Vaskulitt i sentralnervesystemet og det perifere nervesystemet: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Vaskulitt i nervesystemet skal mistenkes ved nyoppståtte nevrologiske symptomer med multifokalt, fluktuerende eller raskt progredierende forløp, særlig ved gjentatte cerebrale infarkter i flere karterritorier, inflammatoriske meningeale eller parenkymale lesjoner, eller en smertefull aksonal mononevropati multipleks. Vaskulitten kan være begrenset til sentralnervesystemet, som ved primær angiitt i sentralnervesystemet (PACNS), eller til perifere nerver, som ved ikke-systemisk vaskulittisk nevropati (NSVN). Den kan også være en manifestasjon av systemisk vaskulitt, infeksjon, malignitet, legemiddeleksponering eller annen inflammatorisk sykdom.

Diagnosen krever aktiv leting etter behandlingsbare differensialdiagnoser. Ved mistenkt vaskulitt i sentralnervesystemet (CNS-vaskulitt) tas akutt MR caput med diffusjon, blødningssensitive sekvenser og kontrast, karavbildning, spinalvæskeanalyse og bred etiologisk utredning. Digital subtraksjonsangiografi og målrettet hjernebiopsi er ofte nødvendig når diagnosen forblir usikker. En normal MR caput taler sterkt mot aktiv PACNS, mens normale inflammasjonsmarkører ikke utelukker sykdommen. Angiografisk segmentell karinnsnevring er ikke spesifikk og må ikke alene likestilles med vaskulitt [1].

Ved mistenkt perifer vaskulittisk nevropati skal nevrografi og EMG bekrefte en multifokal eller asymmetrisk aksonal nevropati og veilede biopsi. Sikker diagnose krever inflammasjon i karveggen sammen med vaskulær skade. Nervebiopsiens sensitivitet er begrenset, vanligvis omkring 45 til 70 prosent, og samtidig muskelbiopsi og biopsi fra annet affisert organ kan derfor øke det diagnostiske utbyttet [2].

Behandlingen styres av etiologi og sykdommens alvorlighetsgrad. Infeksjon må så langt som mulig utelukkes før intensiv immunsuppresjon. Alvorlig PACNS behandles vanligvis med høydose glukokortikoid og cyklofosfamid, etterfulgt av vedlikeholdsbehandling. Organtruende ANCA-assosiert vaskulitt behandles med glukokortikoid sammen med rituksimab eller cyklofosfamid. Raskt progredierende NSVN tilsier kombinasjonsbehandling, mens mindre aggressiv sykdom kan behandles med glukokortikoid. Evidensen for PACNS og NSVN bygger hovedsakelig på observasjonsstudier og ekspertkonsensus, ikke på randomiserte behandlingsstudier.

Bakgrunn og epidemiologi

Avgrensning og klassifikasjon

Nevrologisk karinflammasjon kan ramme:

1. Sentralnervesystemet, med infarkt, blødning, encefalopati, epileptiske anfall, myelitt eller meningittbilde.
2. Det perifere nervesystemet, først og fremst vasa nervorum, med iskemisk aksonal nerveskade.
3. Både sentralnervesystemet og det perifere nervesystemet, noe som særlig forekommer ved systemiske vaskulitter og infeksjoner.

I praksis bør tilstanden først klassifiseres slik:

PACNS er en sjelden vaskulitt begrenset til hjerne, ryggmarg og leptomeninger. Insidensen er anslått til omkring 2,4 tilfeller per million personår. I en metaanalyse av 46 kohorter med 911 voksne var gjennomsnittsalderen omkring 42 år og kjønnsfordelingen jevn. Bare 41 prosent var biopsiverifisert, noe som illustrerer den diagnostiske usikkerheten i litteraturen [1].

Perifer nerveaffeksjon er betydelig vanligere ved systemisk vaskulitt. Tegn på nevropati er rapportert hos 30 til 50 prosent av pasienter med vaskulittsykdom, men hyppigheten varierer sterkt mellom diagnoser og utvalg [2]. Ved ANCA-assosiert vaskulitt er nevropati særlig vanlig ved EGPA. Publiserte kohorter har rapportert nevropati hos omkring 17 prosent ved GPA, 23 til 58 prosent ved MPA og opptil 77 prosent ved EGPA [3].

Omkring en fjerdedel av pasientene med patologisk verifisert vaskulittisk nevropati har ingen identifiserbar systemisk sykdom og klassifiseres da som NSVN [2].

Patofysiologi av betydning for håndteringen

Inflammasjon i karveggen gir luminal innsnevring, trombose, karokklusjon, aneurismedannelse eller ruptur. Den nevrologiske skaden oppstår derfor gjennom iskemi, infarkt, blødning eller direkte inflammatorisk påvirkning av hjernehinnene og omkringliggende vev.

PACNS omfatter sannsynligvis flere sykdomsfenotyper. Småkarsdominert sykdom er oftere angiografisk negativ og gir encefalopati, epileptiske anfall, kontrastoppladning og inflammatorisk spinalvæske. Sykdom i mellomstore og større intrakranielle kar gir oftere fokale utfall og multiple infarkter og kan påvises angiografisk. Histologien kan være granulomatøs, lymfocyttær eller nekrotiserende. Nekrotiserende vaskulitt er sterkere assosiert med karveggsdestruksjon og blødning [1,4].

