Tularemi (harepest): diagnostikk og behandling

Sammendrag

Tularemi (harepest) forårsakes av Francisella tularensis. I Sverige er det nesten utelukkende subspecies holarctica (type B) som gir sykdom, vanligvis etter myggstikk i august til oktober, og sykdommen er meldepliktig [1, 2, 3]. Dødeligheten ved type B er lav (under 1 prosent globalt), men sykdomsforløpet kan bli langvarig. I Sverige ble det bare rapportert tre dødsfall i dødsårsaksregisteret 1997-2022 [3, 4].

• Sykdommen har seks kliniske former. Den ulceroglandulære dominerer (66 prosent i Norrbotten 2011-2021, 82 prosent i Dalarna 2019), etterfulgt av pulmonal form [2, 3, 5].
• Diagnosen overses ofte. I Norrbotten fikk 48 prosent først en annen arbeidsdiagnose og 31 prosent ble behandlet på nytt. Betalaktamer og klindamycin mangler effekt [3, 4, 6].
• Serologien er negativ hos de fleste den første uken og hos en tredjedel den andre uken. Behandling bør startes på klinisk mistanke etter prøvetaking, og serologien gjentas etter 2-3 uker [1, 7, 8]. PCR utføres på sårsekret, lymfeknuteaspirat eller blodkulturflaske som har slått alarm. Laboratoriet skal varsles før dyrkning [1, 2].
• Ved lett til moderat sykdom er ciprofloksacin 500 mg x 2 i 10 døgn førstevalg i svenske kilder, med doksysyklin 100 mg x 2 eller 200 mg x 1 i 14 døgn som alternativ [1, 9]. CDC angir ciprofloksacin, levofloksacin, gentamicin og doksysyklin som førstevalg og foretrekker baktericide legemidler ved forsinket behandling [4].
• Ved sepsis eller organpåvirkning foretrekker CDC gentamicin, og kombinasjon med fluorokinolon kan vurderes. Fluorokinoloner ga feberfrihet også ved alvorlig pulmonal sykdom i Jämtland 2010 [4, 6].
• Behandling som starter etter mer enn 2-3 uker er en viktig årsak til svikt, lymfeknutesuppurasjon og kirurgi. Doksysyklin har i flere materialer flere omstarter enn fluorokinoloner, men dataene er observasjonelle [3, 4, 8].
• Klinisk melding sendes til smittskyddsläkaren via SmiNet. Smitte mellom mennesker forekommer ikke [1].

Bakgrunn og epidemiologi

Agens og subtyper

F. tularensis er en fakultativt intracellulær gramnegativ kokkobacill der den primære målcellen er den mononukleære fagocytten [10]. Bakterien har vært kjent som patogen i nærmere hundre år, er svært smittsom og kan spres med aerosol [11]. I Europa finnes tegn til lokal ny- eller gjenoppblomstring av sykdommen [12]. To subspecies forårsaker nesten all sykdom hos mennesker: subsp. tularensis (type A), som bare forekommer i Nord-Amerika og har høyere virulens, og subsp. holarctica (type B), som finnes over hele den nordlige halvkule og forårsaker den svenske sykdommen [4, 6]. Den globale dødeligheten anslås til omtrent 2-3 prosent ved type A og under 1 prosent ved type B, men type B kan gi langvarig sykdom med betydelig sykelighet [4]. Smittedosen er svært lav, i størrelsesorden 10 organismer, og bakterien klassifiseres derfor som et potensielt bioterrorvåpen (Tier 1 Select Agent i USA) [4].

Immuniteten etter gjennomgått infeksjon er langvarig. Cellemediert immunitet er påvist hos nesten alle i minst 25 år, og ny sykdomsepisode er uvanlig [7]. I Norrbotten ble det rapportert tre mistenkte gjentatte sykdomstilfeller, alle uten laboratoriebekreftelse [3].

Forekomst i Sverige

Det første svenske tilfellet ble beskrevet i 1931. Siden slutten av 1990-tallet har endemiområdet utvidet seg fra Nord-Sverige sørover [2, 5]. Tularemi har vært meldepliktig siden 1968 [13]. Antall meldte tilfeller varierer kraftig mellom år uten fast syklus:

I perioden 1984-2012 ble 4 830 tilfeller meldt, og gjennomsnittlig insidens økte fra 0,26 per 100 000 og år i 1984-1998 til 2,47 i 1999-2012 [13]. Insidensen var høyere i nord (4,52 per 100 000 og år) enn i sør (0,56) og korrelerte med forekomst av innsjøer og vassdrag [13]. I Norrbotten 2011-2021 ble 830 mistenkte eller bekreftede tilfeller meldt, tilsvarende 30,1 per 100 000 og år [3].

Utbredelsen av humane tilfeller følger ikke helt utbredelsen hos dyr. Statens veterinärmedicinska anstalt har funnet antistoffer mot tularemi hos mer enn halvparten av de undersøkte dyrene i alle län, og harer og smågnagere anses som de viktigste vertsdyrene, men livssyklusen er ikke fullstendig kartlagt [2]. I 2019 ble 54 døde harer med tularemi samlet inn, sammenlignet med i gjennomsnitt 9 per år 2007-2018 [5].

Demografi og sesong:

• Menn rammes oftere (58 prosent; relativ risiko 1,39). Insidensen har to topper, ved 10-14 år og 55-59 år [13]. I 2019 var kvinner over 50 år overrepresentert sammenlignet med tidligere år, av ukjent grunn [5].
• Sykdomsdebuten er sterkt sesongbetont. I 1984-2012 inntraff toppen i uke 32, og omtrent to tredjedeler av tilfellene ble syke i uke 29-35 [13]. Diagnoser og prøvetaking kulminerer senere, og de fleste meldingene kommer fra august til oktober [2]. Ved referanselaboratoriet i Umeå var serologiprøvene på topp i august og september, og andelen positive prøver var høyest i september og oktober [15].
• Tilfeller utenfor endemiske områder forekommer. I Region Stockholm var 98 prosent smittet i Sverige og 57 prosent av dem med kjent smittested i Stockholms län. En pasient uten opphold i Norrland eller dyrekontakt hadde syklet i skogsmiljø i Stockholmsområdet [2].

