Halslymfeknutemetastase med ukjent primærtumor (CUP): utredning og behandling

Sammendrag

Halslymfeknutemetastase med ukjent primærtumor innebærer at malignitet er verifisert i en cervikal lymfeknute, men at primærtumoren ikke har kunnet påvises etter adekvat klinisk, radiologisk og endoskopisk utredning. Plateepitelkarsinom dominerer og utgjør hovedfokuset i denne artikkelen. Tilstanden utgjør cirka 2 til 5 prosent av all hode-halskreft [1,2].

En vedvarende oppfylling på halsen hos en voksen skal betraktes som malign til det motsatte er vist. Cystisk utseende utelukker ikke metastase, særlig ikke ved HPV-assosiert orofarynxkreft. Initial håndtering omfatter fullstendig hode-halsundersøkelse med fleksibel endoskopi, ultralydveiledet finnålsaspirasjon eller grovnålsbiopsi samt kontrastforsterket CT eller MR. Åpen lymfeknutebiopsi skal unngås før slimhinnene i øvre luft- og spiseveier er undersøkt under anestesi [3].

Plateepitelkarsinom skal analyseres for p16 og høyrisiko-HPV. HPV-positiv metastase taler sterkt for en liten primærtumor i ganetonsill eller tungebasistonsill. HPV-negativ tumor, særlig med øvre halsmetastaser eller udifferensiert morfologi, bør analyseres for Epstein-Barr-virus, siden et positivt funn taler for nasofarynx [1,4]. FDG-PET/CT bør gjøres før invasive slimhinneinngrep. Dersom primærtumoren forblir ukjent, følger undersøkelse under anestesi med rettede biopsier, bilateral tonsillektomi og, først og fremst ved HPV-positiv sykdom, tungebasismukosektomi med transoral robotkirurgi eller lasermikrokirurgi [5].

Behandlingen planlegges tverrfaglig ut fra histologi, virusstatus, nodal utbredelse, ekstranodal vekst, resektabilitet, komorbiditet og resultatet av den diagnostiske kirurgien. Begrenset unilateral sykdom kan behandles med halsdisseksjon fulgt av risikotilpasset observasjon eller postoperativ strålebehandling. Mer avansert eller ikke-resektabel sykdom behandles vanligvis med definitiv intensitetsmodulert strålebehandling, ofte med samtidig cisplatin. Etter definitiv kjemoradioterapi gjøres FDG-PET/CT etter cirka 12 uker. Halsdisseksjon forbeholdes da gjenværende eller sterkt mistenkt tumor.

flowchart TD
A["Voksen med vedvarende<br>oppfylling på halsen"] --> B["Hode-halsstatus,<br>fleksibel endoskopi og ultralyd"]
B --> C["Ultralydveiledet finnålsaspirasjon<br>eller grovnålsbiopsi"]
C --> D["Histologi og immunprofil,<br>inkludert p16, HPV og ved behov EBV"]
D --> E["Kontrast-CT eller MR<br>samt FDG-PET/CT"]
E --> F["Primærtumor påvist"]
F -->|"Ja"| G["Håndter etter<br>primærtumorens lokalisasjon"]
F -->|"Nei"| H["Undersøkelse under anestesi<br>med rettede biopsier"]
H --> I["Tonsillektomi og ved HPV-positivitet<br>tungebasismukosektomi"]
I --> J["Primærtumor påvist"]
J -->|"Ja"| G
J -->|"Nei"| K["Bekreftet hode-hals-CUP"]
K --> L["Tverrfaglig valg mellom kirurgi,<br>strålebehandling og kjemoradioterapi"]

Bakgrunn og epidemiologi

Definisjon og avgrensning

Cancer of unknown primary, CUP, er et samlebegrep for histologisk verifisert metastase der primærtumoren ikke kan identifiseres til tross for adekvat utredning. Ved halslymfeknutemetastase må man skille mellom:

• preliminær CUP, der primærtumoren ennå ikke er identifisert, men utredningen pågår
• definitiv hode-hals-CUP, der anbefalt klinisk, radiologisk, patologisk og kirurgisk diagnostikk er gjennomført uten at primærtumoren er påvist
• metastase fra en senere identifisert primærtumor, som deretter skal klassifiseres og behandles ut fra denne lokalisasjonen

Plateepitelkarsinom er den vanligste histologien, men metastaser fra tyreoidea, spyttkjertel, hud, lunge, gastrointestinalkanalen, bryst, nyre og andre organer kan forekomme. Lymfom og melanom er viktige differensialdiagnoser. Histologien styrer derfor hele den videre utredningen.