Ved perifer vaskulitt angripes epineurale små og mellomstore kar. Iskemien gir multifokal aksonal degenerasjon. Skaden er flekkvis og rammer ofte nervenes proksimale eller midtre grensesoner, selv om vaskulitten kan finnes langs en større del av nerven. Dette forklarer den lave sensitiviteten til en enkelt nervebiopsi og hvorfor nevrofysiologisk styrt valg av biopsinerve er viktig [3].

Ved ANCA-assosiert vaskulitt bidrar ANCA-mediert nøytrofilaktivering, komplementaktivering og endotelskade. Ved EGPA kan eosinofil infiltrasjon, degranulering og intravaskulær opphopning i tillegg gi direkte aksonskade og mikrosirkulatorisk okklusjon, også hos ANCA-negative pasienter [3].

Klinisk bilde

Når CNS-vaskulitt bør mistenkes

CNS-vaskulitt har ikke noe enkelt patognomonisk klinisk bilde. Mistanken bør vekkes av en kombinasjon av følgende:

• Gjentatt iskemisk hjerneslag eller transitorisk iskemisk anfall (TIA) i flere karterritorier, særlig hos en yngre person uten sannsynlig embolikilde.
• Subakutt hodepine sammen med kognitiv svikt, personlighetsendring eller fokalnevrologi.
• Encefalopati med multifokale MR-lesjoner.
• Epileptiske anfall sammen med leptomeningeal eller parenkymal kontrastoppladning.
• Iskemisk hjerneslag og intracerebral eller konveks subaraknoidalblødning hos samme pasient.
• Myelitt eller lesjon i conus medullaris sammen med cerebral karsykdom.
• Pakymeningitt, multiple hjernenervepareser eller affeksjon av hypofysestilken, særlig ved samtidig sykdom i øvre luftveier.
• Nevrologiske symptomer sammen med nyreaffeksjon, purpura, astma, eosinofili, inflammatorisk leddsykdom, residiverende munnsår, sinusitt eller allmennsymptomer.

I metaanalysen av PACNS var fokale nevrologiske symptomer vanligst, 63 prosent, etterfulgt av hodepine, 51 prosent, og kognitiv svikt, 41 prosent. Biopsiverifisert sykdom ga oftere kognitiv svikt og epileptiske anfall, mens angiografisk diagnostisert sykdom oftere ga fokale utfall [1].

I Mayo Clinics kohort med 163 pasienter var hodepine og kognitiv svikt vanligst. Feber og uttalte konstitusjonelle symptomer forekom hos færre enn 10 prosent. Cerebrale infarkter på MR, høyere alder og angiografisk storkarsaffeksjon var assosiert med dårligere utfall [4].

Akutt eller residiverende tordenskrallhodepine taler derimot sterkt for RCVS snarere enn PACNS. Fravær av hodepine utelukker likevel verken RCVS eller vaskulitt.

Systemiske holdepunkter

PACNS skal per definisjon ikke ha vaskulitt i andre organer. Følgende funn taler derfor i første rekke for sekundær eller systemisk sykdom:

• Palpabel purpura, livedo reticularis, hudsår eller digital iskemi.
• Astma, nesepolypper og eosinofili ved EGPA.
• Kronisk sinusitt, otitt, subglottisk stenose eller orbital inflammasjon ved GPA.
• Hematuri, proteinuri eller fallende nyrefunksjon ved ANCA-assosiert vaskulitt.
• Magesmerter, mesenteriell iskemi, hypertensjon eller nyrearterieaneurismer ved polyarteritis nodosa.
• Nyoppstått hodepine, kjeveklaudikasjon, ømhet i skalpen eller synssymptomer hos personer over 50 år ved kjempecellearteritt.
• Residiverende orale og genitale ulcerasjoner, uveitt eller venøs trombose ved Behçets sykdom.
• Siccasymptomer, artritt, fotosensitivitet eller cytopenier ved systemisk revmatisk sykdom.
• Helvetesild, immunsuppresjon eller meningoencefalitt ved VZV-vaskulopati.

CNS-affeksjon ved ANCA-assosiert vaskulitt er mindre vanlig enn perifer nevropati. Manifestasjonene omfatter cerebrale infarkter, blødning, hypertrofisk pakymeningitt, granulomatøse ekspansive prosesser, hypofyseaffeksjon og sjeldnere ryggmargsskade [5].

Perifer vaskulittisk nevropati

Det klassiske syndromet er mononevropati multipleks, en akutt eller subakutt, smertefull og asymmetrisk sensorisk eller sensorimotorisk nevropati. Symptomene starter ofte i en enkelt nerve i en underekstremitet og tilkommer deretter i andre nerver i løpet av dager eller uker.

Vanlige manifestasjoner er:

• Brennende smerte eller smertefulle parestesier.
• Droppfot ved peroneusaffeksjon.
• Svakhet i plantarfleksjon eller sensibilitetstap i fotsålen ved tibialisaffeksjon.
• Dropphånd eller sensorisk utfall i radialisterritoriet.
• Ulnarisnevropati eller medianusnevropati.
• Asymmetrisk bortfall av senereflekser.
• Muskelatrofi etter lengre tids aksontap.