Smitteveier

Sykdomsformen følger smittevei, og anamnesen er derfor en diagnostisk nøkkel.

Utbruddene styres av mygg og vær. I Dalarna 1981-2007 inntraff 94 prosent av 370 diagnostiserte tilfeller under sju sommerutbrudd, og prediksjonsmodellen bygde på forventet myggforekomst på sensommeren [18]. Utbruddene i 2003, 2010, 2012, 2015 og 2019 kom etter vårer som var våtere enn normalt [5]. Genetisk typing peker på punktkilder i miljøet med genotyper som vedvarer over flere år [19]. Jämtlandsutbruddet i 2010 ble forårsaket av flere samtidig forekommende kloner, så identisk sekvens beviser ikke en direkte epidemiologisk sammenheng [16].

Klinisk bilde

Generelle trekk

Inkubasjonstiden er vanligvis 3-10 dager (2-10 dager i andre svenske sammenstillinger) [1, 2]. Sykdommen debuterer med høy feber, hodepine og sykdomsfølelse, og deretter følger fokale symptomer avhengig av smittevei [2]. I Norrbotten oppsøkte pasientene helsetjenesten etter median 4 dager, 70 prosent første gang hos allmennlege. Median febervarighet var 5 dager, 15,9 prosent ble innlagt, og antibiotika ble påbegynt median dag 5, men hensiktsmessig behandling først dag 7 [3].

De seks kliniske formene

I materialet var det dessuten 7,0 prosent som ikke kunne klassifiseres. Prosenttallene i originaltabellen summerer seg til mer enn 100 (102,9), noe som følger kildens egen tabell [3]. Hos de 249 med ulceroglandulær eller glandulær form satt lymfeknuteforstørrelsen i nedre ekstremiteter hos 63 prosent, i hode og hals hos 17 prosent og i aksille eller bryst hos 16 prosent [3]. Dalarna 2019 ga et mer rendyrket bilde: 268 av 326 tilfeller (82 prosent) hadde ulceroglandulær form, og opplysning om form manglet for 58 [5].

Tre kommentarer til tabellen:

1. Ulceroglandulær form ser ofte ut som en betent eller infisert myggstikkskade. Såret kan være lite iøynefallende, og den regionale lymfeknuten kan uten behandling vokse og rupturere [1, 2, 5].
2. Tyfoidal og pulmonal form overlapper. Mange pasienter som er klassifisert som tyfoidale viser ved bildediagnostikk lungeinfiltrater eller forstørrede hiluslymfeknuter [1]. Widerström et al. går inn for begrepene respiratorisk eller pneumonisk tularemi og mener at tilfeller historisk er klassifisert som tyfoidale [6].
3. Orofaryngeal og okuloglandulær form er uvanlige i Sverige. I Norge og andre steder i Europa er vannbåren smitte hovedvei, mens orofaryngeal form beskrives som svært uvanlig her [1, 5]. Begge formene kan gi feil arbeidsdiagnoser (virusinfeksjon, tonsillitt, parotitt) og krever at legen spør etter eksponering [2].

Respiratorisk tularemi

Jämtlandsutbruddet i 2010 var et uvanlig stort naturlig utbrudd av respiratorisk type B-tularemi. Blant 67 tilfeller (81 prosent menn, medianalder 66 år) ble 33 innlagt, hvorav 10 hadde bakteriemi (dyrkning i blod eller pleuravæske) [6]. Oppgitte eksponeringer var nærhet til markmus eller markmusekskrementer (27 tilfeller), rydding eller gressklipping (18) og vedhåndtering (9) [6].

Klinisk bilde og funn:

• Influensalignende sykdomsdebut etterfulgt av tørrhoste, ofte mer enn en uke etter feberen [6].
• Computertomografi av thorax viste avvik hos alle undersøkte. Typiske funn var rundede subpleurale konsolideringer på 1-3 cm med diffus avgrensning (iblant sentral nekrose), moderat forstørrelse av mediastinale og hilære lymfeknuter på 1-1,5 cm i kortakse (hos 94 prosent av de innlagte som gjennomgikk computertomografi) og oftest ensidig pleuravæske (61 prosent) [6].
• Eldre og sykere rammes hardest. Aldersjustert Charlsonindeks predikerte bakteriemi (OR 2,7 per poeng, 95 % KI 1,35-5,41), og hjertesvikt var assosiert med bakteriemi (relativ risiko 4,5, 95 % KI 1,9-10,7) [6].
• 30-dagersdødeligheten var 1,5 prosent (1 av 67). Den avdøde var en 78 år gammel mann med omfattende samsykelighet, og ciprofloksacin ble først startet dag 11 etter innledende behandling med virkningsløse antibiotika [6].

I Norrbotten hadde 12,2 prosent pulmonal form, og blant dem med computertomografi ble malignitet mistenkt i seks tilfeller (tre gjennomgikk PET-CT og en lungebiopsi) uten at det ble gjort noe tumorfunn ved oppfølging [3]. Kasuistikker i Läkartidningen viser at pulmonal tularemi kan feiltolkes som lungekreft og at serologi gir riktig diagnose [20].

Rutineprøver

Ingen rutineprøve skiller tularemi fra annen infeksjon. I Norrbotten var CRP høyest dag 7-9 etter sykdomsdebut (median 78 mg/L), leukocyttene var normale hos 71 prosent og prokalsitonin var lett forhøyet (under 0,5 ng/mL hos 94 prosent). Hematuri og proteinuri forekom hos omtrent halvparten av de 33 som leverte urinprøve [3]. En normal leukocyttverdi og moderat forhøyet CRP ved feber etter myggstikk med sår og lymfeknute taler altså ikke mot diagnosen.

Komplikasjoner og ekstrakutane manifestasjoner

Utredning og diagnostikk

Når bør tularemi mistenkes?

Mistenk tularemi ved feber og minst ett av følgende i sesong eller i endemisk område:

• sår eller stikkmerke med regional lymfadenitt som ikke responderer på betalaktam [2, 3];
• ensidig konjunktivitt med preaurikulær adenitt;
• sår hals med øm halsadenitt som ikke responderer på penicillin [2];
• pneumoni med subpleurale forandringer, mediastinale lymfeknuter eller pleuravæske, særlig etter gressklipping, rydding eller kontakt med gnagere [6];
• langvarig uforklart feber uten fokus (feber av ukjent årsak) [1].