Hode-hals-CUP utgjør mindre enn 5 prosent av hode-halsmalignitetene [1,2]. Insidensen av HPV-assosiert plateepitelkarsinom med ukjent primærtumor har økt parallelt med insidensen av HPV-assosiert orofarynxkreft. Den typiske pasienten med HPV-assosiert sykdom er en mann med én eller flere store, iblant cystiske metastaser i nivå II eller III og en svært liten primærtumor skjult i tonsillkryptene [4].

Hvorfor primærtumoren bør etterspores

Å identifisere primærtumoren har flere konsekvenser:

• sykdommen kan stadieinndeles og behandles etter riktig tumorlokalisasjon
• primærtumoren kan iblant fjernes radikalt ved samme transorale inngrep som stiller diagnosen
• strålefeltene kan begrenses til relevant slimhinne og halsregion
• unødig bestråling av nasofarynx, munnhule, hypofarynx eller larynx kan unngås
• risikoen for xerostomi, dysfagi, vekttap og sondeavhengighet kan reduseres
• oppfølgingen kan rettes mot den påviste tumorlokalisasjonen

Retrospektive studier har assosiert identifisert primærtumor med bedre overlevelse, men sammenhengen påvirkes sannsynligvis av at HPV-positive tumorer både er lettere å finne i tonsillvev og har bedre prognose [6].

Patofysiologi og metastasemønster

HPV-assosiert sykdom

Høyrisiko-HPV, først og fremst HPV16, forårsaker en stor andel av de ukjente plateepitelkarsinomene på halsen. Virusproteinene E6 og E7 inaktiverer henholdsvis tumorsuppressorene p53 og retinoblastomprotein. Dette fører blant annet til kraftig økt uttrykk av p16 [4].

Ganetonsiller og tungebasistonsiller inneholder retikulert lymfoepitel med dype krypter. Små tumorer kan vokse skjult under en tilsynelatende normal slimhinne og metastasere tidlig gjennom den rike lymfatiske forsyningen. Primærtumoren kan være mindre enn oppløsningen til bildediagnostikken, samtidig som halsmetastasen er stor.

p16 er en sensitiv surrogatmarkør for HPV-drevet orofarynxkreft, men er ikke helt spesifikk. p16 kan uttrykkes også i kutant plateepitelkarsinom og andre maligniteter. Ved CUP bør p16-positivitet derfor om mulig bekreftes med HPV-spesifikk analyse, for eksempel DNA- eller RNA-basert in situ-hybridisering eller PCR. p16-positivitet alene bør ikke brukes som grunnlag for eksperimentell behandlingsreduksjon [4].

EBV-assosiert sykdom

Epstein-Barr-virus er knyttet til ikke-keratiniserende nasofarynxkreft. EBER-positivitet i en cervikal metastase taler sterkt for nasofaryngealt utgangspunkt og skal føre til nøye endoskopisk og radiologisk vurdering av nasofarynx. Negativ EBER-analyse utelukker imidlertid ikke keratiniserende nasofarynxkreft [1].

Lymfeknutenivå og sannsynlig primærtumor

Metastasens beliggenhet er veiledende, men ikke diagnostisk.

Metastaser i nedre del av halsen, særlig supraklavikulært, krever bredere utredning av thorax og abdomen. Adenokarsinom i en supraklavikulær lymfeknute skal ikke automatisk betraktes som hode-halskreft.

Klinisk bilde

Det vanligste funnet er en uøm, gradvis voksende oppfylling på halsen. Pasienten kan mangle symptomer fra primærtumoren. HPV-assosierte metastaser er ofte cystiske og kan initialt feiltolkes som lateral halscyste eller infisert cyste.

En oppfylling på halsen uten tydelig infeksiøs forklaring, som har vedvart i minst to uker eller som har ukjent varighet, medfører økt malignitetsrisiko. Det samme gjelder en oppfylling som er fast, fiksert, større enn 1,5 cm eller forbundet med hudulcerasjon [3]. Antibiotika skal ikke gis rutinemessig uten kliniske tegn på bakteriell infeksjon.

Anamnese

Spør særlig om:

• varighet, vekst og tidligere fluktuasjon
• smerte eller ømhet
• dysfagi, odynofagi og globusfølelse
• ensidig otalgi med normalt ørestatus
• heshet, stridor eller langvarig hoste
• nesetetthet, epistakse eller ensidig serøs otitt
• vekttap, nattesvette og feber
• tobakksbruk, inkludert tidligere eksponering
• overforbruk av alkohol
• tidligere hudkreft på hode, hals eller i hodebunnen
• tidligere hode-halskreft eller annen malignitet
• immunsuppresjon
• tidligere strålebehandling mot hode-halsområdet
• relevante operative inngrep, inkludert tonsillektomi
• arvelig disposisjon for tyreoideakreft eller andre tumorsyndromer

Seksualanamnese kan gi epidemiologisk informasjon om HPV-eksponering, men endrer ikke behovet for tumoranalyse og skal tas med respekt for pasientens integritet.