Når flere lesjoner har akkumulert, kan bildet ligne en asymmetrisk eller til og med symmetrisk distal polynevropati. Mononevropati multipleks angis hos omkring 70 til 90 prosent av pasienter med ANCA-assosiert vaskulittisk nevropati, mens resten har en asymmetrisk eller symmetrisk aksonal polynevropati [3].

Ren motorisk nevropati er uvanlig og bør føre til at diagnosen revurderes. Guillain-Barrés syndrom, multifokal motorisk nevropati, motornevronsykdom og vaskulittlignende nodopati må da vurderes.

Ved NSVN er smerte, asymmetri, overvekt av underekstremitetene, akutt eller residiverende forløp og aksonale nevrofysiologiske funn særlig veiledende. Proksimal pleksus- eller rotaffeksjon forekommer, blant annet ved ikke-diabetisk lumbosakral radikulopleksusnevropati.

Utredning og diagnostikk

Initial håndtering

Mistenkt CNS-vaskulitt med nyoppstått fokalt utfall, epileptisk anfall, bevissthetspåvirkning eller raskt progredierende encefalopati skal utredes akutt. Utredningen bør skje i samarbeid mellom nevrolog, nevroradiolog, revmatolog eller indremedisiner, infeksjonslege og ved behov nevrokirurg og nevropatolog. European Stroke Organisation (ESO) anbefaler multidisiplinær håndtering ved et ekspertsenter fordi evidensen for enkeltstående diagnostiske tester er svært lav [6].

flowchart TD
A["Mistenkt nevrologisk vaskulitt"] --> B["Lokaliser syndromet<br>CNS, PNS eller begge"]
B --> C["CNS-bilde"] 
B --> D["PNS-bilde"]
C --> E["Akutt MR caput med kontrast<br>og karavbildning"]
E --> F["Spinalvæske og bred etiologisk<br>blodutredning"]
F --> G["Infeksjon eller systemisk<br>sykdom identifisert"]
G -->|"Ja"| H["Etiologisk behandling<br>og målrettet immunsuppresjon"]
G -->|"Nei"| I["Vurder DSA, karveggs-MR<br>og målrettet hjernebiopsi"]
D --> J["Nevrografi og EMG<br>i flere ekstremiteter"]
J --> K["Let etter systemisk sykdom<br>og ta biopsi av tilgjengelig organ"]
K --> L["Diagnosen fortsatt usikker"]
L -->|"Ja"| M["Målrettet nervebiopsi<br>med samtidig muskelbiopsi"]
L -->|"Nei"| H
I --> N["PACNS sannsynlig eller verifisert"]
N --> O["Induksjonsbehandling<br>etterfulgt av vedlikehold"]
M --> P["NSVN eller systemisk<br>vaskulittisk nevropati"]
P --> O

Anamnese og klinisk undersøkelse

Spør etter tidsforløp, infeksjon, vaksinasjonsstatus, kreft, autoimmun sykdom, svangerskap og postpartumperiode samt alle vasoaktive substanser. Eksempler er triptaner, serotonerge legemidler, sympatomimetika, cannabis, kokain og amfetamin. Spør særlig om tordenskrallhodepine.

Den kliniske undersøkelsen skal omfatte:

• Fullstendig nevrologisk undersøkelse og kognitiv vurdering.
• Hud, ledd, perifere pulser og blodtrykk i begge armer.
• Øyne og synsfunksjon.
• Ører, nese og munnhule.
• Tegn på astma eller lungeaffeksjon.
• Palpasjon av temporalarteriene hos personer over 50 år.
• Systematisk kartlegging av de enkelte perifere nerveterritoriene.

Laboratorieutredning

Basisutredningen tilpasses fenotypen, men omfatter vanligvis:

• Hematologisk status med differensialtelling og trombocytter.
• CRP og SR.
• Kreatinin, elektrolytter, leverprøver og albumin.
• Urinstiks, urinsediment og kvantifisering av albuminuri eller proteinuri.
• Glukose og HbA1c.
• ANA med relevante antigenspesifikke antistoffer, anti-dsDNA og komplement C3 og C4.
• PR3-ANCA og MPO-ANCA med antigenspesifikk metode.
• Revmatoid faktor og ved behov anti-CCP.
• Kryoglobuliner, med korrekt varm prøvehåndtering.
• Serumproteinelektroforese, immunfiksasjon og frie lette kjeder.
• Hiv, hepatitt B og hepatitt C.
• Syfilisserologi.
• Blodkultur ved feber eller mistanke om endokarditt.

Ved perifer nevropati suppleres det ut fra sammenhengen med B12, folat, TSH, borreliaserologi, angiotensinkonverterende enzym, paraneoplastiske analyser og målrettet tumorutredning.

Normal CRP og normal SR utelukker ikke PACNS. I Mayo-kohorten var SR over 30 mm/h hos bare 17,5 prosent og CRP forhøyet hos 33 prosent av dem som ble testet [4]. Klart forhøyede inflammasjonsmarkører, cytopeni, hypokomplementemi, nyreaffeksjon eller ANCA-positivitet bør derimot øke mistanken om systemisk sykdom.

MR og karavbildning ved mistanke om CNS-affeksjon

MR caput bør omfatte:

• Diffusjonsvektede sekvenser med ADC.
• T2 og FLAIR.
• T1 før og etter gadolinium.
• Blødningssensitiv sekvens, SWI eller T2*-vektet gradientekko.
• Intrakraniell og vanligvis cervikal MR-angiografi.
• MR-venografi ved mistanke om venøs trombose.
• Karveggs-MR dersom tilgjengelig og dersom svaret kan påvirke videre utredning.