Eksponeringsspørsmål: myggstikk, stikk av klegg eller flått, kontakt med hare eller gnagere, gressklipping, høsting av høy og annet jordbruksarbeid, egen brønn, opphold nær vassdrag [1]. Fravær av opphold i Norrland eller dyrekontakt utelukker ikke diagnosen [2].

Prøvetaking og laboratorieanalyser

flowchart TD
A["Feber med sår og lymfadenitt,<br>ensidig halsadenitt, konjunktivitt,<br>pneumoni eller uklar feber<br>i sesong eller endemisk område"] --> B["Eksponeringsanamnese<br>mygg, hare, gnagere,<br>gressklipping, brønn"]
B --> C["Ta prøver før antibiotika<br>serologi, PCR fra sår eller<br>lymfeknute, blodkultur ved sykdom"]
C --> D["Allmennpåvirket, pneumoni<br>eller mistanke om sepsis?"]
D -->|Ja| E["Innleggelse, blodkultur<br>og behandling umiddelbart<br>uten å vente på svar"]
D -->|Nei| F["Behandling på klinisk<br>mistanke etter<br>prøvetaking"]
E --> G["Si fra til laboratoriet<br>at tularemi mistenkes"]
F --> G
G --> H["Serologi negativ<br>de første 2 ukene?"]
H -->|Ja| I["Gjenta serologi etter<br>2-3 uker, tidlig negativ<br>serologi utelukker ikke"]
H -->|Nei| J["Positiv serologi eller PCR<br>meld til smittskyddsläkare"]
I --> J

Figur: Utredning ved mistenkt tularemi. Behandling startes på klinisk mistanke etter prøvetaking, siden serologien ofte er negativ tidlig i sykdomsforløpet. Vurderingen bygger på smittskyddsbladet fra Smittskyddsläkarföreningen, Norrbotten-materialet og Maurins oversikt [1, 3, 8].

Tolkning av serologi

Serologi bærer diagnosen hos de fleste [15]. Tre fallgruver:

1. Negativ tidlig serologi. I en retrospektiv analyse av omtrent 15 100 serumprøver ved Umeå 2010-2022 forelå det ny prøve fra omtrent 1 930 personer, og omtrent en tredjedel av dem som var seronegative ved første prøve hadde serokonvertert [15].
2. Vedvarende antistoffer. I en oppfølging av 19 pasienter etter ulceroglandulær tularemi nådde IgM sitt maksimum etter én måned og IgG etter to måneder. Begge sank deretter lineært. IgG lå fortsatt signifikant over analysens grenseverdi etter tolv måneder, mens IgM etter tolv måneder var nede ved grenseverdien. Personer fra 69 års alder hadde lavere titre. Lave, men forhøyede titre er derfor av begrenset diagnostisk verdi og taler ikke for pågående sykdom. Eldre studier viser at IgG kan vedvare i tiår [7].
3. Ulike analyser og grenseverdier. Umeå-referanselaboratoriets egen ELISA angir relative titre der 100-200 er grenseområde og over 200 positivt, og laboratoriets egen evaluering angir sensitivitet 97,3 og 98,3 prosent (henholdsvis IgG og IgM) og spesifisitet 100 prosent ved 200 [7]. Andre laboratorier og regionale kunnskapsstøtter bruker andre titerskalaer [9]. Tolk svaret i henhold til svarmalen fra det analyserende laboratoriet, og vurder klinisk og epidemiologisk i andre rekke. En regional hurtigtest (immunokromatografisk) ble brukt i Norrbotten, men dens ytelse belyses ikke i det materialet. Falskt positive svar forekom imidlertid: en hurtigtest og en PCR blant de ekskluderte tilfellene [3]. Bekreft derfor med referanselaboratoriets analyse og, ved uklart bilde, gjentatt titer.

Den svenske tilfellesdefinisjonen (2019): bekreftet tilfelle ved isolering av F. tularensis, påvisning av nukleinsyre eller spesifikk antistoffrespons. Sannsynlig tilfelle forutsetter forenlig klinisk bilde og epidemiologisk sammenheng [5]. Kontroller Folkhälsomyndighetens siste tilfellesdefinisjon [1]. Se også molekylær og serologisk diagnostikk, blodkultur og dyrknings-, fargings- og identifikasjonsmetoder.

Prøvetaking i praksis

• Ta serum før oppstart av antibiotika, og planlegg ny prøve etter 2-3 uker [8].
• Ved sår: ta sårsekret til PCR. Ved vedvarende lymfeknuteforstørrelse: finnålsaspirasjon til PCR og dyrkning (tre aspirater var PCR-positive og én dyrkningspositiv i Norrbotten, men ikke alle aspirater ble sendt til analyse) [3].
• Ved allmennpåvirkning: blodkulturer. Aerob flaske som har slått alarm kan analyseres med PCR [1].
• Skriv «mistenkt tularemi» på rekvisisjonen. Det beskytter laboratoriepersonalet og styrer håndteringen [1, 21].

Differensialdiagnoser

Differensialdiagnosene følger sykdomsformen. Tabellen er en egen sammenstilling. Oversikten i Läkartidningen redegjør for differensialdiagnoser per sykdomsform [2], og tabellen er supplert med SLF-bladet [1], Norrbotten-materialet [3] og egne vurderinger der det er angitt.

I Norrbotten var de vanligste innledende arbeidsdiagnosene uspesifisert virusinfeksjon, bakteriell hud- og bløtdelsinfeksjon, bakteriell luftveisinfeksjon, Puumalavirusinfeksjon, udifferensiert feber eller sepsis, urinveisinfeksjon, meningitt, eksem eller urtikaria, tromboembolisk hendelse og akutt kirurgisk sykdom [3]. Kasuistikker i Läkartidningen viser pasienter som ble utredet for malignitet før korrekt diagnose ble stilt [2]. Andre vektorbårne sykdommer i samme sesong er beskrevet i ektoparasitter og vektorbårne sykdommer, borreliose og ockelbosjukan.