Status

Undersøk:

• samtlige lymfeknutenivåer bilateralt
• parotis og submandibularkjertlene
• hud i ansikt, ører, hodebunn og nakke
• lepper, munnhule, munngulv og bevegelig tunge
• ganetonsiller og synlig tungebasis
• nese og nasofarynx
• larynx og hypofarynx
• kranialnervefunksjon
• tyreoidea

Palper munngulv, tungebasis og tonsillregionen bimanuelt når det er mulig. Fleksibel nasofaryngolaryngoskopi inngår tidlig i utredningen. Narrow band imaging kan forbedre visualiseringen av avvikende karmønster. En metaanalyse fant en deteksjonsrate på 35 prosent, sensitivitet 83 prosent og spesifisitet 88 prosent når konvensjonell undersøkelse og tverrsnittsbildediagnostikk ikke hadde vist primærtumoren [7].

Utredning og diagnostikk

Prinsipper

Utredningen har to samtidige mål:

1. fastslå metastasens histologi og biologiske profil
2. identifisere primærtumoren og kartlegge sykdommens utbredelse

Pasienten bør diskuteres i tverrfaglig hode-halsmøte med ØNH-kirurg, radiolog, patolog, onkolog, nukleærmedisiner, kjevekirurg eller tannlege, klinisk ernæringsfysiolog og ved behov logoped.

Bildediagnostikk av halsen

Ultralyd gir informasjon om lymfeknutens størrelse, solide eller cystiske karakter, karforsyning og forhold til større kar. Undersøkelsen muliggjør rettet prøvetaking fra solide, perifere eller papillært voksende deler i en cystisk metastase.

Kontrastforsterket CT av hode og hals er ofte førstevalg, fordi den er rask, tilgjengelig og kartlegger nodal utbredelse, nekrose, mistenkt ekstranodal vekst og forhold til kar og luftvei. Bildefeltet bør inkludere skallebasis og øvre mediastinum.

MR har bedre bløtdelskontrast og er særlig verdifull ved mistenkt primærtumor i nasofarynx eller tungebasis, affeksjon av skallebasis, perineural tumorvekst eller uttalte artefakter fra tannfyllinger på CT. CT og MR identifiserer bare en minoritet av små okkulte primærtumorer, i ulike serier cirka 9 til 23 prosent [4].

Ved metastase i nivå IV eller supraklavikulært, adenokarsinom eller klinisk mistanke om primærtumor nedenfor halsen skal undersøkelsen utvides med diagnostisk CT thorax og vanligvis abdomen.

Vevsprøve

Finnålsaspirasjon

Ultralydveiledet finnålsaspirasjon er førstevalg ved mistenkt metastatisk lymfeknute på halsen. Metoden gir vanligvis tilstrekkelig materiale for cytologisk diagnose og kan i erfarne hender også muliggjøre supplerende HPV-analyse, flowcytometri eller andre molekylære analyser.

Sensitiviteten påvirkes av nekrose og cystedannelse. Dersom første prøve er utilstrekkelig, bør punksjonen gjentas med ultralydveiledning mot en solid komponent. En negativ cytologisk prøve fra en cystisk oppfylling utelukker ikke malignitet.

Grovnålsbiopsi

Grovnålsbiopsi gir vevsarkitektur og er egnet når:

• finnålsaspirasjon gjentatte ganger er ikke-diagnostisk
• lymfom mistenkes
• immunhistokjemisk eller molekylær klassifisering krever mer materiale
• metastasen er kraftig nekrotisk eller fibrotisk

Biopsien bør gjøres ultralydveiledet og planlegges slik at stikkanalen kan inkluderes i et eventuelt framtidig operasjonsfelt.

Åpen biopsi

Åpen eksisjonsbiopsi skal normalt ikke gjøres som første diagnostiske tiltak. Den kan vanskeliggjøre påfølgende halsdisseksjon, gi sårkontaminasjon og forsinke definitiv behandling. Dersom diagnose ikke kan oppnås med nålebiopsi, bør slimhinnene i øvre luft- og spiseveier først undersøkes under anestesi [3]. Dersom åpen biopsi likevel kreves, bør den planlegges av det teamet som skal gjennomføre definitiv kirurgi.

Patologisk klassifisering

Patologen bør få opplysning om metastasens anatomiske nivå, radiologiske utseende, tidligere malignitet og mistenkte primærlokalisasjoner. En praktisk initial panel tilpasses morfologien.