Typiske, men uspesifikke funn er multiple infarkter av ulik alder, bilaterale kortikale og subkortikale lesjoner, leptomeningeal eller parenkymal kontrastoppladning, mikroblødninger, intracerebral blødning og sjeldnere tumorlignende lesjoner. I metaanalysen var MR patologisk hos 97 til 98 prosent av pasientene [1]. En helt normal MR av adekvat kvalitet gjør aktiv PACNS usannsynlig og bør føre til at andre diagnoser prioriteres.

I Mayo-kohorten hadde 54 prosent infarkter, oftest multiple og bilaterale. Meningeal kontrastoppladning var vanligere ved biopsiverifisert småkarssykdom [4].

CT-angiografi og MR-angiografi er mindre invasive, men kan overse distal eller småkarsdominert sykdom. Digital subtraksjonsangiografi (DSA) har høyere romlig oppløsning og bør vurderes når ikke-invasiv angiografi er normal eller uklar, men klinisk mistanke vedvarer. Segmentelle stenoser, dilatasjoner, okklusjoner, kollateraler og mikroaneurismer kan støtte diagnosen, men er ikke spesifikke. Aterosklerose, RCVS, disseksjon, infeksjon og strålingsskade kan gi lignende bilde. ESO anbefaler derfor stor forsiktighet med å bruke ikke-invasiv eller invasiv angiografi som eneste diagnostiske grunnlag [6].

Karveggs-MR kan vise konsentrisk kontrastoppladning og veggfortykkelse ved inflammatorisk arteriopati, men funnet er ikke tilstrekkelig validert til å erstatte etiologisk utredning, DSA eller biopsi.

Spinalvæskeundersøkelse

Spinalvæskeanalyse gjøres i de fleste tilfeller av mistenkt CNS-vaskulitt, med mindre det foreligger kontraindikasjon. Analyser:

• Celletall og differensialtelling.
• Albumin eller totalprotein og glukoseratio.
• Laktat ved spørsmål om infeksjon.
• Oligoklonale bånd og IgG-indeks når inflammatorisk CNS-sykdom vurderes.
• Cytologi og flowcytometri ved mistanke om malignitet.
• Bakteriedyrkning og målrettede PCR- eller antistoffanalyser.

Ved PACNS er lett lymfocyttær pleocytose og proteinøkning vanligst. I metaanalysen hadde 65 til 75 prosent et eller annet avvik i spinalvæsken, men funnene mangler diagnostisk spesifisitet [1]. Hovedverdien av spinalvæskeanalysen er derfor å støtte en inflammatorisk CNS-prosess og utelukke infeksjon eller malignitet. Markant nøytrofil pleocytose, svært lav glukose eller kraftig forhøyet laktat taler for infeksjon snarere enn PACNS.

Ved VZV-vaskulopati skal både VZV-PCR og intratekalt anti-VZV-IgG analyseres. Utslett mangler hos en betydelig andel. I en serie på 30 pasienter var VZV-PCR positiv hos 30 prosent, mens intratekalt anti-VZV-IgG kunne påvises hos 93 prosent [7].

Spinalvæsken er vanligvis normal ved isolert perifer vaskulittisk nevropati. Høyt proteininnhold uten pleocytose kan i stedet støtte inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati, men er ikke spesifikt.

Hjernebiopsi

Sikker PACNS krever histopatologisk verifisering av vaskulitt. Biopsi skal særlig vurderes når:

• Småkars-PACNS mistenkes til tross for normal angiografi.
• MR viser leptomeningeal, kortikal eller tumorlignende lesjon.
• Infeksjon, lymfom, nevrosarkoidose eller annen behandlingsbar differensialdiagnose ikke kan utelukkes.
• Langvarig cytotoksisk behandling planlegges, men diagnosen er usikker.
• Klinisk forløp og angiografi ikke samsvarer.

Biopsien bør rettes mot en aktuell MR-lesjon og omfatte leptomeninx, cortex og subkortikal hvit substans. Empirisk glukokortikoidbehandling før biopsi kan redusere utbyttet og bør om mulig unngås når pasienten er stabil.

I en serie med 23 utvidede stereotaktiske biopsier ble PACNS verifisert hos 30 prosent og en alternativ diagnose hos ytterligere 30 prosent. Resultatet endret behandlingen hos 57 prosent. Kortikal prøve og kort tid fra klinisk forverring til biopsi økte utbyttet [8]. Negativ biopsi utelukker ikke vaskulitt, fordi karskadene er segmentelle.

Nevrofysiologi og perifer biopsi

Nevrografi og EMG skal undersøke flere nerver og muskler bilateralt, inkludert klinisk mindre affiserte områder. Typiske funn er:

• Reduserte sensoriske og motoriske amplituder.
• Sideforskjell.
• Relativt bevarte ledningshastigheter og distale latenser.
• Aktiv denervasjon med fibrillasjoner og positive skarpe bølger.
• Kronisk nevrogen omdannelse etter lengre sykdomsvarighet.

Akutt iskemisk aksonskade kan forbigående gi ledningsblokklignende funn før wallersk degenerasjon utvikles. Et slikt funn skal derfor ikke automatisk tolkes som demyelinisering [2].