Behandling

Prinsipper

• Forsinkelse er en av de viktigste risikofaktorene for komplikasjoner. Forsinket oppstart (mer enn 2-3 uker) er forbundet med behandlingssvikt, kronisitet og behov for kirurgi, uavhengig av antibiotikaklasse [4, 8]. Se tabellen over sammenlignende data nedenfor.
• Betalaktamer er virkningsløse. Penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer, polymyksiner, glykopeptider og sulfonamider er ineffektive selv om noen viser aktivitet in vitro [4]. I Jämtlandsutbruddet ble ingen av pasientene som bare hadde fått betalaktam feberfrie, mens feberfrihet fulgte når pasientene fikk et aktivt legemiddel [6]. Klindamycin ser heller ikke ut til å ha effekt [3]. Tuberkulosemidler og de fleste makrolider vurderes oftest som ineffektive [8].
• Alvorlighetsgraden styrer valget. Aminoglykosid ved hemodynamisk instabilitet, organdysfunksjon, behov for respirasjonsstøtte eller sepsis. Oral behandling med fluorokinolon eller doksysyklin er tilstrekkelig ved lett til moderat sykdom. Parenteral behandling kan byttes til peroral når pasienten er feberfri og klinisk bedret [4].
• Behandlingstid. Standardtid er 10 døgn for fluorokinolon og aminoglykosid, 14-21 døgn for doksysyklin [4]. Forlengelse bør vurderes ved vedvarende feber, abscess eller andre bekymringsfulle tegn [4].

Behandlingsrekkefølge

flowchart TD
A["Mistenkt eller bekreftet<br>tularemi"] --> B["Prøver tatt før<br>antibiotika"]
B --> C["Sepsis, ustabil<br>sirkulasjon, respirasjonsstøtte<br>eller organsvikt?"]
C -->|Ja| D["Gentamicin iv én gang<br>daglig, vurder tillegg<br>av ciprofloksacin<br>eller levofloksacin"]
C -->|Nei| E["Kinolon egnet og<br>ingen kontraindikasjoner?"]
E -->|Ja| H["Ciprofloksacin 500 mg x 2<br>po i 10 døgn"]
E -->|Nei| I["Doksysyklin 100 mg x 2<br>eller 200 mg x 1 po i<br>14 døgn, helst ikke<br>ved sen oppstart"]
D --> J["Bytt til peroral behandling<br>når feberfri og bedret"]
J --> K["Kontroll etter avsluttet kur:<br>feber eller lymfeknute igjen?"]
H --> K
I --> K
K -->|Ja| L["Forlenget kur eller bytte<br>av klasse, punksjon eller<br>kirurgi ved suppurasjon"]
K -->|Nei| M["Avslutt behandlingen"]

Figur: Behandlingsrekkefølge ved tularemi. Dosene følger svenske smittskyddsblad og CDC 2025. Ved sykehusinnleggelse uten sepsis er fluorokinolon (ciprofloksacin eller levofloksacin) et rimelig valg ifølge det svenske utbruddsmaterialet, med tillegg av gentamicin ved bakteriemi eller rask forverring (en syntese av CDCs råd og Jämtland-materialet) [1, 4, 6].

Doseringstabell

Reservelegemidler ifølge CDC: streptomycin 1 g x 2 (barn 15 mg/kg x 2, maks 2 g/døgn; irreversibel hørselsnedsettelse, begrenset tilgang) og kloramfenikol 15 mg/kg x 4 iv (høyst 1 g per dose; aplastisk anemi, grått syndrom; kun når andre alternativer er uttømt) [4]. De svenske kildene nevner dem ikke som alternativer.

Evidens for valg mellom fluorokinolon og doksysyklin

Det finnes ingen randomiserte studier. Grunnlaget er kasuistikker og retrospektive kohorter med heterogen dosering, varighet og behandlingsforsinkelse:

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Andel med behandlingssvikt eller fornyet behandling per antibiotikaklasse i fire kliniske materialer. Spania, Frankrike og Tyrkia ifølge CDC 2025, Norrbotten ifølge Plymoth 2024.",
  "width": 90,
  "height": 220,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "Spania", "klass": "Fluorokinolon", "procent": 4.5},
      {"studie": "Spania", "klass": "Doksysyklin", "procent": 42.8},
      {"studie": "Spania", "klass": "Aminoglykosid", "procent": 23.4},
      {"studie": "Frankrike", "klass": "Fluorokinolon", "procent": 33},
      {"studie": "Frankrike", "klass": "Doksysyklin", "procent": 9.9},
      {"studie": "Tyrkia", "klass": "Fluorokinolon", "procent": 29},
      {"studie": "Tyrkia", "klass": "Doksysyklin", "procent": 51},
      {"studie": "Tyrkia", "klass": "Aminoglykosid", "procent": 32},
      {"studie": "Norrbotten", "klass": "Fluorokinolon", "procent": 12.1},
      {"studie": "Norrbotten", "klass": "Doksysyklin", "procent": 39.4}
    ]
  },
  "encoding": {
    "column": {"field": "studie", "type": "nominal", "sort": ["Spania", "Frankrike", "Tyrkia", "Norrbotten"], "title": null, "header": {"labelFontSize": 13}},
    "x": {"field": "klass", "type": "nominal", "sort": ["Fluorokinolon", "Doksysyklin", "Aminoglykosid"], "title": null, "axis": {"labels": false, "ticks": false}},
    "y": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"zero": true, "domainMax": 60}, "title": "Svikt eller omstart (%)", "axis": {"grid": false, "tickCount": 4}},
    "color": {"field": "klass", "type": "nominal", "scale": {"domain": ["Fluorokinolon", "Doksysyklin", "Aminoglykosid"], "range": ["#2f6fb0", "#b0442c", "#149e61"]}, "legend": {"title": null, "orient": "top"}}
  },
  "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3}
}

Figur: Behandlingssvikt eller fornyet behandling per antibiotikaklasse. Definisjonene er ulike i materialene, behandlingsforsinkelsen varierte og gruppene er små, så søylene skal ikke sammenlignes mellom studier.