Ved p16-positivt plateepitelkarsinom bør HPV-spesifikk analyse tilstrebes. HPV påvises i omtrent halvparten av publiserte CUP-kohorter, men andelen varierer geografisk og over tid [8].

FDG-PET/CT

FDG-PET/CT anbefales når primærtumoren ikke er identifisert ved klinisk undersøkelse og kontrastforsterket anatomisk bildediagnostikk. Undersøkelsen skal gjøres før tonsillektomi og andre slimhinnebiopsier, siden postoperativ inflammasjon kan gi falskt positive funn.

En metaanalyse av 246 pasienter rapporterte en deteksjonsrate for primærtumor på 44 prosent, sensitivitet 97 prosent og spesifisitet 68 prosent [9]. Spesifisiteten begrenses av fysiologisk og inflammatorisk opptak i Waldeyers svelgring. Små tumorer i tonsillkrypter kan være falskt negative.

FDG-PET/CT brukes også til å:

• vurdere samtlige halsnivåer
• oppdage fjernmetastaser
• identifisere synkron primærtumor
• styre rettede biopsier
• planlegge strålebehandling

Et isolert asymmetrisk tonsillopptak er ikke diagnostisk, men krever histologisk korrelasjon.

Undersøkelse under anestesi

Dersom primærtumoren forblir ukjent, gjøres nøye undersøkelse under generell anestesi. Nasofarynx, orofarynx, hypofarynx og larynx inspiseres og palperes. Bronkoskopi og øsofagoskopi bør brukes selektivt ut fra symptomer, tumorlokalisasjon, tobakksbelastning og bildediagnostikk, snarere enn rutinemessig hos alle.

Biopsier tas fra synlig eller palpatorisk avvikende områder. Tilfeldige biopsier fra normal slimhinne har lav diagnostisk treffsikkerhet og anbefales ikke rutinemessig [1,5].

Panendoskopi kan påvise tumorer til tross for negativ FDG-PET/CT, men rapportert treffsikkerhet varierer sterkt. I to retrospektive studier ble primærtumoren identifisert hos henholdsvis cirka 9 prosent og 31 prosent av PET-negative pasienter [10,11]. Forskjellen gjenspeiler blant annet varierende pasientutvalg og omfang av tonsillkirurgi.

Tonsillektomi og tungebasismukosektomi

Dersom rettet biopsi ikke viser primærtumoren, bør tonsillvev undersøkes kirurgisk. Tonsillektomi har bedre diagnostisk utbytte enn overflatisk eller dyp tonsillbiopsi. En metaanalyse fant at tonsillektomi identifiserte en okkult tonsillkreft hos 34 prosent. Av påviste tumorer var 89 prosent ipsilaterale, 1 prosent bare kontralaterale og 10 prosent synkront bilaterale [12]. Bilateral tonsillektomi bør derfor vurderes, særlig ved bilateral nodal sykdom eller når funnene ikke tydelig lateraliserer utgangspunktet.

Dersom tonsillektomi er negativ, særlig ved HPV-positiv metastase, anbefales tungebasismukosektomi eller lingual tonsillektomi med transoral robotkirurgi eller transoral lasermikrokirurgi. En metaanalyse rapporterte samlet deteksjon av primærtumor på 64 prosent med transorale teknikker. Deteksjonen var 82 prosent ved HPV-positiv sykdom, men bare 12 prosent ved HPV-negativ sykdom. Postoperativ blødning forekom hos cirka 5 prosent [13]. En senere metaanalyse rapporterte liknende total deteksjon, cirka 65 prosent, men betydelig heterogenitet mellom studier og sentre [14].

Resektatet skal orienteres, tusjes og undersøkes med tette seriesnitt. Den skjulte tumoren kan være bare noen millimeter stor. Dersom tumoren fjernes med frie marginer, kan inngrepet samtidig utgjøre definitiv behandling av primærtumoren.

Når diagnosen hode-hals-CUP kan fastslås

Definitiv plateepitelkarsinom-CUP bør forbeholdes pasienter der følgende ikke har identifisert en primærtumor:

• fullstendig anamnese og hode-halsstatus
• fleksibel endoskopi
• adekvat patologisk klassifisering inkludert virusanalyse
• kontrastforsterket CT eller MR
• FDG-PET/CT
• undersøkelse under anestesi med rettede biopsier
• relevant tonsillkirurgi, tilpasset HPV-status og kliniske funn

Det eksakte omfanget må individualiseres. Tungebasismukosektomi har lav treffsikkerhet ved HPV-negativ sykdom og bør da veies mot blødningsrisiko, dysfagi, anestesirisiko og risikoen for å forsinke onkologisk behandling.

