Sekundær hemokromatose: årsaker og behandling

Sammendrag

Sekundær hemokromatose, mer presist sekundær jernoverskuddssykdom, innebærer patologisk jernavleiring som følge av en annen sykdom eller behandling. Vanligst er gjentatte erytrocyttransfusjoner ved talassemi, myelodysplastisk syndrom, aplastisk anemi, sigdcellesykdom og andre kroniske anemier. Jernoverskudd kan også oppstå gjennom hepcidinsuppresjon ved ineffektiv erytropoese, for eksempel ved ikke transfusjonsavhengig talassemi, sideroblastisk anemi og pyruvatkinasemangel. Hyperferritinemi ved inflammasjon, metabolsk dysfunksjon eller leversykdom er derimot ikke det samme som jernoverskudd.

Utredningen bygger på transfusjonshistorikk, gjentatte ferritinmålinger, transferrinmetning og kvantitativ MR av leverjern. Hver enhet erytrocyttkonsentrat tilfører omkring 200 til 250 mg jern, mens kroppen mangler en regulert utskillelsesvei. Ferritin er nyttig for screening og trendvurdering, men påvirkes av inflammasjon, malignitet, leverskade og nyresykdom. Ved klinisk relevant mistanke bør jernoverskudd derfor bekreftes med validert MR-basert måling av leverjernkonsentrasjon, LIC. Jernavleiring i hjernen omtales ikke her. Myokardjern vurderes separat med hjerte-MR T2*, siden leverjern og ferritin ikke sikkert forutsier belastningen på hjertet.

Behandlingen rettes først mot å redusere fortsatt jerntilførsel og mot å behandle grunnsykdommen. Flebotomi er førstevalg når pasienten har tilstrekkelig erytropoese, for eksempel etter vellykket stamcelletransplantasjon. Ved vedvarende anemi brukes jernkelering med deferasiroks, deferipron eller deferoksamin. Valget styres av jernbyrde, organfordeling, nyre- og leverfunksjon, komorbiditet, bivirkningsrisiko og sannsynlig etterlevelse. Alvorlig myokardiell siderose, særlig T2* under 10 ms eller samtidig hjertesvikt, krever akutt spesialistledet intensivering, ofte med kombinasjonsbehandling. Doser og tilgjengelige legemiddelformer må kontrolleres mot gjeldende svensk produktinformasjon, siden deferasiroksformuleringer ikke er utbyttbare mg for mg.

Bakgrunn og epidemiologi

Begrepet sekundær hemokromatose brukes klinisk om ervervet eller sykdomsrelatert systemisk jernoverskudd. I motsetning til hereditær hemokromatose skyldes tilstanden ikke primært en nedarvet defekt i jernreguleringen, selv om genetisk predisposisjon kan bidra. Sekundært jernoverskudd er heterogent og sannsynligvis vanligere globalt enn hereditær hemokromatose. De viktigste årsakene er transfusjonstrengende eller jernladende anemier og kronisk leversykdom [1].

Et voksent menneske inneholder normalt omkring 3 til 5 g jern. Fysiologisk tapes bare cirka 1 til 2 mg per døgn gjennom epitelavstøtning og mindre blødninger. En enhet erytrocyttkonsentrat inneholder omkring 200 til 250 mg jern. Etter 10 til 20 enheter kan en klinisk betydningsfull jernbyrde derfor begynne å utvikle seg, særlig ved fortsatt regelmessig transfusjon [1,2].

Størrelsen på risikoen bestemmes ikke bare av antallet transfusjoner. Transfusjonsintensitet, varighet, ineffektiv erytropoese, inflammasjon, leverfunksjon, tidligere kelering og individuelle forskjeller i jerntransport påvirker organfordelingen. Pasienter med transfusjonsavhengig talassemi har høy risiko for jernavleiring i lever, hjerte og endokrine organer. Ved sigdcellesykdom er leverjern vanlig, mens myokardjern er betydelig sjeldnere og er rapportert hos omkring 2 til 3 prosent av kronisk transfunderte pasienter [3,4].