Tolkning:

• Resultatene er motstridende. Doksysyklin hadde dårligere utfall i tre av fire materialer, men bedre i det franske, der CDC vurderer at forsinket behandling og ulike doser og varigheter kan ha bidratt. En oversikt som CDC gjengir mener at svikt og residiv oftere henger sammen med infeksjonens lokalisasjon (protesinfeksjon), tid til behandling over 2-3 uker og komplikasjoner som lymfeknutesuppurasjon enn med valget av antibiotikum [4].
• Doksysyklin er bakteriostatisk og fluorokinoloner baktericide. I dyremodeller (mus, makaker) eliminerte ciprofloksacin bakteriene mer fullstendig enn doksysyklin, særlig ved forsinket oppstart [4]. Dette er grunnen til CDCs råd om å velge baktericid behandling når oppstarten er forsinket mer enn 2 uker [4].
• Det svenske materialet peker i samme retning som oversiktene, men viser også at doksysyklinkurene ofte var for korte. Norrbotten-materialet ga flere omstarter etter doksysyklin (justert p = 0,084, ikke signifikant etter korreksjon), og forskjellen avtok når dose og varighet var adekvate. Funnene er forenlige med at doksysyklin fungerer når det gis i riktig dose og tilstrekkelig lenge, men studien var underdimensjonert for dette spørsmålet [3].
• Rekkefølgen mellom legemidlene er en avveining mellom resistensrisiko, bivirkninger (se nedenfor) og sykdommens alvorlighet. EMAs begrensninger for fluorokinoloner ved lette infeksjoner taler for doksysyklin ved tidlig, lett sykdom, mens svenske kilder anbefaler ciprofloksacin (egen vurdering) [1, 9, 22].

Forskjeller mellom anbefalinger

Läkartidningen angir 10 døgn for begge legemidlene, mens smittskyddsbladet og kunnskapsstøtten angir 14 døgn for doksysyklin. Bruk den lengre tiden for doksysyklin, i tråd med CDCs 14-21 døgn (egen vurdering) [1, 2, 4, 9].

Alvorlig sykdom

Ved hemodynamisk instabilitet, organdysfunksjon, respirasjonsstøtte eller sepsis anbefaler CDC aminoglykosid som innledende behandling på grunn av større klinisk erfaring, og kombinasjon av to klasser (for eksempel gentamicin pluss ciprofloksacin eller doksysyklin) kan vurderes selv om evidensen for at kombinasjonen forbedrer utfallet er minimal [4].

Svenske data peker delvis i en annen retning enn den amerikanske tradisjonen. Blant 29 innlagte pasienter med respiratorisk tularemi i Jämtland fikk 12 bare ciprofloksacin eller levofloksacin, 11 fluorokinolon i kombinasjon med doksysyklin eller gentamicin og 6 bare doksysyklin. Mediantid til feberfrihet etter oppstart av hensiktsmessig legemiddel var 41 timer ved ikke-bakteriemisk og 115 timer ved bakteriemisk sykdom. En pasient på doksysyklin fikk residiv etter 15 døgn og ble bra på ciprofloksacin [6]. Doksysyklingruppen hadde i gjennomsnitt lavere komorbiditet, så sammenligningen er skjev på grunn av legenes valg [6]. Forfatterne konkluderer med at ciprofloksacin og levofloksacin fremstår som svært effektive ved alvorlig respiratorisk type B-tularemi [6]. CDCs systematiske oversikt fant ingen dødsfall blant 11 pasienter med pneumonisk tularemi som fikk gentamicin som monoterapi [4].

En mulig tilnærming er: aminoglykosid eller kombinasjonsbehandling ved septisk sjokk, bakteriemi med organsvikt og tegn til rask forverring, mens en stabil innlagt pasient med respiratorisk sykdom kan behandles med fluorokinolon i henhold til det svenske materialet. Dette er en vurdering og ikke en retningslinje. Se sepsis, qSOFA og CURB-65 for vurdering av alvorlighetsgrad.

Ved mistenkt pneumoni i tularemisesongen dekker ikke et regime med bare betalaktam tularemi. Levofloksacin har fordelen av å dekke både vanlige luftveisbakterier og F. tularensis [4]. Se pneumoni hos voksne og samfunnservervet pneumoni. Virkningsløse legemidler er blant annet fenoksymetylpenicillin, benzylpenicillin, amoksicillin, cefotaksim og klindamycin [3, 4].

Behandlingssvikt, residiv og suppurerende lymfeknuter

Behandlingssvikt og residiv defineres klinisk som manglende bedring eller tilbakevendende symptomer etter innledende bedring [8]. Frekvensen varierer mellom studier (21,3 og 38,6 prosent i to refererte serier) og er høyere ved forsinket behandling [8]. Svikten henger sammen med:

• Forsinket oppstart. Over 2-3 uker er en sterk prediktor [4, 8]. Medianforsinkelsen til hensiktsmessig behandling i Norrbotten var 7 dager [3].
• For kort behandling eller for lav dose. Blant de ciprofloksacinbehandlede som fikk fornyet behandling hadde 25,9 prosent fått færre enn 10 døgn, og blant doksysyklintilfellene med omstart hadde 77 prosent fått færre enn 14 døgn [3].
• Infeksjonens lokalisasjon og komplikasjoner. Protesinfeksjon og suppurativ lymfadenitt er tilbakevendende årsaker til behandlingssvikt [4].
• Feil legemiddel. Betalaktam, klindamycin eller kort doksysyklinkur [3].