Stadieinndeling

Stadieinndelingen skal baseres på gjeldende TNM-versjon og dokumentere:

• klinisk henholdsvis patologisk nodal kategori
• antall, størrelse, side og nivå for metastatiske lymfeknuter
• radiologisk eller histologisk ekstranodal vekst
• fjernmetastaser
• p16- og HPV-status
• EBER-status når det er relevant

p16-positivt plateepitelkarsinom med ukjent primærtumor klassifiseres etter prinsippene for HPV-assosiert orofarynxkreft, og primærtumoren angis som T0. EBV-assosiert sykdom klassifiseres etter nasofarynxkreft. HPV-negativ og EBV-negativ CUP følger en separat nodal stadieinndeling for ukjent primærtumor. Stadiegrupper må ikke blandes mellom disse biologisk ulike entitetene.

Differensialdiagnoser

Behandling

Tverrfaglig behandlingsbeslutning

Evidensen for CUP er hovedsakelig retrospektiv. Bare en liten del av anbefalingene bygger på randomiserte studier, og kvaliteten på publiserte retningslinjer varierer [15]. Behandlingen skal derfor besluttes i tverrfaglig møte og tilpasses:

• histologi og differensieringsgrad
• HPV-, p16- og EBV-status
• unilateral eller bilateral sykdom
• nodal størrelse og antall involverte nivåer
• ekstranodal vekst
• resektabilitet
• om primærtumoren er fjernet ved diagnostisk kirurgi
• tidligere strålebehandling
• nyrefunksjon, hørsel, nevropati og allmenntilstand
• pasientens verdier og forventede funksjonsutfall

Dersom utredningen identifiserer en primærtumor, opphører CUP-diagnosen, og behandlingen følger retningslinjene for den påviste lokalisasjonen.

Kirurgisk behandling av halsen

Halsdisseksjon er et alternativ ved resektabel, først og fremst unilateral og begrenset, sykdom. Disseksjonen skal omfatte dokumentert affiserte nivåer og tilgrensende risikonivåer. Dersom metastasen affiserer hud, større kar, kranialnerver eller skallebasis, kreves individualisert vurdering av resektabilitet.

Etter operasjonen styrer patologien behovet for tilleggsbehandling. Observasjon kan vurderes etter adekvat disseksjon ved en enkelt liten metastase uten ekstranodal vekst og uten andre risikofaktorer. Postoperativ strålebehandling er vanligvis indisert ved:

• flere metastatiske lymfeknuter
• stor metastase
• affeksjon av flere halsnivåer
• knappe eller usikre reseksjonsmarginer
• ekstranodal vekst
• bløtdelsmetastase
• ufullstendig disseksjon eller gjenværende tumor

Samtidig cisplatinbasert behandling anbefales i første rekke ved mikroskopisk positiv margin eller ekstranodal vekst hos en pasient som tolererer cisplatin, med en viss ekstrapolering fra studier av plateepitelkarsinom med kjent primærtumor [16].

Definitiv strålebehandling

Definitiv intensitetsmodulert strålebehandling, IMRT, brukes ved ikke-resektabel sykdom, omfattende nodal sykdom, når kirurgi ventes å gi stor morbiditet, eller når pasienten foretrekker ikke-kirurgisk behandling.

Ved makroskopisk tumor gis vanligvis cirka 70 Gy, for eksempel 70 Gy i 35 fraksjoner eller 69,96 Gy i 33 fraksjoner. Postoperativ behandling uten positiv margin eller ekstranodal vekst ligger vanligvis innenfor 56 til 60 Gy, med høyere dose til høyrisikoområder. Eksakte dosenivåer og elektive volumer bestemmes av stråleonkolog ut fra patologisk risiko og gjeldende nasjonal praksis [16].

Strålevolumet kan omfatte:

• makroskopisk eller postoperativt høyrisikovolum
• ipsilaterale halsnivåer med risiko for mikroskopisk sykdom
• kontralaterale halsnivåer når risikoen ikke er neglisjerbar
• sannsynlig slimhinneprimærtumor, først og fremst orofarynx ved HPV-assosiert sykdom
• nasofarynx ved EBV-assosiert sykdom

Eldre strategier bestrålte rutinemessig hele svelgslimhinnen og begge halssider. Moderne virusdiagnostikk og transoral kirurgi muliggjør mer risikotilpassede volumer og reduserer bestrålingen av spyttkjertler, larynx og svelgmuskulatur [17].