Ved myelodysplastisk syndrom, MDS, oppstår jernoverskudd både gjennom transfusjoner og gjennom ineffektiv erytropoese. Problemet er mest relevant ved MDS med lavere risiko, der pasienten kan leve lenge nok til å utvikle organskade. Hepatisk siderose er rapportert hos omkring to tredjedeler av pasientene med MDS i visse materialer, men myokardiell siderose er mindre vanlig enn ved talassemi [1]. MDS med høyere risiko og kort forventet overlevelse begrunner derimot sjelden langvarig kelering bare for å forebygge sene organmanifestasjoner.

Etter allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon er jernoverskudd vanlig på grunn av transfusjoner før, under og etter transplantasjonen. I en sammenstilling forekom det hos omkring 32 prosent av voksne etter allogen transplantasjon og hos 26 prosent av barn som hadde overlevd kreftbehandling med transplantasjon [1]. Når erytropoesen har kommet tilbake, blir denne pasientgruppen ofte egnet for flebotomi.

Viktige årsaker

Ved pyruvatkinasemangel er jernoverskudd særlig lett å overse. I en studie av det naturlige forløpet av sykdommen hadde 38 prosent av pasientene som ikke ble transfundert regelmessig, ferritin over 1 000 µg/L eller keleringsbehandling, og 82 prosent av dem med MR- eller keleringsdata hadde LIC over 3 mg/g eller keleringsbehandling, noe som illustrerer at fravær av regelmessige transfusjoner ikke utelukker betydelig jernoverskudd [5].

Patofysiologi

Hepcidin produseres i leveren og binder seg til jerneksportøren ferroportin på enterocytter, makrofager og hepatocytter. Bindingen fører til internalisering og nedbrytning av ferroportin, noe som reduserer opptaket av jern fra kosten og frisettingen av gjenvunnet jern til plasma. Hepcidin stiger normalt ved jernoverskudd og inflammasjon, men synker ved anemi, hypoksi og økt erytropoetisk aktivitet [6,7].

Ved transfusjonsutløst jernoverskudd omgås den regulerte intestinale absorpsjonen. Transfunderte erytrocytter brytes ned av makrofager, og jernet føres tilbake til sirkulasjonen. Siden det mangler en fysiologisk utskillelsesmekanisme, akkumuleres det gradvis.

Ved ineffektiv erytropoese produserer erytroide forstadier blant annet erytroferron, som hemmer hepcidinproduksjonen i leveren. Resultatet blir fortsatt intestinalt jernopptak tross allerede høye jerndepoter. Mekanismen er sentral ved ikke transfusjonsavhengig talassemi og bidrar også ved transfusjonsavhengige former [6,8].

Når bindingskapasiteten til transferrin overskrides, opptrer ikke transferrinbundet jern, NTBI, og den redoksaktive fraksjonen av dette, labilt plasmajern. NTBI øker tydelig når transferrinmetningen når omkring 60 til 70 prosent og kan tas opp uregulert av hepatocytter, kardiomyocytter og endokrine celler. Intracellulært katalyserer jern dannelse av hydroksylradikaler gjennom Fenton-reaksjonen. Følgen blir lipidperoksidering, mitokondrieskade samt skader på proteiner og DNA [3,9].

Jern lagres i og mobiliseres fra organene med ulik hastighet. Leveren akkumulerer og avgir jern relativt raskt, pankreas langsommere og hjertet langsomst. Ved effektiv kelering kan leverjernet synke lenge før myokardjernet normaliseres. En lav LIC utelukker derfor ikke vedvarende belastning på hjertet [3,10].

Klinisk bilde

Jernoverskudd er ofte asymptomatisk i flere år. Symptomer oppstår sent og er uspesifikke. Tretthet hos en pasient med kronisk anemi kan skyldes grunnsykdommen, jernoverskudd, endokrin dysfunksjon eller påvirkning av hjertet. Fravær av symptomer utelukker derfor ikke avansert jernavleiring i organene.

Lever

Leveren er det dominerende lagringsorganet. Manifestasjonene omfatter:

• forhøyede aminotransferaser
• hepatomegali
• progressiv fibrose og cirrhose
• portal hypertensjon
• økt risiko for hepatocellulær kreft, særlig ved cirrhose og samtidig viral hepatitt

Ved talassemi er leverfibrose rapportert hos cirka 20 til 45 prosent og cirrhose hos omkring 8 til 9 prosent i historiske og blandede kohorter [1]. Samtidig hepatitt B, hepatitt C, alkoholoverforbruk eller MASLD akselererer skaden.