Tiltak ved vedvarende symptomer etter avsluttet kur:

1. Kontroller dose, varighet og etterlevelse. Spør etter tidligere behandling med virkningsløse legemidler.
2. Vurder ultralyd og punksjon av vedvarende lymfeknute til PCR og dyrkning. Vedvarende lymfadenopati etter første kur ble sett hos 6,7 prosent i Norrbotten; 6 lymfeknuter drenerte spontant, 6 ble punktert og 4 ble inkisjonsdrenert [3].
3. Forleng behandlingen eller bytt klasse (for eksempel til en baktericid klasse etter doksysyklin). I en kasuistikk i Läkartidningen (okuloglandulær form med suppurative lymfeknuter ved parotis og på halsen) ble behandlingen forlenget til tre uker med tillegg av intravenøs aminoglykosid i 10 døgn, men en 5 x 6 cm stor suppurativ lymfeknute krevde kirurgisk tømming [2].
4. Vurder kirurgi. Ved orofaryngeal tularemi var eksisjon i en tyrkisk studie mer effektivt enn drenasje eller nåleaspirasjon for å forebygge residiv [8]. Se abscessinkisjon og drenasje.
5. Vurder om vedvarende symptomer er en postinfeksiøs inflammatorisk reaksjon snarere enn aktiv infeksjon. Den kliniske verdien av forlenget antibiotikabehandling ved drenert suppurativ lymfadenitt er ikke klarlagt, og forfatterne av Norrbotten-studien etterlyser en randomisert studie [3].

Bivirkninger og sikkerhet

• Fluorokinoloner, langvarige bivirkninger: EMA har siden 2019 begrenset bruken på grunn av langvarige, invalidiserende og potensielt varige bivirkninger i muskler, skjelett og nervesystem. Seneskader kan oppstå innen to døgn og risikoen øker kraftig ved samtidig behandling med kortikosteroider. Særlig forsiktighet gjelder eldre (over 60 år), nyresyke og organtransplanterte [22]. Ciprofloksacin mangler tularemi blant indikasjonene i den svenske preparatomtalen ifølge monografien, og i USA har fluorokinoloner ingen godkjent indikasjon for tularemi ifølge CDC [4]. Bruken er altså off-label.
• Fluorokinoloner, øvrige advarsler: QT-forlengelse og ventrikulær arytmi (unngå sammen med andre QT-forlengende legemidler; moksifloksacin gir omtrent dobbelt så høy arytmirisiko som ciprofloksacin og levofloksacin ifølge CDC), aortaaneurisme og aortadisseksjon, forverring av myasthenia gravis, hypo- og hyperglykemi (særlig ved diabeteslegemidler), CNS-bivirkninger og senket krampeterskel samt antibiotikaassosiert kolitt (Clostridioides difficile). Risikoen for flere av disse er høyere hos eldre, og fluorokinoloner kan forsterke effekten av warfarin [4]. Ciprofloksacin er kontraindisert sammen med tizanidin. Ta ikke fluorokinolon samtidig med kalsium, magnesium, aluminium, jern, sink eller antacida, men med tidsavstand i henhold til monografien [4].
• Utslett under behandling: Hos 12 barn som fikk ciprofloksacin ble behandlingen avbrutt hos to (dag 3 og 7) på grunn av utslett, og begge fikk en ny febertopp [24]. I Norrbotten hadde 19 pasienter utslett etter oppstart av antibiotika, noe som ikke alltid er legemiddelallergi [3].
• Aminoglykosider: legemiddelkonsentrasjon og nyrefunksjon kontrolleres i det minste de første døgnene. Streptomycin har høyere risiko for irreversibel hørselsnedsettelse, og Jarisch-Herxheimer-lignende reaksjoner er beskrevet etter oppstart av streptomycin, så pasienter med disseminert sykdom bør overvåkes etter første dose [4].
• Tetrasykliner: øsofagitt (tas med et glass vann og med oppreist kroppsholdning i 30 minutter etterpå). Kalsium, antacida og jern kan hemme opptaket, og doksysyklin kan forsterke effekten av warfarin [4].

Spesielle situasjoner

Barn. Svenske erfaringer bygger på 12 barn (median 4 år, 1-10 år) med ulceroglandulær tularemi som ble behandlet poliklinisk med oral ciprofloksacin 15-20 mg/kg og døgn fordelt på to doser i 10-14 dager. Alle ble feberfrie innen fire døgn, og ingen barn fikk komplikasjoner. Minste hemmende konsentrasjon for sju dyrkede isolater var 0,03 mg/L [24]. Risikoen for artropati hos mennesker ble vurdert som lav i denne lille serien (12 barn) [24]. Ciprofloksacin til barn er off-label og gis etter individuell avveining. Sveitsiske data (15 barn behandlet med ciprofloksacin og 5 med doksysyklin) viste ingen forskjell [4]. Barn i alderen 10-15 år hadde ofte hudutslett (54,5 prosent) [3]. CDC angir gentamicin eller ciprofloksacin som førstevalg hos nyfødte og ciprofloksacin, levofloksacin, gentamicin eller doksysyklin for barn fra 1 måneds alder [4]. Se pneumoni hos barn.

Svangerskap. Grunnlaget er kasuistikker med innebygd risiko for bias. En systematisk oversikt over 52 tilfeller fant ingen maternelle dødsfall; blant 28 behandlede ble ett svangerskapstap og én fosterdød rapportert, blant 24 ubehandlede ett tap og tre fosterdødsfall, hvorav ett tilfelle med bakterien påvist i placenta og fostervev [25]. Ifølge CDCs sammendrag av oversikten inntraff svangerskapstap hos 16,7 prosent av de ubehandlede og 10,5 prosent av de behandlede, og lymfeknutepunksjon eller eksisjon var oftere nødvendig hos dem som bare hadde fått virkningsløse legemidler (80,0 mot 47,8 prosent) [4]. Tallet 10,5 prosent kan ikke utledes fra oversiktens abstrakt (2 av 28, 7,1 prosent), og fulltekst er ikke kontrollert. Transplacentær smitte synes mulig ved ubehandlet infeksjon [25]. CDC anbefaler ciprofloksacin, levofloksacin eller gentamicin; moksifloksacin, ofloksacin, amikacin, tobramycin og doksysyklin kan brukes som alternativer hvis førstevalgene mangler, og streptomycin frarådes på grunn av irreversibel føtal ototoksisitet [4]. I Sverige gis ikke doksysyklin i andre halvdel av svangerskapet ifølge monografien, og monografiene for ciprofloksacin og gentamicin angir restriksjoner i svangerskap, så valget gjøres sammen med infeksjonslege. Ved alvorlig sykdom anbefaler CDC gentamicin i kombinasjon med ciprofloksacin eller levofloksacin, parenteralt innledningsvis fordi opptak og motilitet er nedsatt [4]. Nyreclearance øker sent i svangerskapet og kan kreve tettere administrering [4].