Etter halsdisseksjon har retrospektive studier rapportert 0 til 10 prosent kontralaterale residiv når bare den affiserte halssiden er bestrålt. Unilateral postoperativ strålebehandling er derfor et rimelig alternativ i nøye selekterte tilfeller [18]. Ved unilateral ubehandlet sykdom ga bilateral bestråling numerisk bedre kontroll i en større retrospektiv kohort, men forskjellen var ikke statistisk sikker, og toksisiteten var høyere [19].

Samtidig systemisk behandling

Samtidig cisplatin bør vurderes ved definitiv strålebehandling av avansert nodal sykdom og anbefales postoperativt ved ekstranodal vekst eller positiv margin hos egnede pasienter. Vanlige regimer er cisplatin 100 mg/m² hver tredje uke under strålebehandlingen eller cisplatin 40 mg/m² én gang per uke. Målet bør være en kumulativ cisplatindose på minst 200 mg/m² når behandlingen tolereres.

Nyrefunksjon, hørsel, nevropati, ernæringsstatus og funksjonsnivå skal vurderes før behandling. Hydrering, antiemetisk profylakse og laboratorieoppfølging kreves. Ved kontraindikasjon mot cisplatin må alternativet individualiseres. Strålebehandling alene kan være egnet for skrøpelige pasienter. Karboplatinbaserte eller taksanbaserte regimer brukes i visse situasjoner, men evidensen er svakere enn for cisplatin [16].

Induksjonskjemoterapi anbefales ikke rutinemessig. Den kan diskuteres i særskilte situasjoner, for eksempel ved raskt progredierende, svært omfattende nodal sykdom der umiddelbar lokal behandling ikke kan startes, men må ikke forsinke kurativ kjemoradioterapi.

Betydningen av HPV-status

HPV-positivitet er en sterk gunstig prognostisk faktor. I en metaanalyse var estimert femårsoverlevelse 91 prosent ved HPV-positiv CUP og 44 prosent ved HPV-negativ CUP [8]. Den bedre prognosen skal formidles til pasienten og styre diagnostikken mot orofarynx.

HPV-positivitet er derimot ikke alene grunnlag for å redusere stråledose eller utelate cisplatin når etablerte risikofaktorer foreligger. Behandlingsreduksjon bør skje innenfor klinisk studie eller etter et tydelig etablert regionalt protokoll. Svensk praksis kan avvike fra internasjonale retningslinjer når det gjelder strålefraksjonering, legemiddelvalg og kriterier for behandlingsreduksjon.

HPV-negativ sykdom

HPV-negativ CUP har dårligere prognose og en bredere mulig primærlokalisasjon. Utredningen skal særlig være oppmerksom på:

• hud i hodebunnen, ansiktet og ytterøret
• munnhule, hypofarynx og larynx
• nasofarynx med EBER-analyse
• lunge og øsofagus ved metastaser i nedre del av halsen
• tidligere tumorer

Transoral tungebasismukosektomi har betydelig lavere diagnostisk treffsikkerhet ved HPV-negativ sykdom. Multimodal behandling brukes oftere, særlig ved multiple metastaser eller ekstranodal vekst [17].

Metastase som ikke er plateepiteldifferensiert

Behandlingen skal ikke følge CUP-protokoll for plateepitelkarsinom dersom patologien taler for en annen tumortype.

• Tyreoideakreft behandles etter histologisk subtype og tyreoideaprotokoll.
• Spyttkjertelkreft behandles med kirurgi og risikotilpasset postoperativ strålebehandling når den er resektabel.
• Kutant plateepitelkarsinom med parotis- eller halsmetastase krever behandling av parotis og relevante halsnivåer.
• Melanom behandles etter melanomstadium med kirurgi og moderne systemisk behandling når det er indisert.
• Lymfom behandles hematologisk etter fullstendig subklassifisering.
• Adenokarsinom med sannsynlig utgangspunkt nedenfor klavikkelen håndteres etter organspesifikt eller generelt CUP-prinsipp.

Understøttende behandling

Før strålebehandling skal pasienten vurderes odontologisk. Tenner med dårlig prognose innenfor høydoseområdet bør behandles i god tid før behandlingsstart. Profylaktiske tiltak omfatter:

• røyke- og alkoholstopp
• kontakt med klinisk ernæringsfysiolog og ernæringsplan
• registrering av vekt og svelgfunksjon
• logopedvurdering og svelgeøvelser
• munnhygiene og fluorprofylakse
• smertebehandling
• behandling av oral candidose ved behov
• vurdering av behov for nasogastrisk sonde eller gastrostomi
• hørselsundersøkelse før cisplatin
• tyreoideaprøver før bestråling av nedre del av halsen

Profylaktisk gastrostomi skal ikke legges inn rutinemessig hos alle, men beslutningen baseres på ernæringsstatus, forventet stråledose til svelgstrukturer, aspirasjon, tumorbyrde og sosiale forutsetninger.

