas før transfusjon, men nødvendig transfusjon skal aldri utsettes.

PIGA-sekvensering kreves ikke rutinemessig. Ham-test og sukrosehemolysetest er historiske metoder og skal ikke brukes når moderne flowcytometri er tilgjengelig.

Tolkning av klonstørrelse

Klonstørrelse skal alltid tolkes sammen med hemolyse, blodstatus, symptomer og trombosehistorie. Ingen enkelt prosentgrense definerer behandlingsbehov.

• Klon under 1 prosent: vanligvis et laboratoriefunn ved benmargssvikt.
• Klon 1 til 10 prosent: ofte subklinisk, men krever oppfølging.
• Klon 10 til 50 prosent: varierende klinisk betydning.
• Klon over 50 prosent: vanlig ved klassisk PNH og forbundet med høyere tromboserisiko.

I internasjonale registerdata hadde 4,6 prosent av ubehandlede pasienter med klon under 10 prosent hatt trombose, sammenlignet med 6,5 prosent ved klon 10 til 50 prosent og 17,6 prosent ved klon over 50 prosent [6]. Små kloner er altså ikke helt risikofrie, men klonstørrelsen alene er ikke indikasjon for komplementhemming.

Benmargsundersøkelse

Benmargsaspirat og biopsi bør utføres ved pancytopeni, retikulocytopeni, dysplastiske funn eller annen mistanke om benmargssvikt. Utredningen bør omfatte morfologi, cellularitet, cytogenetikk og ved behov myeloid mutasjonsanalyse. Formålet er å diagnostisere aplastisk anemi, myelodysplastisk syndrom eller annen samtidig sykdom, ikke å bekrefte selve PNH-diagnosen.

Praktisk diagnostisk algoritme

flowchart TD
A["Hemolyse, cytopeni eller<br>atypisk trombose"] --> B["Blodstatus, retikulocytter,<br>LD, bilirubin, haptoglobin og DAT"]
B --> C["Mistanke om PNH<br>vedvarer"]
C --> D["Høysensitiv flowcytometri<br>i perifert blod"]
D -->|"PNH-klon påvist"| E["Vurder hemolyse, symptomer,<br>trombose og benmargssvikt"]
D -->|"Ingen klon"| F["Utred annen diagnose"]
E -->|"Hemolyse eller trombose dominerer"| G["Vurder indikasjon for<br>komplementhemming"]
E -->|"Benmargssvikt dominerer"| H["Benmargsutredning og<br>behandling av grunnsykdommen"]
E -->|"Subklinisk klon"| I["Klinisk kontroll og<br>regelmessig flowcytometri"]

Differensialdiagnoser

Ved Budd-Chiaris syndrom og annen splanknikustrombose bør det aktivt letes etter både PNH og myeloproliferativ neoplasi.

Behandling

Behandlingsmål

Målene er å:

• Forhindre trombose og annen irreversibel organskade
• Kontrollere intravasal og ved behov ekstravasal hemolyse
• Normalisere eller tydelig bedre hemoglobin
• Unngå transfusjoner
• Redusere fatigue og andre hemolyserelaterte symptomer
• Behandle samtidig benmargssvikt
• Minimere infeksjonsrisiko og behandlingsbyrde

Indikasjon for komplementhemming

Komplementhemming bør vurderes ved verifisert PNH-klon og minst én klinisk betydningsfull sykdomsmanifestasjon:

• PNH-relatert trombose
• Symptomgivende hemolytisk anemi
• Transfusjonsbehov
• LD minst 1,5 ganger øvre referansegrense sammen med PNH-relaterte symptomer
• Nyresvikt eller annen organskade knyttet til hemolyse
• Uttalte magesmerter, dysfagi eller annen påvirkning av glatt muskulatur
• Alvorlig fatigue med objektive tegn på hemolyse
• Graviditet hos pasient med klinisk PNH, etter individuell spesialistvurdering

Behandling skal ikke baseres på klonstørrelse alene. Pasienter med liten asymptomatisk klon uten hemolyse er ikke vist å ha nytte av komplementhemming [8].