Nedsatt nyrefunksjon. Aminoglykosider og fluorokinoloner dosetilpasses etter nyrefunksjon, aminoglykosider med konsentrasjonsmåling [4]. Nyresykdom øker risikoen for vedvarende bivirkninger av fluorokinoloner [22]. Doksysyklin krever ifølge monografien ingen dosejustering og er et praktisk alternativ ved lett sykdom. Se dosering ved nedsatt nyrefunksjon og eGFR ifølge CKD-EPI.

Eldre og immunsupprimerte. CDC gjør ingen forskjell i regime, men understreker risikoen for legemiddelinteraksjoner [4]. Eldre og multisyke har større risiko for bakteriemi og død (se respiratorisk tularemi) [6]. Immunsuppresjon var uvanlig i Norrbotten (8 personer), men 4 av dem ble innlagt, én fikk pulmonal sykdom og 2 fikk septikemi [3].

Meningitt og andre komplikasjoner i CNS. CDC anbefaler gentamicin sammen med ciprofloksacin eller levofloksacin (alternativt gentamicin pluss doksysyklin) i minst 10 døgn med aminoglykosid og totalt 21 døgn. Fluorokinoloner har bedre CNS-penetrasjon enn aminoglykosider [4].

Okuloglandulær og orofaryngeal form. Systemisk behandling i henhold til tabellen ovenfor. Orofaryngeal sykdom har i tyrkiske serier gitt høy andel behandlingssvikt ved forsinkelse, 38 prosent totalt, og suppurasjon var vanlig [4, 8].

Oppfølging og prognose

• Dødelighet. Type B gir under 1 prosent dødelighet globalt [4]. Dødsfall i Sverige er uvanlige: ifølge Plymoth et al. ble det bare rapportert tre dødsfall i dødsårsaksregisteret 1997-2022 [3]. Dødsfall inntreffer som regel ved respiratorisk sykdom hos eldre eller syke [6].
• Tilhelingstid. Uten antibiotika tar tilfriskningen uker [2]. Etter hensiktsmessig behandling ble barn feberfrie innen fire døgn og innlagte voksne med respiratorisk sykdom etter median 41 timer (ikke-bakteriemisk) henholdsvis 115 timer (bakteriemisk) [6, 24]. Vedvarende lymfeknuteforstørrelse og tretthet etter infeksjonen ble i Norrbotten oppgitt som grunn til fornyet behandling [3].
• Immunitet. Langvarig, ny sykdomsepisode er uvanlig [7].
• Oppfølging (praksis). Planlegg en kontrolltime etter avsluttet kur, kontroller feber, vedvarende lymfeknute og eventuelle nye utslett. Kontroller serologien bare hvis diagnosen er uklar, og ta ny prøve 2-3 uker etter første prøve [8].

Smittevern og forebygging

• Melding. Tularemi er meldepliktig. Klinisk melding sendes av behandlende lege til smittskyddsläkaren via SmiNet. Tularemi er ikke klassifisert som allmennfarlig sykdom, så smitteverntiltak kan ikke pålegges [1]. Se den svenske smittskyddslagen: legens plikter.
• Smittesporing. Rettet anamnese med spørsmål om myggstikk, stikk av flått eller klegg, dyrekontakt (hare, gnagere), gressklipping og høsting av høy, egen brønn og opphold nær vassdrag [1].
• Isolering. Smitte mellom mennesker forekommer ikke, og standardtiltak er tilstrekkelig [1, 4].
• Informasjon til pasienten og omgivelsene ved utbrudd. Dekkende klær og myggmiddel i skog og mark, verneklær og hansker ved håndtering av døde dyr med nøye håndhygiene etterpå, og åndedrettsvern ved arbeid med risiko for støv [1].
• Vaksine. Det finnes ingen allment tilgjengelig vaksine. En vaksine på lisens med levende svekkede bakterier brukes i svært begrenset omfang til personer med særskilt smitterisiko, for eksempel visst laboratoriepersonale [1].
• Profylakse etter eksponering. Rutinemessig profylakse etter naturlig eksponering anbefales ikke. CDC foreslår at den kan vurderes etter direkte kontakt med et dyr som er kjent infisert, ved brudd på verneprosedyrer i laboratorium og etter stikkskade eller bitt fra infisert dyr (alternativt feberovervåking); i så fall ciprofloksacin 500 mg x 2 po i 7 døgn, levofloksacin 500 mg x 1 po i 7 døgn eller doksysyklin 100 mg x 2 po i 10-14 døgn (voksne) [4].
• Laboratoriesikkerhet. Varsle laboratoriet ved mistanke, siden håndtering av kulturer krever sikkerhetslaboratorium [1, 21].
• Ikke-vaksinal forebygging. Tiltak mot dyre-, vektor- og vannreservoarer vurderes som komplekse og dårlig definert [26]. Risikogrupper er blant andre jordbrukere, veterinærer, slaktere, landskapsarbeidere og jegere [8]. Se også prinsipper for infeksjonsforebygging.

Bevisst spredning

Smittedosen er omtrent 10 organismer. WHO har anslått at utslipp av 50 kg aerosolisert F. tularensis over en storby med 5 millioner innbyggere ville gi omtrent 250 000 syke og 19 000 dødsfall [4]. Ved mistenkt tilsiktet spredning anbefaler CDC innledende behandling med to ulike legemiddelklasser inntil resistensmønsteret er kjent [4]. Kluster av pneumonisk tularemi uten sammenheng med gressklipping, gnagere eller sesong bør føre til kontakt med smittskyddsläkaren (ekspertvurdering).

Svensk tilgjengelighet og praksis

• Diagnostikk (PCR, dyrkning, serologi) finnes ved Folkhälsomyndigheten og Norrlands universitetssjukhus, som er nasjonalt referanselaboratorium [2, 3].
• Ciprofloksacin mangler tularemi blant indikasjonene i preparatomtalen, men er førstevalg i svenske kunnskapsstøtter [1, 6, 9]. Tilgjengelighet og preparatomtaler endres, så kontroller gjeldende situasjon hos Läkemedelsverket og i FASS.
• Doksysyklin er alternativ ved lett sykdom og til pasienter der kinolon ikke passer. Se doksysyklin for aldersbegrensning og bivirkninger. Se også empirisk antibiotikabehandling og antibiotika.
• Lokale rutiner for prøvetaking og behandling kan avvike. Følg regionens smittevernenhet.