Oppfølging og prognose

Responsvurdering etter kjemoradioterapi

Etter definitiv strålebehandling eller kjemoradioterapi gjøres klinisk undersøkelse og FDG-PET/CT etter cirka 12 uker. For tidlig undersøkelse øker risikoen for falskt positive inflammatoriske funn.

PET-NECK-studien inkluderte 564 pasienter med N2- eller N3-sykdom, hovedsakelig orofarynxkreft. PET/CT-styrt oppfølging etter 12 uker var ikke dårligere enn planlagt halsdisseksjon med hensyn til overlevelse og reduserte antallet operasjoner fra 221 til 54 [20]. Resultatene støtter følgende strategi:

• komplett metabolsk og anatomisk respons: ingen planlagt halsdisseksjon
• tydelig gjenværende tumor: salvagekirurgi dersom den er resektabel
• ekvivokt funn: ny bildediagnostikk etter kort intervall eller kirurgi etter tverrfaglig vurdering

Klinisk oppfølging

Oppfølgingen bør være tettest de første to årene, da residivrisikoen er størst. Et vanlig opplegg er:

• hver andre til hver tredje måned i år 1
• hver tredje til hver sjette måned i år 2
• hver sjette måned i år 3 til 5
• deretter individualisert oppfølging

Det vitenskapelige grunnlaget for et eksakt besøksskjema er begrenset, og det finnes ingen internasjonalt enhetlig standard [21]. Hver kontroll bør omfatte anamnese, palpasjon av halsen, inspeksjon av hud og munnhule samt fleksibel endoskopi når det er relevant.

Etter fem år bør videre kontakt rettes mot sene behandlingskomplikasjoner, rehabilitering og risiko for nye primærtumorer, snarere enn bare mot deteksjon av residiv.

Bildediagnostikk under oppfølging

Utover responsundersøkelsen etter behandling skal bildediagnostikk styres av:

• nyoppståtte symptomer eller statusfunn
• anatomi som er vanskelig å undersøke
• tidligere ekvivoke funn
• høy risiko for fjernmetastaser
• behov for kontroll etter salvagebehandling

Rutinemessig gjentatt helkropps-PET/CT hos asymptomatiske pasienter har ikke vist nytte for alle risikogrupper. Bildediagnostikk av thorax bør vurderes hos røykere og ved HPV-negativ sykdom på grunn av risikoen for lungekreft og lungemetastaser.

Sene komplikasjoner

Etter halskirurgi og strålebehandling skal oppfølgingen aktivt spørre etter:

• dysfagi og aspirasjon
• xerostomi og karies
• trismus
• lymfødem og halsfibrose
• skulderdysfunksjon etter påvirkning av nervus accessorius
• hypotyreose
• hørselstap og tinnitus etter cisplatin
• perifer nevropati
• nedsatt nyrefunksjon
• osteoradionekrose
• underernæring
• depresjon, angst og sosial isolasjon

TSH bør kontrolleres regelmessig etter bestråling av tyreoideaområdet, ofte hver sjette til tolvte måned. Nyoppståtte svelgvansker, smerte, ensidig otalgi, heshet, vekttap eller ny oppfylling på halsen skal utredes raskt.

Prognose

Prognosen bestemmes først og fremst av:

• HPV-status
• nodal sykdomsbyrde
• ekstranodal vekst
• fjernmetastaser
• tobakksbelastning
• komorbiditet og funksjonsnivå
• mulighet for å gjennomføre planlagt behandling uten lengre avbrudd

HPV-positiv CUP har ofte svært god langtidsprognose til tross for stor nodal sykdom. HPV-negativ sykdom med multiple lymfeknuter, ekstranodal vekst eller affeksjon av nedre del av halsen har dårligere utfall. Identifisering av primærtumoren er i retrospektive data assosiert med bedre total, sykdomsspesifikk og sykdomsfri overlevelse, men en del av forskjellen forklares sannsynligvis av HPV-status og tumorbiologi [6].

Lokoregionalt residiv kan iblant behandles med salvagekirurgi. Behandlingen må planlegges ved høyspesialisert senter, siden tidligere strålebehandling øker risikoen for sårkomplikasjoner, fistel, karskade og dysfagi. Ved fjernmetastaser eller ikke-resektabelt residiv følger den systemiske behandlingen prinsippene for residiverende eller metastatisk hode-halskreft og styres blant annet av PD-L1-uttrykk, tidligere behandling, symptomer og allmenntilstand.