Sikker vaskulittisk nevropati krever inflammasjon i karveggen sammen med strukturell karskade, for eksempel fibrinoid nekrose, skade på lamina elastica, trombose eller veggdestruksjon. Perivaskulær inflammasjon uten karveggsskade er ikke tilstrekkelig.

Biopsien velges ut fra kliniske og nevrofysiologiske funn. Vanlige alternativer er nervus suralis, nervus peroneus superficialis eller nervus radialis superficialis. Samtidig biopsi av m. peroneus brevis eller m. gastrocnemius kan øke utbyttet. En metaanalyse fant et ytterligere diagnostisk utbytte på omkring 5 prosent blant klinisk mistenkte tilfeller og 15 prosent blant endelig diagnostiserte tilfeller når muskelbiopsi ble kombinert med nervebiopsi [9].

Før nervebiopsi bør det om mulig tas biopsi fra et organ som med større sikkerhet er affisert, for eksempel hud, nyre, lunge, temporalarterie eller sinusvev. En positiv biopsi fra annet organ sammen med forenlig nevropati kan gjøre nervebiopsi unødvendig.

Diagnostisk sikkerhet

Begrepet sannsynlig PACNS bør brukes restriktivt. Angiografiske stenoser uten inflammatorisk spinalvæske, parenkymal MR-patologi eller grundig utelukkede differensialdiagnoser innebærer stor risiko for feildiagnose.

Differensialdiagnoser

Viktige differensialdiagnoser til CNS-vaskulitt

RCVS er den viktigste angiografiske differensialdiagnosen til PACNS. RCVS2-skåren bygger på tordenskrallhodepine, vasokonstriktiv utløser, kjønn, karotisaffeksjon og subaraknoidalblødning. I en valideringsstudie hadde en skår på minst 5 en sensitivitet på 90 prosent og spesifisitet på 99 prosent for RCVS, mens en skår på høyst 2 talte sterkt mot diagnosen [10]. Skåren supplerer, men erstatter ikke klinisk vurdering.

Ved RCVS forsvinner karinnsnevringene innen tre måneder. Behandlingen er i første rekke eliminering av utløsende faktorer, analgesi og støttende behandling. Nimodipin eller verapamil brukes iblant mot hodepine, men er ikke vist å forkorte vasokonstriksjonen. Glukokortikoider kan være assosiert med dårligere utfall og skal unngås ved sannsynlig RCVS [11].

Differensialdiagnoser ved multifokal nevropati

• Diabetesrelatert eller ikke-diabetisk radikulopleksusnevropati.
• Varianter av kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati (CIDP), særlig multifokal ervervet demyeliniserende sensorisk og motorisk nevropati.
• Multifokal motorisk nevropati.
• Kompresjonsnevropatier på flere nivåer.
• Sarkoidose, amyloidose og lymfom.
• Kryoglobulinemi uten verifisert vaskulitt.
• Infeksjon, særlig borreliose, hiv, hepatitt B, hepatitt C og lepra.
• Paraneoplastisk nevropati.
• Nevrolymfomatose.
• Hereditær nevropati med disposisjon for trykkparese (HNPP).
• Legemiddel- eller toksinutløst nevropati.
• Endokarditt med immunologiske eller emboliske manifestasjoner.

Smerte, akutt asymmetri og tydelig aksonalt mønster støtter vaskulitt. Uttalt demyelinisering, ren motorisk affeksjon eller langsom symmetrisk utvikling taler imot.

Behandling

Overordnede prinsipper

Behandlingen skal balansere risikoen for irreversibel nevrologisk skade mot risikoen for å forverre en uoppdaget infeksjon eller å behandle en ikke-inflammatorisk arteriopati med langvarig immunsuppresjon.

Før behandling bør, så langt klinikken tillater:

1. Blodkultur og infeksjonsdiagnostikk sikres.
2. Spinalvæske tas.
3. Planlagt vevsbiopsi diskuteres.
4. Hepatitt B, hepatitt C, hiv og tuberkuloserisiko vurderes.
5. Hematologisk status, nyre- og leverfunksjon dokumenteres.
6. Vaksinasjoner, fertilitetsbevarende tiltak og graviditetsrisiko diskuteres.
7. Profylakse mot Pneumocystis jirovecii vurderes ved kombinert eller langvarig høydose immunsuppresjon.

Ved raskt progredierende, organtruende eller livstruende sykdom må biopsi ikke føre til farlig forsinkelse av behandlingen. Prøvetaking bør da gjennomføres raskt og empirisk behandling startes etter multidisiplinær vurdering.

PACNS

Det finnes ingen randomiserte behandlingsstudier for PACNS. Anbefalingene bygger på retrospektive kohorter og ekstrapolering fra systemisk vaskulitt [1,6].

Alvorlig sykdom, for eksempel progredierende infarkter, encefalopati, ryggmargsaffeksjon eller utbredt karsykdom, behandles vanligvis med intravenøs metylprednisolon etterfulgt av peroral prednisolon og cyklofosfamid. Mindre aggressiv, biopsiverifisert småkarssykdom kan i utvalgte tilfeller behandles med glukokortikoid alene, men residivrisikoen kan være høyere.