Valg av komplementhemmer

C5-hemmere har lengst erfaring, raskt innsettende effekt og sterk dokumentasjon for kontroll av intravasal hemolyse og redusert tromboserisiko. Ekulizumab ga i den placebokontrollerte TRIUMPH-studien hemoglobinstabilisering uten transfusjon hos 49 prosent, sammenlignet med 0 prosent med placebo. Mediantallet transfunderte erytrocyttenheter var henholdsvis 0 og 10, og intravasal hemolyse ble kraftig redusert [9].

Ravulizumab har lengre halveringstid og var ikke dårligere enn ekulizumab i to fase 3-studier. Under to års oppfølging ble transfusjonsfrihet opprettholdt hos cirka 82 til 86 prosent av dem som tidligere hadde oppnådd dette utfallet, og mer enn 90 prosent hadde LD høyst 1,5 ganger øvre referansegrense [10].

Krovalimab gis hovedsakelig subkutant hver fjerde uke. Hos tidligere ubehandlede pasienter var det ikke dårligere enn ekulizumab for hemolysekontroll og transfusjonsfrihet. Hemolysekontroll ble oppnådd hos henholdsvis 79,3 og 79,0 prosent [11]. Ved bytte fra ekulizumab eller ravulizumab kan det oppstå forbigående immunkompleksreaksjoner, oftest med utslett og artralgi [12].

Proksimale hemmere beskytter både mot intravasal hemolyse og C3-mediert ekstravasal hemolyse. De kan brukes som monoterapi eller som tillegg, avhengig av preparat og godkjent indikasjon.

Pegcetakoplan bedret hemoglobin mer enn fortsatt ekulizumab hos pasienter med hemoglobin under 105 g/L til tross for ekulizumab. Forskjellen i hemoglobinendring var 38,4 g/L, og 85 prosent ble transfusjonsfrie i den randomiserte perioden [13].

Iptakopan er en oral faktor B-hemmer. Blant pasienter med vedvarende anemi under C5-hemming fikk 51 av 60 en hemoglobinøkning på minst 20 g/L uten transfusjon etter bytte til iptakopan, mens ingen av 35 som fortsatte med C5-hemmer nådde utfallet. Hos tidligere ubehandlede pasienter nådde 31 av 33 tilsvarende hemoglobinøkning [14].

Danikopan er en oral faktor D-hemmer som gis som tillegg til ekulizumab eller ravulizumab ved klinisk betydningsfull ekstravasal hemolyse. I ALPHA-studien økte hemoglobin etter 12 uker med i gjennomsnitt 29,4 g/L med danikopan, sammenlignet med 5,0 g/L med placebo som tillegg til C5-hemmer [15].

Hvilke legemidler som er tilgjengelige eller subsidierte i Sverige, kan avvike fra internasjonale godkjenninger og endres raskt. Aktuell preparatomtale, FASS, regional finansiering og nasjonal spesialistpraksis må derfor kontrolleres før behandlingsvalg.

Legemiddeldoser

Dosene nedenfor gjelder voksne og skal verifiseres mot aktuell preparatomtale, særlig ved lav kroppsvekt, nedsatt lever- eller nyrefunksjon samt bytte mellom preparater.

Krovalimab har et vektbasert ladnings- og vedlikeholdsregime. Siden regimet omfatter både intravenøse og subkutane doser og kan være ulikt mellom vektgrupper, skal aktuell preparatomtale brukes ved ordinasjon.

Vaksinasjon og infeksjonsprofylakse

Komplementhemming øker risikoen for fulminant infeksjon, særlig med Neisseria meningitidis. Vaksinasjon eliminerer ikke risikoen. Meningokokkinfeksjon er rapportert til tross for adekvat vaksinasjon, blant annet med ikke-typbare stammer [3].

Før C5-hemming kreves vaksinasjon mot:

• Meningokokker serogruppe A, C, W og Y
• Meningokokker serogruppe B

Før proksimal komplementhemming skal også beskyttelse mot pneumokokker og Haemophilus influenzae type b sikres i henhold til preparatomtale og nasjonalt vaksinasjonsprogram. Vaksinasjon bør helst gis minst to uker før behandlingsstart. Ved akutt trombose eller alvorlig hemolyse må behandlingen ikke utsettes. Gi da antibiotikaprofylakse med meningokokkaktivt preparat i henhold til lokale infeksjonsmedisinske retningslinjer.