Hjerte

Myokardiell jernavleiring kan gi:

• diastolisk og senere systolisk dysfunksjon
• dilatert eller restriktiv kardiomyopati
• supraventrikulære og ventrikulære arytmier
• ledningsforstyrrelser
• akutt eller kronisk hjertesvikt

Symptomer og nedsatt ejeksjonsfraksjon er sene funn. Hjerte-MR T2* kan identifisere myokardjern før ekkokardiografi blir patologisk. Ved talassemi innebærer T2* under 20 ms myokardjern, mens verdier under 10 ms er forbundet med høy risiko. I en britisk multisenterkohort med 652 pasienter med talassemia major utviklet 47 prosent av pasientene med hjerte-T2* under 6 ms hjertesvikt innen ett år, og T2* under 10 ms ga en relativ risiko for hjertesvikt på 160 sammenlignet med T2* over 10 ms [11].

Endokrine organer og skjelett

Jernavleiring i pankreas, hypofyse, tyreoidea og paratyreoidea kan gi:

• nedsatt glukosetoleranse og diabetes
• hypogonadotrop hypogonadisme
• pubertetsforsinkelse og infertilitet
• hypotyreose
• hypoparatyreoidisme og hypokalsemi
• veksthemming
• osteopeni og osteoporose

Ved talassemi er nedsatt glukosetoleranse rapportert hos opptil omkring 24 prosent. Patogenesen omfatter både skade på betacellene i pankreas og insulinresistens ved leverpåvirkning [12]. HbA1c kan være vanskelig å tolke ved hemolyse og regelmessige transfusjoner, og derfor har fastende glukose og ved behov oral glukosebelastning større betydning.

Annet

Hudpigmentering, infeksjonsfølsomhet og svekket benmargsfunksjon kan forekomme. Lokal jernavleiring etter blødning, for eksempel i ledd ved hemofili, er ikke det samme som systemisk jernoverskudd.

Utredning og diagnostikk

Når skal sekundært jernoverskudd mistenkes?

Utredning bør vurderes ved:

• mer enn cirka 10 erytrocyttransfusjoner eller kumulativt omkring 100 ml/kg erytrocytter
• pågående regelmessig transfusjonsprogram
• ferritin over 1 000 µg/L ved gjentatte målinger
• uventet leverpåvirkning hos transfundert pasient
• endokrin eller kardial dysfunksjon ved jernladende anemi
• ferritin over 500 til 1 000 µg/L ved ineffektiv erytropoese, også uten transfusjonsavhengighet
• tidligere omfattende transfusjoner før eller etter stamcelletransplantasjon
• høy transferrinmetning uten typisk HFE-relatert hereditær hemokromatose

Utredningen skal samtidig besvare fire spørsmål:

1. Finnes det et reelt jernoverskudd?
2. Hva er årsaken?
3. Hvilke organer er belastet eller skadet?
4. Er fortsatt jerntilførsel større enn mulig jerntap?

Anamnese og basisprøver

Dokumenter antall og volum transfunderte erytrocyttenheter, transfusjonsfrekvens, tidligere jernbehandling, alkohol, leverrisikofaktorer, infeksjoner, familieanamnese og tidligere kelering. Ved regelmessige transfusjoner bør årlig erytrocyttvolum i ml/kg registreres.

Basisprøver omfatter:

• blodstatus med retikulocytter
• ferritin
• serumjern, transferrin eller total jernbindingskapasitet og transferrinmetning
• CRP
• ALAT, ASAT, ALP, bilirubin, albumin og INR
• kreatinin, estimert GFR og urinalbumin eller urinprotein
• fastende glukose
• hepatitt B- og hepatitt C-diagnostikk etter eksponering og transfusjonshistorikk

Ferritin bør helst vurderes som trend over flere prøvetakinger. I en langtidsstudie var endringen i ferritin og LIC motsatt i omtrent en fjerdedel av observasjonene [10]. En Cochrane-oversikt fant svært lav sikkerhet i evidensen for ferritin som frittstående diagnostisk test for jernoverskudd [13].