I Mayo-kohorten responderte omkring 80 til 85 prosent initialt på prednisolon med eller uten cyklofosfamid. Residiv forekom hos 39 prosent etter prednisolon alene sammenlignet med 18 prosent etter prednisolon og cyklofosfamid, men behandlingsgruppene var ikke randomisert [4].

Etter remisjon går behandlingen vanligvis over til azatioprin, mykofenolatmofetil eller metotreksat. Rituksimab brukes først og fremst ved kontraindikasjon mot cyklofosfamid, residiv eller refraktær sykdom. I en fransk kohort var vedlikeholdsbehandling assosiert med lengre remisjon og bedre funksjon, men gjenværende konfundering kan ikke utelukkes [12].

Legemiddeldoser ved PACNS og NSVN

Dosene nedenfor tilsvarer publiserte regimer, hovedsakelig fra PACNS-kohorter og konsensus for NSVN. De er ikke validert i randomiserte studier og skal tilpasses alder, nyrefunksjon, leukocytter, infeksjoner og komorbiditet [1,13].

Cyklofosfamid krever monitorering av hematologisk status, nyre- og leverfunksjon samt urin. Uroproteksjon og væsketilførsel følger lokal behandlingsprotokoll. Fertilitetsbevarende tiltak bør diskuteres før behandling. Rituksimab krever hepatitt B-screening, kontroll av immunglobuliner og vurdering av vaksinasjonsstatus.

ANCA-assosiert vaskulitt

Nevrologisk affeksjon med raskt tiltakende motorisk utfall, utbredt mononevropati multipleks, CNS-vaskulitt, pakymeningitt eller samtidig nyre-, lunge- eller hjerteaffeksjon regnes som organtruende sykdom.

EULAR anbefaler høydose glukokortikoid sammen med rituksimab eller cyklofosfamid ved organ- eller livstruende GPA og MPA. Glukokortikoiden bør trappes ned mot 5 mg prednisolonekvivalent daglig innen fire til fem måneder når sykdomsforløpet tillater det. Rituksimab anbefales i første rekke som vedlikehold ved GPA og MPA, med azatioprin eller metotreksat som alternativ [14]. ACR anbefaler også rituksimab til remisjonsinduksjon og vedlikehold ved alvorlig GPA eller MPA, men de fleste anbefalingene er betingede [15].

Bedring av nevropatien henger etter kontrollen av karinflammasjonen. Smerte kan avta i løpet av uker, mens kraft og sensibilitet bedres over måneder eller år. Uteblitt rask motorisk restitusjon betyr derfor ikke automatisk behandlingssvikt. Nye nerveterritorier, ny denervasjon eller andre tegn på aktiv vaskulitt taler derimot for fortsatt aktivitet.

Ved residiverende eller refraktær EGPA anbefales mepolizumab, særlig ved eosinofil sykdomsfenotype. Ved alvorlig nevropati eller annen organtruende EGPA trengs vanligvis glukokortikoid sammen med rituksimab eller cyklofosfamid snarere enn anti-IL-5-behandling alene [3,14]. Bare omkring 30 til 35 prosent av pasienter med EGPA er MPO-ANCA-positive, og negativ ANCA må derfor ikke brukes til å avskrive diagnosen [16].

Polyarteritis nodosa

Mononevropati multipleks er en vanlig organmanifestasjon ved polyarteritis nodosa og kan kombineres med sykdom i hud, nyrearterier, mage-tarm-kanalen eller muskulatur. Alvorlig ikke-hepatitt B-assosiert sykdom behandles med glukokortikoid og cyklofosfamid. Langvarig eksponering for begge legemidlene skal minimeres ved overgang til mindre toksisk vedlikeholdsbehandling etter remisjon [17].

Ved hepatitt B-assosiert polyarteritis nodosa skal antiviral behandling være sentral. Kortvarig glukokortikoid og plasmautskiftning kan vurderes i alvorlige tilfeller i spesialisthelsetjenesten, men langvarig immunsuppresjon uten antiviral behandling er uegnet.

Kjempecellearteritt og Takayasus arteritt

Akutt synspåvirkning, amaurosis fugax eller hjerneslag ved mistenkt kjempecellearteritt krever umiddelbar glukokortikoidbehandling. EULAR anbefaler 40 til 60 mg prednisolonekvivalent daglig ved aktiv kjempecellearteritt eller Takayasus arteritt. Tocilizumab kan legges til ved residiv, refraktær sykdom eller høy risiko for glukokortikoidtoksisitet. Metotreksat er et alternativ [18].

Hjerneslag ved kjempecellearteritt rammer ofte vertebrobasilarsirkulasjonen. Behandlingen skal ikke avvente temporalisbiopsi eller ultralyd av karene når den kliniske mistanken er høy. Antitrombotisk behandling gis etter vanlig vaskulær indikasjon, ikke rutinemessig ut fra vaskulittdiagnosen alene.

NSVN

Behandlingen er konsensusbasert. En Cochrane-oversikt fant ingen adekvate randomiserte eller kvasirandomiserte studier [19].

Ved mindre aggressiv NSVN brukes prednisolon omkring 1 mg/kg daglig med gradvis nedtrapping. Rask progresjon, uttalt motorisk affeksjon, nye nerveterritorier under behandling eller utilstrekkelig respons på glukokortikoid tilsier tillegg av cyklofosfamid, metotreksat eller azatioprin. Ved alvorlig sykdom anbefales ofte intravenøse cyklofosfamidpulser for å begrense kumulativ dose. Etter remisjon fortsetter vedlikehold med azatioprin eller metotreksat vanligvis i 18 til 24 måneder i henhold til Peripheral Nerve Societys konsensus [13].