Pasienten skal få skriftlig og muntlig informasjon om å søke akutt hjelp umiddelbart ved feber, frysninger, sterk hodepine, nakkestivhet, petekkier, raskt forverret allmenntilstand eller andre tegn på sepsis. Blodkultur og empirisk antibiotikabehandling skal ikke utsettes i påvente av typiske tegn på meningitt. Også gonokokkinfeksjon kan bli alvorlig under terminal komplementhemming.

Støttebehandling

Erytrocyttransfusjon gis etter vanlig individuell vurdering ut fra symptomer, hemoglobinnivå og komorbiditet. Vaskede erytrocytter er ikke nødvendig rutinemessig. Folsyre kan vurderes ved uttalt kronisk hemolyse. Jern gis bare ved verifisert jernmangel. Effektiv komplementhemming kan redusere urinært jerntap og deretter gi økende jerndepoter, særlig hos tidligere transfunderte pasienter.

Kortikosteroider anbefales ikke som langtidsbehandling av PNH-hemolyse. De gir betydelig toksisitet og behandler ikke grunnmekanismen. Splenektomi har ingen etablert rolle. Erytropoesestimulerende behandling kan vurderes i utvalgte tilfeller med samtidig benmargssvikt, men skal ikke erstatte adekvat PNH-behandling.

Akutt trombose

PNH-relatert trombose er en hematologisk akuttsituasjon.

1. Start terapeutisk antikoagulasjon umiddelbart hvis det ikke foreligger noen absolutt kontraindikasjon.
2. Start raskt virkende komplementhemming, vanligvis intravenøs C5-hemmer, så snart som mulig.
3. Kartlegg trombosens fulle utbredelse, siden multiple og klinisk tause tromboser forekommer.
4. Behandl utløsende infeksjon, dehydrering eller annen komplementaktiverende situasjon.
5. Vurder trombocyttall, nyrefunksjon og leverfunksjon før valg og dosering av antikoagulantia.

Lavmolekylært eller ufraksjonert heparin brukes ofte initialt. Vitamin K-antagonist eller direktevirkende oralt antikoagulantium kan deretter vurderes. Dokumentasjonen for valg og optimal behandlingstid er begrenset. Ved vitamin K-antagonist brukes vanligvis mål-INR 2,0 til 3,0. Ekulizumab reduserte trombosefrekvensen fra 7,37 til 1,07 hendelser per 100 pasientår (relativ reduksjon 85 prosent) i forlengelsesdata fra de kliniske studiene, der de samme pasientene ble sammenlignet før og under behandling [16].

Langvarig antikoagulasjon eller antikoagulasjon inntil videre er særlig indisert ved Budd-Chiaris syndrom, tilbakevendende trombose, vedvarende hemolyse eller annen varig risikofaktor. Etter en isolert trombose som har gått i regress, og når stabil komplementkontroll er oppnådd, kan seponering etter minst 3 til 6 måneder diskuteres individuelt, men dokumentasjonen er utilstrekkelig, og fortsatt behandling er ofte rimelig. Blødningsrisikoen kan være høy ved samtidig trombocytopeni.

Primær antikoagulasjonsprofylakse er ikke en erstatning for komplementhemming. Den kan vurderes midlertidig ved stor klon og aktiv hemolyse hvis komplementbehandling ikke kan startes, men grunnlaget er svakt.