Transferrinmetning over 45 prosent taler generelt for økt jerntilgjengelighet, men er ikke spesifikk. Ved transfusjonsavhengig anemi er svært høy transferrinmetning, ofte over 70 prosent, en markør for sannsynlig forekomst av NTBI. Prøven påvirkes av nylig jerntilførsel og kelering.

MR av lever

Kvantitativ MR med validert R2- eller R2*-metode er standard for ikke-invasiv bestemmelse av LIC. Undersøkelsen skal gjøres med en kalibrert metode, og samme teknikk bør brukes ved oppfølging, siden ulike måle- og analysemetoder ikke er direkte utbyttbare [14,15].

Grensene skal ikke brukes mekanisk. Ved fortsatt høy transfusjonsbelastning kan behandling være nødvendig allerede ved LIC omkring 3 mg/g. Ved ikke transfusjonsavhengig talassemi kan ferritin underestimere leverjernet. Leverbiopsi reserveres hovedsakelig for uklar diagnose, diskrepans mellom biokjemi og MR eller samtidig problemstilling om annen leversykdom eller fibrose [1].

Hjerte-MR

Hjerte-MR T2* skal vurderes ved transfusjonsavhengig talassemi, Diamond–Blackfans anemi, medfødt sideroblastisk anemi, langvarig høy transfusjonsbelastning, mangelfull kelering, uttalt LIC eller klinisk påvirkning av hjertet. Ved sigdcellesykdom er rutinemessig hjerte-MR mindre godt etablert, men undersøkelsen er berettiget ved svært høy eller langvarig leverjernbelastning [3,4].

Ekkokardiografi, EKG og rytmeovervåking vurderer funksjon og arytmi, men kan ikke utelukke preklinisk myokardiell jernavleiring.

Organutredning

Ved moderat til alvorlig jernoverskudd bør følgende vurderes minst årlig og oftere ved avvik:

• hjertesymptomer, EKG og ekkokardiografi
• fastende glukose, ved behov oral glukosebelastning
• TSH og fritt T4
• kalsium, fosfat og parathormon
• kjønnshormoner og gonadotropiner ved symptomer eller pubertetsforstyrrelse
• vekst og pubertetsutvikling hos barn
• bentetthetsmåling etter alder og risiko
• leverfibrose med elastografi eller annen validert metode
• ultralydovervåking for hepatocellulær kreft ved cirrhose

Praktisk håndteringsalgoritme

flowchart TD
A["Risikofaktor for sekundært<br>jernoverskudd"] --> B["Transfusjonshistorikk, ferritintrend,<br>transferrinmetning og CRP"]
B --> C["Vedvarende mistanke om<br>reelt jernoverskudd"]
C -->|"Nei"| D["Utred annen årsak til<br>hyperferritinemi"]
C -->|"Ja"| E["Kvantitativ lever-MR<br>med validert metode"]
E --> F["Vurder hjerterisiko, organfunksjon<br>og fortsatt jerntilførsel"]
F --> G["Tilstrekkelig erytropoese<br>og stabilt Hb"]
G -->|"Ja"| H["Flebotomi, følg ferritin<br>og LIC"]
G -->|"Nei"| I["Jernkelering tilpasset<br>jernbyrde og komorbiditet"]
F --> J["Hjerte-T2* under 10 ms<br>eller hjertesvikt"]
J -->|"Ja"| K["Akutt spesialistledet<br>intensivert kelering"]
I --> L["Ferritintrend, toksisitetsprøver<br>og gjentatt MR"]
H --> L
K --> L

Differensialdiagnoser

Hyperferritinemi uten jernoverskudd

Vanlige årsaker er infeksjon, kronisk inflammasjon, malignitet, overvekt, metabolsk dysfunksjon, alkohol, hepatocyttskade og avansert nyresykdom. Ferritin kan i disse situasjonene være uttalt forhøyet tross normal eller bare lett forhøyet LIC. Transferrinmetningen er ofte normal eller lav ved inflammasjon.

Dysmetabolsk jernoverskudd forekommer sammen med metabolsk dysfunksjon og MASLD. Hyperferritinemi ses hos omkring en tredjedel av pasientene med MASLD, men graden av reell jernavleiring varierer [1]. Rutinemessig flebotomi har ikke vist sikker klinisk nytte ved MASLD og anbefales ikke bare på grunn av forhøyet ferritin.