Observasjonsdata tyder på at kombinasjonsbehandling kan redusere funksjonsnedsettelse og residiv sammenlignet med glukokortikoid alene, men seleksjonsbias er betydelig. Omkring 30 prosent får residiv, og langvarig nevropatisk smerte er vanlig til tross for kontroll av vaskulitten [20].

Infeksiøs og annen sekundær vaskulitt

Immunsuppresjon uten antimikrobiell behandling kan være livstruende ved infeksiøs vaskulitt.

• VZV-vaskulopati: behandles med intravenøs aciklovir i henhold til protokoll for CNS-infeksjon. Glukokortikoid brukes iblant kortvarig ved uttalt karinflammasjon, men evidensen er begrenset.
• Hepatitt C-assosiert kryoglobulinemisk vaskulitt: direktevirkende antiviral behandling er grunnleggende. Rituksimab og iblant plasmautskiftning brukes ved alvorlig nevropati eller annen alvorlig organaffeksjon.
• Hepatitt B-assosiert polyarteritis nodosa: antiviral behandling, med spesialiststyrt kortvarig antiinflammatorisk behandling ved alvorlig sykdom.
• Endokarditt: antibiotika og kirurgisk vurdering i henhold til endokardittprotokoll. ANCA kan være positiv også ved infeksjon.
• Nevro-Behçet: akutt parenkymal sykdom behandles vanligvis med høydose glukokortikoid og ved alvorlig eller residiverende sykdom ytterligere immunsuppresjon. Cerebral venøs trombose håndteres annerledes enn arteriell CNS-vaskulitt og krever vurdering av samtidig karinflammasjon og blødningsrisiko. Evidensen bygger hovedsakelig på ekspertkonsensus [21].

Akutt hjerneslag og symptomatisk behandling

Pasienten skal samtidig få vanlig nevrologisk akuttbehandling. Reperfusjonsbehandling ved iskemisk hjerneslag vurderes individuelt. Mistenkt vaskulitt er ikke i seg selv en absolutt kontraindikasjon, men samtidig karveggsskjørhet, infeksiøs endokarditt, blødning, mikroaneurismer eller utbredt inflammatorisk arteriopati kan endre risikovurderingen.

Øvrig behandling omfatter:

• Antiepileptisk behandling etter klinisk anfall i henhold til vanlig praksis.
• Fysioterapi og ergoterapi.
• Ortose ved droppfot eller håndleddssvakhet.
• Fallforebygging og hjelpemidler.
• Behandling av nevropatisk smerte i henhold til etablerte retningslinjer.
• Logopedkontakt ved dysfagi eller afasi.
• Osteoporoseprofylakse og metabolsk oppfølging under glukokortikoidbehandling.
• Tromboseprofylakse under immobilisering.
• Psykologisk støtte ved kognitiv svikt, kroniske smerter eller funksjonstap.

Oppfølging og prognose

Oppfølging av CNS-vaskulitt

Kontroll bør i starten skje tett, vanligvis etter to til fire uker og deretter med en til tre måneders intervall under induksjonsbehandlingen. Vurder:

• Nye fokalnevrologiske symptomer, hodepine, kognisjon og epileptiske anfall.
• Modifisert Rankin-skala (mRS) eller annen standardisert funksjonsskala.
• Bivirkninger av glukokortikoid og immunsuppresjon.
• Hematologisk status, nyre- og leverfunksjon.
• Infeksjoner og serum-IgG ved rituksimab.
• MR caput, vanligvis etter omkring tre til seks måneder eller tidligere ved klinisk forverring.
• Karavbildning når initialt patologiske større kar må følges.

Radiologisk bedring henger iblant etter klinisk remisjon. Gjenværende stenoser kan representere strukturell karskade snarere enn aktiv inflammasjon. Behandlingseskalering skal derfor ikke baseres utelukkende på en uendret angiografisk stenose. Nye infarkter, nyoppstått kontrastoppladning eller progredierende karforandringer sammen med klinisk forverring taler derimot for aktivitet.

Residiv defineres som nye eller forverrede nevrologiske symptomer, eller nye radiologiske lesjoner, som krever økt behandling etter tidligere stabilisering eller remisjon. Infeksjon, legemiddeltoksisitet, emboli og epilepsi etter hjerneslag skal utelukkes før residiv fastslås.

I metaanalysen av PACNS lå residivfrekvensen omkring 30 til 34 prosent i de største kohortene. Rapportert mortalitet varierte mellom 8 og 23 prosent avhengig av populasjon og oppfølging [1]. I den franske kohorten oppnådde 95 prosent initial remisjon, 66 prosent hadde langvarig remisjon og 56 prosent hadde mRS høyst 2 etter median 57 måneders oppfølging. Mortaliteten var 8 prosent [12].

Vedlikeholdsbehandling var i en separat analyse assosiert med lavere residivfrekvens, 22 prosent sammenlignet med 45 prosent uten vedlikehold, og bedre langsiktig funksjonelt utfall [22]. Resultatene støtter vedlikehold etter alvorlig eller residiverende PACNS, men randomiserte studier mangler.