Vedvarende anemi under C5-hemming

Utred systematisk:

• Utilstrekkelig terminal komplementblokade
• Farmakokinetisk gjennombrudd nær neste dose
• Komplementaktiverende infeksjon eller inflammasjon
• C3-mediert ekstravasal hemolyse
• Jern-, folat- eller vitamin B12-mangel
• Blødning
• Nedsatt nyrefunksjon
• Aplastisk anemi eller annen benmargssvikt
• Alloimmun eller autoimmun hemolyse
• Sjelden C5-variant med resistens mot ekulizumab og ravulizumab

Ekstravasal hemolyse mistenkes ved vedvarende anemi, retikulocytose, indirekte hyperbilirubinemi og C3d-positiv direkte antiglobulintest til tross for velkontrollert LD. Klinisk betydningsfull ekstravasal hemolyse er i studier definert som hemoglobin høyst 95 g/L og absolutt retikulocyttall minst 120 x 10^9/L under stabil C5-hemming [15]. Vurder bytte til pegcetakoplan eller iptakopan, alternativt tillegg av danikopan, avhengig av pasientens trombosehistorie, etterlevelse, preferanser og tilgjengelighet.

Gjennombruddshemolyse

Gjennombruddshemolyse innebærer tilbakekomst av intravasal hemolyse etter tidligere kontroll, vanligvis med økende LD og nyoppstått eller forverret hemoglobinuri, anemi, fatigue, magesmerter, dysfagi eller trombose.

Farmakokinetisk gjennombrudd opptrer ofte mot slutten av doseintervallet og taler for utilstrekkelig legemiddeleksponering. Farmakodynamisk gjennombrudd utløses av kraftig komplementaktivering, for eksempel infeksjon, kirurgi, vaksinasjon eller graviditet, til tross for adekvat legemiddelnivå [17].

Ved gjennombruddshemolyse:

• Kontroller blodstatus, retikulocytter, LD, bilirubin, haptoglobin, kreatinin og urin.
• Vurder trombose og organsvikt.
• Identifiser og behandl infeksjon eller annen utløsende årsak.
• Gi erytrocyttransfusjon ved behov.
• Sikre etterlevelse og korrekt doseintervall.
• Kontakt PNH-spesialist umiddelbart for ekstra dose, forkortet intervall eller preparatbytte.
• Start antikoagulasjon ved verifisert eller sterkt mistenkt trombose.

Under pegcetakoplanbehandling kan hemolysen bli raskt uttalt fordi en stor andel PNH-erytrocytter har akkumulert. I PEGASUS falt hemoglobin i gjennomsnitt 30 g/L under hemolyseepisoder. De fleste episodene kunne håndteres uten permanent seponering, men transfusjon, doseøkning og midlertidig C5-hemming var iblant nødvendig [18].

PNH og aplastisk anemi

Behandlingen styres av hvilken komponent som dominerer:

• Ved alvorlig benmargssvikt uten betydelig hemolyse behandles aplastisk anemi etter retningslinjene for denne tilstanden. En liten PNH-klon er ikke grunn til komplementhemming.
• Ved aktiv hemolyse eller trombose behandles PNH-komponenten med komplementhemmer, også når aplastisk anemi foreligger samtidig.
• Immunsuppressiv behandling og komplementhemming kan gis parallelt når begge sykdomskomponentene er klinisk betydningsfulle.
• Komplementhemming gjenoppretter ikke en utilstrekkelig benmargsfunksjon.

Stamcelletransplantasjon

Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon kan eliminere PNH-klonen og er den eneste kurative behandlingen. Den er imidlertid forbundet med graft-versus-host-sykdom, graftsvikt, infeksjon og transplantasjonsrelatert mortalitet.

Transplantasjon vurderes først og fremst ved:

• Alvorlig eller svært alvorlig aplastisk anemi
• Livstruende benmargssvikt som ikke responderer på medisinsk behandling
• Myelodysplastisk syndrom med høy risiko eller klonal evolusjon
• Sjelden behandlingsrefraktær klassisk PNH når effektiv komplementhemming mangler eller ikke virker

Klassisk hemolytisk PNH som responderer på komplementhemming, er ikke i seg selv en rutineindikasjon for transplantasjon. Retrospektive serier viser omkring 68 til 88 prosent langtidsoverlevelse etter transplantasjon, men utfallene varierer kraftig med indikasjon, alder, donor, tidligere trombose og kondisjoneringsregime [19]. Tidligere trombose er knyttet til dårligere transplantasjonsutfall. Peritransplantativ komplementhemming kan vurderes ved aktiv hemolyse og fortsettes til PNH-klonen er forsvunnet.