Hereditær hemokromatose

Primær HFE-relatert hemokromatose skal vurderes ved høy transferrinmetning, familieanamnese og parenkymal jernavleiring i lever som ikke forklares av transfusjoner eller anemi. EASL angir at kombinasjonen av transferrinmetning over 45 prosent og ferritin over 200 µg/L hos kvinner, eller transferrinmetning over 50 prosent og ferritin over 300 µg/L hos menn og postmenopausale kvinner, begrunner målrettet utredning. Hos C282Y-homozygote kan biokjemien være nok for diagnose, mens andre genotyper krever bekreftet jernavleiring i lever [16].

En pasient kan ha både transfusjonsutløst jernoverskudd og genetisk predisposisjon. HFE-testing bør likevel ikke brukes som generell forklaring på isolert hyperferritinemi.

Inflammasjon med funksjonell jernmangel

Inflammasjonsanemi kjennetegnes av høyt hepcidin, jernretensjon i makrofager, lav eller normal transferrinmetning og normalt eller høyt ferritin. Dette er funksjonell jernmangel, ikke systemisk jernoverskudd, med mindre pasienten samtidig har fått omfattende transfusjoner eller intravenøst jern [7].

Andre differensialdiagnoser

• akutt eller kronisk hepatitt
• alkoholrelatert leverskade
• hemofagocytisk lymfohistiocytose
• Stills sykdom
• makrofagaktiveringssyndrom
• Gauchers sykdom
• malignitet med høy celleomsetning
• porphyria cutanea tarda
• ferroportinsykdom og andre uvanlige genetiske jernsykdommer

Behandling

Behandlingsmål

Målene er å:

1. begrense fortsatt jerntilførsel
2. redusere sirkulerende toksisk jern
3. skape negativ jernbalanse
4. forebygge eller reversere organskade
5. unngå overkelering og behandlingsrelatert toksisitet

Behandlingen skal styres av kombinasjonen transfusjonshastighet, LIC, hjerte-T2*, ferritintrend, organfunksjon og forventet behandlingstid. Normalisering av ferritin uten kjennskap til LIC kan føre til overbehandling.

Redusere fortsatt jerntilførsel

Behandle grunnsykdommen og reduser unødvendige transfusjoner uten å underbehandle symptomgivende anemi. Ved talassemi og MDS kan sykdomsspesifikk behandling redusere transfusjonsbehovet. Etter kurativ stamcelletransplantasjon eller genterapi opphører jerntilførselen ofte, men den allerede akkumulerte jernbyrden må aktivt fjernes.

Ved sigdcellesykdom kan automatisert erytrocyttutskiftning gi nær nøytral jernbalanse og bør vurderes ved langvarig transfusjonsprogram, dersom venøs tilgang og ressurser tillater det. Allerede etablert jernoverskudd krever likevel samtidig eller etterfølgende kelering [3].

Unngå jerntilskudd dersom jernmangel ikke er dokumentert. Kostrestriksjon har liten effekt ved transfusjonsutløst jernoverskudd og må ikke føre til underernæring. Store doser C-vitamin kan mobilisere redoksaktivt jern og skal unngås utenfor spesialistledet behandling.

Flebotomi

Flebotomi er effektiv når benmargen kan kompensere for blodtapet. Viktige situasjoner er:

• etter vellykket stamcelletransplantasjon
• etter annen kurativ behandling som har gjenopprettet erytropoesen
• jernoverskudd ved kronisk hemolytisk sykdom med tilstrekkelig Hb
• enkelte pasienter med sekundært jernoverskudd uten anemi

En vanlig praktisk strategi er 350 til 500 ml blod hver andre til fjerde uke, individualisert etter Hb, kroppsvekt og komorbiditet. Hver 500 ml fullblod fjerner omtrent 200 til 250 mg jern. Kontroller Hb før hver behandling. Intervall og volum reduseres ved symptomer eller utilstrekkelig erytropoetisk kompensasjon. Målet kan være normalisert ferritin og LIC, men bør fastsettes individuelt. Flebotomi er uegnet ved vedvarende transfusjonsavhengighet eller uttalt anemi.