Omstridte punkter og kunnskapshull

• Doksysyklin eller fluorokinolon ved lett sykdom. Data er motstridende og observasjonelle. Tidlig oppstart ser ut til å være viktigere enn legemiddelvalget [3, 4, 8].
• Varighet ved suppurativ lymfadenitt. Det er uklart om forlenget antibiotikabehandling hjelper når lymfeknuten er drenert [3].
• Kombinasjonsbehandling ved alvorlig sykdom. Evidensen for kombinasjon fremfor monoterapi er minimal [4].
• Tolkning av serologi. Grenseverdier er ulike mellom analyser, og lave titre kan være vedvarende antistoffer [7].
• Doseforskjeller. Ciprofloksacin 500 mg x 2 i svenske kilder mot 750 mg x 2 hos CDC. Noen sammenlignende studie er ikke identifisert, og en randomisert studie mangler [1, 3, 4].

Kilder

1. Smittskyddsläkarföreningen. Harpest (tularemi): läkarinformation. Smittskyddsblad 2022-04-08.
2. Othman L, Nederby Öhd J, Rydgård C, Glans H. Ökning av anmälda fall av tularemi i Region Stockholm. Läkartidningen 2025. PMID: 40791139
3. Plymoth M, Lundqvist R, Nystedt A et al. Targeting Tularemia: Clinical, Laboratory, and Treatment Outcomes From an 11-year Retrospective Observational Cohort in Northern Sweden. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 38393822
4. Nelson CA, Meaney-Delman D, Fleck-Derderian S et al. Tularemia Antimicrobial Treatment and Prophylaxis: CDC Recommendations for Naturally Acquired Infections and Bioterrorism Response - United States, 2025. MMWR Recommendations and Reports 2025. PMID: 41026652
5. Dryselius R, Hjertqvist M, Mäkitalo S et al. Large outbreak of tularaemia, central Sweden, July to September 2019. Eurosurveillance 2019. PMID: 31640844
6. Widerström M, Mörtberg S, Magnusson M et al. Treatment Outcome of Severe Respiratory Type B Tularemia Using Fluoroquinolones. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 38294118
7. Lindgren H, Eklund J, Eneslätt K, Sjöstedt A. Kinetics of the serological response up to one year after tularemia. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 2022. PMID: 36683705
8. Maurin M, Pondérand L, Hennebique A et al. Tularemia treatment: experimental and clinical data. Frontiers in Microbiology 2023. PMID: 38298538
9. Region Stockholm. Tularemi (harpest). Akut internmedicin behandlingshandbok. Kunskapsstöd för vårdgivare. 2026.
10. Tärnvik A, Berglund L. Tularaemia. European Respiratory Journal 2003. PMID: 12608453
11. Sjöstedt A. Tularemia: history, epidemiology, pathogen physiology, and clinical manifestations. Annals of the New York Academy of Sciences 2007. PMID: 17395726
12. Hestvik G, Warns-Petit E, Smith LA et al. The status of tularemia in Europe in a one-health context: a review. Epidemiology and Infection 2015. PMID: 25266682
13. Desvars A, Furberg M, Hjertqvist M et al. Epidemiology and ecology of tularemia in Sweden, 1984-2012. Emerging Infectious Diseases 2015. PMID: 25529978
14. Payne L, Arneborn M, Tegnell A, Giesecke J. Endemic tularemia, Sweden, 2003. Emerging Infectious Diseases 2005. PMID: 16229776
15. Lindgren H, Liu X, Sjöstedt A. Francisella tularensis-specific antibody levels in sera from Swedish patients with suspected tularemia during a 13-year period. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 2024. PMID: 38628552
16. Johansson A, Lärkeryd A, Widerström M et al. An outbreak of respiratory tularemia caused by diverse clones of Francisella tularensis. Clinical Infectious Diseases 2014. PMID: 25097081
17. Lindhusen Lindhé E, Hjertqvist M, Wahab T. Outbreak of tularaemia connected to a contaminated well in the Västra Götaland region in Sweden. Zoonoses and Public Health 2018. PMID: 28905501
18. Rydén P, Björk R, Schäfer ML et al. Outbreaks of tularemia in a boreal forest region depends on mosquito prevalence. Journal of Infectious Diseases 2012. PMID: 22124130
19. Svensson K, Bäck E, Eliasson H et al. Landscape epidemiology of tularemia outbreaks in Sweden. Emerging Infectious Diseases 2009. PMID: 19961673
20. Hillerdal G, Kölbeck K, Jacobsson H. Pulmonell tularemi: sällsynt sjukdom som kan tolkas som lungcancer. Serologi ger rätt diagnos, visar fallbeskrivningar. Läkartidningen 2013. PMID: 23951881
21. Ellis J, Oyston PCF, Green M, Titball RW. Tularemia. Clinical Microbiology Reviews 2002. PMID: 12364373
22. European Medicines Agency. Fluoroquinolone antibiotics: reminder of measures to reduce the risk of long-lasting, disabling and potentially irreversible side effects. 2023.
23. Nelson CA, Winberg J, Bostic TD et al. Systematic Review: Clinical Features, Antimicrobial Treatment, and Outcomes of Human Tularemia, 1993-2023. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 38294108
24. Johansson A, Berglund L, Gothefors L, Sjöstedt A, Tärnvik A. Ciprofloxacin for treatment of tularemia in children. Pediatric Infectious Disease Journal 2000. PMID: 10819342
25. Fleck-Derderian S, Davis KM, Winberg J, Nelson CA, Meaney-Delman D. Systematic Review of Tularemia During Pregnancy. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 38294114
26. Maurin M, Hennebique A, Brunet C et al. Non-vaccinal prophylaxis of tularemia. Frontiers in Microbiology 2024. PMID: 39669787