Graviditet

Graviditet og postpartumperioden øker risikoen for hemolyse og trombose. Håndteringen skal skje i fellesskap mellom hematolog med PNH-erfaring, spesialisert svangerskapsomsorg og tromboseekspert.

Ekulizumab har klart størst erfaringsgrunnlag. I rapporterte graviditeter har behandlingen redusert tromboserisikoen og muliggjort gode maternelle og neonatale utfall, selv om gjennombruddshemolyse og dosebehov kan øke under graviditeten [20]. Data for andre komplementhemmere er betydelig mer begrensede.

Praktiske prinsipper er:

• Fortsett eller start ekulizumab ved klinisk betydningsfull PNH etter individuell vurdering.
• Følg blodstatus og hemolysemarkører hyppigere enn vanlig.
• Vær forberedt på kortere doseintervall eller doseøkning ved gjennombruddshemolyse.
• Bruk lavmolekylært heparin ved behov for antikoagulasjon.
• Fortsett komplementhemming postpartum, da tromboserisikoen er særlig høy.
• Vurder antikoagulasjon under graviditeten og minst seks uker postpartum ut fra klonstørrelse, hemolyse, trombosehistorie, trombocyttall og obstetriske risikofaktorer.

Oppfølging og prognose

Oppfølging uten komplementhemming

Ved subklinisk klon kontrolleres blodstatus, retikulocytter, LD, bilirubin, kreatinin, symptomer og tegn på trombose. Flowcytometri utføres vanligvis hver 6. til 12. måned når det foreligger klon, tidligere ved økende LD, nyoppstått hemoglobinuri, trombose eller forverrede cytopenier [21].

Ved aplastisk anemi uten initial PNH-klon bør LD og retikulocytter følges ved rutinekontroller. Ny flowcytometri gjøres ved tegn på hemolyse eller trombose og kan også vurderes periodisk, for eksempel hvert andre til hvert tredje år. Når en klon er påvist, anbefales minst årlig flowcytometri [4].

Oppfølging under komplementhemming

Kontroller initialt hyppig og deretter vanligvis i tilknytning til behandling eller hver tredje måned:

• Blodstatus
• Absolutt retikulocyttall
• LD
• Bilirubin
• Haptoglobin
• Kreatinin og beregnet GFR
• Jernstatus
• Transfusjonsbehov
• Hemoglobinuri og andre PNH-symptomer
• Infeksjoner
• Tromboser
• Etterlevelse og administrasjonsproblemer

CH50 og fritt C5 kan være verdifulle ved mistanke om utilstrekkelig C5-blokade, men er ikke nødvendige rutinemessig hos en stabil pasient. Under proksimal hemming er LD fortsatt viktig, men hemoglobin, retikulocytter og bilirubin er nødvendige for å vurdere både intra- og ekstravasal hemolyse [22].

Klonstørrelsen reduseres vanligvis ikke under komplementhemming og er derfor ikke et mål på behandlingseffekt. Tvert imot kan erytrocyttklonen øke når PNH-erytrocyttene beskyttes mot hemolyse.

Behandlingsavbrudd

Komplementhemming er vanligvis langvarig. Brå seponering kan føre til kraftig hemolyse, anemi, trombose og nyreskade. Ved planlagt bytte må overlapping eller tidspunkt følge den enkelte preparatomtalen. Danikopan skal ikke seponeres brått, men trappes ned over 6 dager i henhold til preparatomtalens skjema for aktuelt dosenivå, fordi ALAT kan stige etter avsluttet behandling. Etter seponering skal pasienten følges hyppig klinisk og laboratoriemessig i minst 8 til 16 uker, avhengig av preparatets halveringstid.

For perorale og selvadministrerte behandlinger er etterlevelse kritisk. Pasienten trenger en skriftlig plan for oppkast, gastroenteritt, glemte doser, reiser og akutt sykdom.

Prognose

Prognosen bestemmes først og fremst av trombose, benmargssvikt, nyrepåvirkning, infeksjoner under behandling og eventuell klonal evolusjon. C5-hemming har kraftig redusert hemolyse, transfusjonsbehov og trombose og kan gi en overlevelse som nærmer seg normalbefolkningens hos pasienter uten uttalt benmargssvikt [23].