Etter transplantasjon kan effektiv jerndeplesjon med flebotomi stabilisere eller reversere leverfibrose. Deferasiroks er et alternativ når flebotomi ikke tolereres [1].

Indikasjon for jernkelering

Kelering bør vanligvis vurderes ved ett av følgende:

• cirka 10 til 20 transfunderte erytrocyttenheter og fortsatt transfusjonsbehov
• gjentatt ferritin over 1 000 µg/L
• LIC over 3 til 5 mg/g med fortsatt jerntilførsel
• LIC over 7 mg/g uavhengig av ferritin
• påvist myokardjern
• dokumentert jernrelatert organpåvirkning

Ved MDS tas forventet overlevelse, komorbiditet, transplantasjonsplan og transfusjonsavhengighet med i vurderingen. Retningslinjer anbefaler at kelering vurderes særlig ved MDS med lavere risiko, ferritin over 1 000 µg/L, betydelig transfusjonsbyrde og forventet overlevelse over omkring ett år [17,18].

I TELESTO-studien ble 225 pasienter med MDS med lav risiko eller intermediær-1-risiko randomisert til deferasiroks eller placebo. Median hendelsesfri overlevelse var 3,9 henholdsvis 3,0 år, hasardratio 0,64 (95 prosents konfidensintervall 0,42 til 0,96). Studien ble redusert i størrelse og hadde ulik oppfølgingstid mellom gruppene, og derfor støtter resultatene en overlevelsesgevinst uten å bevise den definitivt [19].

Jernkelatorer

Dosene nedenfor er typiske spesialistdoser fra internasjonale retningslinjer og studier. Gjeldende svensk preparatomtale, aldersindikasjon, nyre- og levergrenser samt legemiddelform skal alltid kontrolleres. Dette er særlig viktig for deferasiroks, der filmdrasjert og dispergerbar tablett har ulik biotilgjengelighet og ikke må byttes mg for mg.

Deferasiroks

Deferasiroks gis peroralt og brukes ofte som førstevalg på grunn av enkel administrering og lang halveringstid. Preparatet er effektivt mot leverjern og kan også redusere myokardjern. Dosen må relateres til transfusjonshastigheten, siden en dose som gir negativ jernbalanse ved lav transfusjonsbelastning kan være utilstrekkelig ved intensiv transfusjon [2,20].

Viktige bivirkninger er:

• diaré, magesmerter, kvalme og oppkast
• kreatininstigning og redusert glomerulær filtrasjon
• proteinuri og tubulær nyreskade
• stigning i aminotransferaser
• hudutslett
• sjeldent gastrointestinal blødning, alvorlig lever- eller nyresvikt

Kreatinin kontrolleres to ganger før start. Kreatinin og eGFR kontrolleres hver uke i den første måneden etter start eller doseendring, også ved bytte av legemiddelform, og deretter månedlig. Eldre pasienter, pasienter med MDS, nyresykdom, dehydrering eller samtidig nefrotoksisk behandling har høyere risiko. Preparatet pauses ved akutt gastroenteritt, dehydrering eller tydelig akutt nyrepåvirkning.

Deferipron

Deferipron penetrerer celler godt og har særlig betydning ved myokardjern. Randomiserte studier antyder større bedring av hjertefunksjonen med deferipron kombinert med deferoksamin enn med deferoksamin alene, men data for mortalitet og langsiktig organskade er begrenset [21,22].

Den alvorligste bivirkningen er agranulocytose. Pasienten skal instrueres om umiddelbart å avbryte behandlingen og kontakte helsetjenesten ved feber, sår hals eller andre infeksjonstegn. Nøytrofile kontrolleres hver uke i det første behandlingsåret. Dersom behandlingen ikke er avbrutt på grunn av synkende nøytrofiltall i det første året, kan intervallet deretter individuelt forlenges til transfusjonsintervallet, hver 2. til 4. uke. Andre bivirkninger er nøytropeni, gastrointestinale symptomer, artralgi, forhøyede aminotransferaser og sinkmangel.

Deferoksamin

Deferoksamin er effektivt, men har svært kort halveringstid og må gis langvarig subkutant eller intravenøst. Behandlingssvikt skyldes ofte den høye praktiske belastningen. Kontinuerlig intravenøs behandling har en etablert rolle ved alvorlig jernkardiomyopati og hjertesvikt.