Kilder

1. Manoharan M, Kalman NS, Rabinowits G. Head and Neck Squamous Cell Carcinoma of Unknown Primary: A Diagnostic Work-Up. The Oncologist 2024. PMID: 37995312
2. Kennel T, Garrel R, Costes V et al. Head and neck carcinoma of unknown primary. European Annals of Otorhinolaryngology, Head and Neck Diseases 2019. PMID: 31005456
3. Pynnonen MA, Gillespie MB, Roman B et al. Clinical Practice Guideline: Evaluation of the Neck Mass in Adults. Otolaryngology Head and Neck Surgery 2017. PMID: 28891406
4. Larsen MHH, Channir HI, von Buchwald C. Human Papillomavirus and Squamous Cell Carcinoma of Unknown Primary in the Head and Neck Region: A Comprehensive Review on Clinical Implications. Viruses 2021. PMID: 34372502
5. Maghami E, Ismaila N, Alvarez A et al. Diagnosis and Management of Squamous Cell Carcinoma of Unknown Primary in the Head and Neck: ASCO Guideline. Journal of Clinical Oncology 2020. PMID: 32324430
6. Davis KS, Byrd JK, Mehta V et al. Occult Primary Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Utility of Discovering Primary Lesions. Otolaryngology Head and Neck Surgery 2014. PMID: 24812081
7. Di Maio P, Iocca O, De Virgilio A et al. Narrow band imaging in head and neck unknown primary carcinoma: A systematic review and meta-analysis. Laryngoscope 2020. PMID: 31714611
8. Ren J, Yang W, Su J et al. Human papillomavirus and p16 immunostaining, prevalence and prognosis of squamous carcinoma of unknown primary in the head and neck region. International Journal of Cancer 2019. PMID: 30698281
9. Zhu L, Wang N. 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography as a diagnostic tool in patients with cervical nodal metastases of unknown primary site: a meta-analysis. Surgical Oncology 2013. PMID: 23849685
10. Pattani KM, Goodier M, Lilien D et al. Utility of panendoscopy for the detection of unknown primary head and neck cancer in patients with a negative PET/CT scan. Ear, Nose and Throat Journal 2011. PMID: 21853427
11. Sokoya M, Chowdhury F, Kadakia S et al. Combination of panendoscopy and positron emission tomography/computed tomography increases detection of unknown primary head and neck carcinoma. Laryngoscope 2018. PMID: 30194842
12. Di Maio P, Iocca O, De Virgilio A et al. Role of palatine tonsillectomy in the diagnostic workup of head and neck squamous cell carcinoma of unknown primary origin: A systematic review and meta-analysis. Head and Neck 2019. PMID: 30575162
13. Al-Lami A, Gao C, Saddiq M et al. Reducing the unknowns: A systematic review and meta-analysis of the effectiveness of trans-oral surgical techniques in identifying head and neck primary cancer in carcinoma unknown primary. Oral Oncology 2022. PMID: 35144209
14. Wang D, Zou T, Gao T et al. Diagnosis and prognosis of different methods of tongue base mucosectomy for occult head and neck cancer: A systematic review and meta-analysis. Medicine 2024. PMID: 39560574
15. Fritz C, Ng JJ, Harris J et al. Clinical practice guidelines for management of head and neck squamous cell carcinoma of unknown primary: an AGREE II appraisal. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology 2023. PMID: 37103581
16. Margalit DN, Anker CJ, Aristophanous M et al. Radiation Therapy for HPV-Positive Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: An ASTRO Clinical Practice Guideline. Practical Radiation Oncology 2024. PMID: 39078350
17. Kalavacherla S, Sanghvi P, Lin GY et al. Updates in the management of unknown primary of the head and neck. Frontiers in Oncology 2022. PMID: 36185196
18. Iqbal MS, Jackson M, Paterson C. Radiotherapy to the neck after neck dissection for head and neck squamous cell carcinoma from an unknown primary: A narrative review. Clinical Otolaryngology 2024. PMID: 38545823
19. Pflumio C, Troussier I, Sun XS et al. Unilateral or bilateral irradiation in cervical lymph node metastases of unknown primary? A retrospective cohort study. European Journal of Cancer 2019. PMID: 30826659
20. Mehanna H, Wong WL, McConkey CC et al. PET-CT Surveillance versus Neck Dissection in Advanced Head and Neck Cancer. New England Journal of Medicine 2016. PMID: 27007578
21. Denaro N, Merlano MC, Russi EG. Follow-up in Head and Neck Cancer: Do More Does It Mean Do Better? A Systematic Review and Our Proposal Based on Our Experience. Clinical and Experimental Otorhinolaryngology 2016. PMID: 27337948