PNH-klonen kan være stabil over lang tid, ekspandere eller minke. Pasienter med aplastisk anemi trenger livslang oppmerksomhet på både hemolytisk PNH og utvikling av myelodysplastisk syndrom eller akutt myelogen leukemi. Komplementhemming forhindrer ikke klonal evolusjon og behandler ikke benmargssvikten.

Kilder

1. Richards SJ et al. The incidence and prevalence of patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and aplastic anaemia PNH syndrome: A retrospective analysis of the UK's population-based haematological malignancy research network 2004-2018. European Journal of Haematology 2021. PMID: 34060690
2. Schrezenmeier H et al. Baseline characteristics and disease burden in patients in the International Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Registry. Haematologica 2014. PMID: 24488565
3. Oliver M, Patriquin CJ. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Current Management, Unmet Needs, and Recommendations. Journal of Blood Medicine 2023. PMID: 38084255
4. Wong RSM et al. Monitoring and Treatment of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria in Patients with Aplastic Anemia in Asia: An Expert Consensus. International Journal of Molecular Sciences 2024. PMID: 39596227
5. Fattizzo B et al. Difficult Cases of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Diagnosis and Therapeutic Novelties. Journal of Clinical Medicine 2021. PMID: 33804461
6. Kokoris S et al. Thrombosis in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH): From Pathogenesis to Treatment. International Journal of Molecular Sciences 2024. PMID: 39596172
7. Brando B, Gatti A, Preijers F. Flow Cytometric Diagnosis of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Pearls and Pitfalls, A Critical Review Article. EJIFCC 2019. PMID: 31814811
8. Goh YT et al. Consensus recommendations for optimising the diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria in Singapore. Annals of the Academy of Medicine, Singapore 2024. PMID: 38979993
9. Hillmen P et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. New England Journal of Medicine 2006. PMID: 16990386
10. Kulasekararaj AG et al. Long-term safety and efficacy of ravulizumab in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: 2-year results from two pivotal phase 3 studies. European Journal of Haematology 2022. PMID: 35502600
11. Röth A et al. Phase 3 randomized COMMODORE 2 trial: Crovalimab versus eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria naive to complement inhibition. American Journal of Hematology 2024. PMID: 38884175
12. Scheinberg P et al. Phase 3 randomized COMMODORE 1 trial: Crovalimab versus eculizumab in complement inhibitor-experienced patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. American Journal of Hematology 2024. PMID: 38924124
13. Heo YA. Pegcetacoplan: A Review in Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria. Drugs 2022. PMID: 36459381
14. Peffault de Latour R et al. Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 38477987
15. Lee JW et al. Addition of danicopan to ravulizumab or eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and clinically significant extravascular haemolysis (ALPHA): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematology 2023. PMID: 38030318
16. Hillmen P et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2007. PMID: 17702897
17. Dingli D et al. Expert consensus on the management of pharmacodynamic breakthrough-hemolysis in treated paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Hematology 2024. PMID: 39665683
18. Peffault de Latour R et al. Hemolysis events in the phase 3 PEGASUS study of pegcetacoplan in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Advances 2024. PMID: 38593241
19. Ussowicz M et al. Current status and perspectives of hematopoietic cell transplantation in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Frontiers in Immunology 2024. PMID: 39840046
20. Miyasaka N et al. Pregnancy outcomes of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria treated with eculizumab: a Japanese experience and updated review. International Journal of Hematology 2016. PMID: 26857155
21. Bodó I et al. Complement Inhibition in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH): A Systematic Review and Expert Opinion from Central Europe on Special Patient Populations. Advances in Therapy 2023. PMID: 37072660
22. Kulasekararaj AG et al. Biomarkers and laboratory assessments for monitoring the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Differences between terminal and proximal complement inhibition. Blood Reviews 2023. PMID: 36732204
23. Shi JJ et al. Current landscape of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the era of complement inhibitors and regulators. Therapeutic Advances in Hematology 2024. PMID: 39734592