Bivirkningene omfatter lokale infusjonsreaksjoner, påvirkning av syn og hørsel, veksthemming og skjelettforandringer ved høye doser hos barn samt økt følsomhet for blant annet Yersinia. Deferoksamin skal pauses ved uforklart feber eller mistenkt alvorlig infeksjon til situasjonen er vurdert.

Kombinasjonsbehandling

Kombinasjonsbehandling vurderes ved:

• hjerte-T2* under 10 ms
• jernrelatert hjertesvikt eller svekket venstre ventrikkelfunksjon
• svært høy LIC tross adekvat monoterapi
• fortsatt positiv jernbalanse ved maksimalt tolerert monoterapi
• mangelfull organspesifikk respons

Mest etablert er deferipron i kombinasjon med deferoksamin. Deferasiroks i kombinasjon med deferipron brukes ved visse ekspertsentre, men evidensen er mindre omfattende, og behandlingen kan ligge utenfor godkjent indikasjon. Kombinasjoner skal håndteres av sentre med erfaring i kelering, regelmessig MR og tett bivirkningsovervåking.

Akutt jernkardiomyopati

Jernrelatert hjertesvikt er en medisinsk akuttilstand, men kan være reversibel. Håndteringen omfatter:

• innleggelse ved spesialistsenter
• kontinuerlig eller nær kontinuerlig kelatordekning
• ofte intravenøst deferoksamin kombinert med deferipron
• telemetri og gjentatte vurderinger av ventrikkelfunksjonen
• vanlig, men forsiktig titrert hjertesviktbehandling
• behandling av utløsende arytmi eller infeksjon

Klinisk hjertefunksjon kan bedres innen uker gjennom reduksjon av labilt jern, mens normalisering av hjerte-T2* ofte tar måneder til år [2,3].

Kronisk leversykdom

Ved MASLD eller alkoholrelatert leversykdom skal grunnsykdommen behandles. Alkoholstopp, vektreduksjon og kontroll av metabolsk risiko er viktigere enn jerndeplesjon. Flebotomi anbefales ikke rutinemessig ved MASLD, siden studier har vist motstridende resultater og behandlingsrelatert tretthet er vanlig [1].

Ved kronisk hepatitt C skal antiviral behandling gis etter gjeldende retningslinjer. Høyt ferritin etter vellykket behandling skal ikke automatisk føre til flebotomi uten at leverjern er bekreftet.

Oppfølging og prognose

Oppfølging under kelering

Ferritin skal tolkes sammen med CRP, leverstatus og kliniske hendelser. En stigende trend kan skyldes mangelfull etterlevelse, for lav dose, økt transfusjonsbelastning, inflammasjon eller leverskade. Manglende fall i ferritin er ikke i seg selv indikasjon for doseøkning dersom LIC allerede avtar.

Når LIC nærmer seg normalområdet, må kelatordosen reduseres eller behandlingen pauses. Risikoen for renal, auditiv, okulær og annen toksisitet øker når samme dose gis ved lav jernbyrde.

Etterlevelse

Etterlevelse er ofte den viktigste bestemmende faktoren for behandlingsresultatet. En systematisk oversikt fant rapportert etterlevelse mellom cirka 21 og 75 prosent i observasjonsstudier av talassemi. Bedre etterlevelse var assosiert med lavere ferritin og færre lever-, hjerte- og endokrine komplikasjoner, men grunnlaget var heterogent [23].

Behandlingsvalget bør derfor gjøres sammen med pasienten. Spør konkret om glemte doser, gastrointestinale bivirkninger, skole, arbeid, reiser og legemiddeltretthet. Visuell tilbakemelding om LIC og hjerte-T2* kan bedre forståelsen av en ellers asymptomatisk sykdom. Studier av særskilte utdannings- og psykologiske intervensjoner har så langt gitt lav eller svært lav sikkerhet i evidensen [24].

Prognose

Prognosen avhenger av grunnsykdommen, varigheten av jernbyrden, organfordelingen og kvaliteten på behandlingen. Ved transfusjonsavhengig talassemi har moderne MR-styrt kelering markert redusert hjertedødeligheten og gjort nær normal livslengde mulig for mange pasienter [2].