Oppfølging av perifer nevropati

Dokumenter ved baseline og ved hver kontroll:

• Muskelkraft i de enkelte nerveterritoriene.
• Sensorisk utbredelse og smerteintensitet.
• Senereflekser.
• Gangfunksjon, forflytning og håndfunksjon.
• Neuropathy Impairment Score eller Overall Neuropathy Limitations Scale dersom lokalt etablert.
• Nye nerveterritorier.
• Vekt, blodtrykk og legemiddelbivirkninger.

Seriell nevrografi er mest nyttig når klinikken er vanskelig å vurdere, eller når nye nerveterritorier mistenkes. Aksonale amplituder normaliseres langsomt og kan forbli lave til tross for remisjon. Aktiv denervasjon i tidligere upåvirkede muskler kan støtte fortsatt sykdomsaktivitet.

Smerte kan avta i løpet av uker, men aksonal regenerasjon og reinnervasjon tar måneder til år. Vedvarende droppfot, sensibilitetstap eller smerte innebærer derfor ikke nødvendigvis aktiv vaskulitt. Derimot taler nyoppstått smerte, akutt svakhet i en ny nerve eller raskt økende asymmetri for residiv.

Ved behandlet NSVN er langtidsoverlevelsen vanligvis god og spredning til andre organer uvanlig, men residiv forekommer hos omkring 30 prosent, og kronisk nevropatisk smerte er vanlig [20]. Ved systemisk vaskulitt bestemmes prognosen først og fremst av nyre-, lunge-, hjerte- og gastrointestinal affeksjon samt infeksjoner under behandlingen. Nevropatien kan likevel gi betydelig permanent funksjonsnedsettelse også når den systemiske sykdommen er i remisjon.

Kilder

1. Beuker C et al. Primary Angiitis of the CNS: A Systematic Review and Meta-analysis. Neurology Neuroimmunology and Neuroinflammation 2021. PMID: 34663675
2. Mansueto G et al. Central and Peripheral Nervous System Complications of Vasculitis Syndromes from Pathology to Bedside: Part 2-Peripheral Nervous System. Current Neurology and Neuroscience Reports 2023. PMID: 36820992
3. Koike H et al. ANCA-Associated Vasculitic Neuropathies: A Review. Neurology and Therapy 2022. PMID: 35044596
4. Salvarani C et al. An Update of the Mayo Clinic Cohort of Patients With Adult Primary Central Nervous System Vasculitis: Description of 163 Patients. Medicine 2015. PMID: 26020379
5. Sherri A et al. Primary angiitis of the CNS and ANCA-associated vasculitis: from pathology to treatment. Rheumatology International 2024. PMID: 37777632
6. Pascarella R et al. European Stroke Organisation guidelines on Primary Angiitis of the Central Nervous System. European Stroke Journal 2023. PMID: 37903069
7. Nagel MA et al. The varicella zoster virus vasculopathies: clinical, CSF, imaging, and virologic features. Neurology 2008. PMID: 18332343
8. Stoecklein VM et al. Extended stereotactic brain biopsy in suspected primary central nervous system angiitis: good diagnostic accuracy and high safety. Journal of Neurology 2021. PMID: 32813052
9. Vrancken AF et al. The additional yield of combined nerve/muscle biopsy in vasculitic neuropathy. European Journal of Neurology 2011. PMID: 20482601
10. Rocha EA et al. RCVS2 score and diagnostic approach for reversible cerebral vasoconstriction syndrome. Neurology 2019. PMID: 30635475
11. Cappelen-Smith C et al. Reversible Cerebral Vasoconstriction Syndrome: Recognition and Treatment. Current Treatment Options in Neurology 2017. PMID: 28456915
12. de Boysson H et al. Treatment and Long-Term Outcomes of Primary Central Nervous System Vasculitis. Stroke 2018. PMID: 29986936
13. Collins MP et al. Peripheral Nerve Society Guideline on the classification, diagnosis, investigation, and immunosuppressive therapy of non-systemic vasculitic neuropathy: executive summary. Journal of the Peripheral Nervous System 2010. PMID: 21040139
14. Hellmich B et al. EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: 2022 update. Annals of the Rheumatic Diseases 2024. PMID: 36927642
15. Chung SA et al. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Arthritis and Rheumatology 2021. PMID: 34235894
16. Springer JM et al. Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Test Accuracy and Benefits and Harms of Common Treatments. ACR Open Rheumatology 2021. PMID: 33512787
17. Chung SA et al. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Polyarteritis Nodosa. Arthritis Care and Research 2021. PMID: 34235889
18. Hellmich B et al. 2018 Update of the EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Annals of the Rheumatic Diseases 2020. PMID: 31270110
19. Vrancken AF et al. Immunosuppressive treatment for non-systemic vasculitic neuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007. PMID: 17253577
20. Collins MP, Hadden RD. The nonsystemic vasculitic neuropathies. Nature Reviews Neurology 2017. PMID: 28447661
21. Kalra S et al. Diagnosis and management of Neuro-Behçet's disease: international consensus recommendations. Journal of Neurology 2014. PMID: 24366648
22. de Boysson H et al. Maintenance therapy is associated with better long-term outcomes in adult patients with primary angiitis of the central nervous system. Rheumatology 2017. PMID: 28340158