Leverfibrose kan stabiliseres og iblant regrediere etter effektiv jerndeplesjon. Tidlig kardiomyopati og også uttalt jernrelatert hjertedysfunksjon kan være reversibel, mens etablert cirrhose, hypogonadisme og visse andre endokrine skader ofte er varige. Avansert fibrose eller cirrhose krever fortsatt overvåking for hepatocellulær kreft også etter at jernbyrden er redusert.

Kilder

1. Pinyopornpanish K et al. Secondary Iron Overload and the Liver: A Comprehensive Review. Journal of Clinical and Translational Hepatology 2023. PMID: 37408825
2. Farmakis D et al. 2021 Thalassaemia International Federation Guidelines for the Management of Transfusion-dependent Thalassemia. HemaSphere 2022. PMID: 35928543
3. Coates TD, Wood JC. How we manage iron overload in sickle cell patients. British Journal of Haematology 2017. PMID: 28295188
4. Wood JC. Cardiac iron across different transfusion-dependent diseases. Blood Reviews 2008. PMID: 19059052
5. van Beers EJ et al. Prevalence and management of iron overload in pyruvate kinase deficiency: report from the Pyruvate Kinase Deficiency Natural History Study. Haematologica 2019. PMID: 30213831
6. Wang CY, Babitt JL. Liver iron sensing and body iron homeostasis. Blood 2019. PMID: 30401708
7. Xu Y et al. Physiological and pathophysiological mechanisms of hepcidin regulation: clinical implications for iron disorders. British Journal of Haematology 2021. PMID: 33316086
8. Lin S et al. The interactions between ineffective erythropoiesis and ferroptosis in beta-thalassemia. Frontiers in Physiology 2024. PMID: 38468700
9. Wood JC. Estimating tissue iron burden: current status and future prospects. British Journal of Haematology 2015. PMID: 25765344
10. Quinn CT, St Pierre TG. MRI Measurements of Iron Load in Transfusion-Dependent Patients: Implementation, Challenges, and Pitfalls. Pediatric Blood & Cancer 2016. PMID: 26713769
11. Kirk P et al. Cardiac T2* magnetic resonance for prediction of cardiac complications in thalassemia major. Circulation 2009. PMID: 19801505
12. De Sanctis V et al. The ICET-A Recommendations for the Diagnosis and Management of Disturbances of Glucose Homeostasis in Thalassemia Major Patients. Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases 2016. PMID: 27872738
13. Garcia-Casal MN et al. Serum or plasma ferritin concentration as an index of iron deficiency and overload. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021. PMID: 34028001
14. Wood JC. Magnetic resonance imaging measurement of iron overload. Current Opinion in Hematology 2007. PMID: 17414205
15. Zhou X et al. Computed Tomography and Magnetic Resonance Imaging in Liver Iron Overload: From Precise Quantification to Prognosis Assessment. Biomedicines 2024. PMID: 39595022
16. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on haemochromatosis. Journal of Hepatology 2022. PMID: 35662478
17. Leitch HA et al. Iron overload in myelodysplastic syndromes: Evidence based guidelines from the Canadian consortium on MDS. Leukemia Research 2018. PMID: 30286330
18. Brunner AM et al. Management of patients with lower-risk myelodysplastic syndromes. Blood Cancer Journal 2022. PMID: 36517487
19. Angelucci E et al. Iron Chelation in Transfusion-Dependent Patients With Low- to Intermediate-1-Risk Myelodysplastic Syndromes: A Randomized Trial. Annals of Internal Medicine 2020. PMID: 32203980
20. Jang JH et al. Korean guideline for iron chelation therapy in transfusion-induced iron overload. Journal of Korean Medical Science 2013. PMID: 24265517
21. Fisher SA et al. Desferrioxamine mesylate for managing transfusional iron overload in people with transfusion-dependent thalassaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. PMID: 23963793
22. Fisher SA et al. Oral deferiprone for iron chelation in people with thalassaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. PMID: 23966105
23. Lee WJ et al. The impact of chelation compliance in health outcome and health related quality of life in thalassaemia patients: a systematic review. Health and Quality of Life Outcomes 2024. PMID: 38302961
24. Geneen LJ et al. Interventions for improving adherence to iron chelation therapy in people with sickle cell disease or thalassaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023. PMID: 36877640