Fulminant type 1-diabetes: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Fulminant type 1-diabetes er en sjelden fenotype av type 1-diabetes der betacellefunksjonen forsvinner nesten fullstendig i løpet av dager eller en uke. Tilstanden skal mistenkes ved nyoppstått uttalt hyperglykemi og ketose eller ketoacidose etter bare noen dagers symptomer, særlig når HbA1c er uventet lav i forhold til plasmaglukose. Diagnosen bygger på de japanske kriteriene: ketose eller ketoacidose kort tid etter symptomdebut, plasmaglukose minst 16,0 mmol/L sammen med HbA1c under 8,7 prosent, samt fastende C-peptid under 0,10 nmol/L og stimulert C-peptid under 0,17 nmol/L eller U-C-peptid under 10 µg/døgn [1]. Negative øycelleautoantistoffer, forhøyede pankreasenzymer og forutgående influensalignende eller gastrointestinale symptomer støtter diagnosen, men er ikke obligatoriske.

Akutt håndtering styres av om det foreligger diabetisk ketoacidose, ikke av om fulminant type 1-diabetes allerede er bekreftet. Behandle umiddelbart med intravenøs væske, insulin og kalium etter etablert ketoacidoseprotokoll. Ikke vent på C-peptid eller autoantistoffer. Etter korrigert ketoacidose kreves livslang intensiv insulinbehandling. Noen klinisk betydningsfull remisjonsfase kan vanligvis ikke forventes. Kontinuerlig glukosemåling bør tilbys tidlig, og automatisert insulintilførsel er ofte egnet på grunn av uttalt glukosevariabilitet og hypoglykemirisiko.

Særlig årvåkenhet kreves ved graviditet, behandling med PD-1- eller PD-L1-hemmere samt etter DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), fordi fulminant eller fulminantlignende insulinmangel forekommer i disse situasjonene. Svangerskapsassosiert sykdom har i asiatiske materialer vært forbundet med svært høy fosterdødelighet. Ved immunterapiutløst diabetes skal samtidig påvirkning av tyreoidea, hypofyse og binyrer etterspørres.

Bakgrunn og epidemiologi

Fulminant type 1-diabetes ble beskrevet som en egen klinisk fenotype i år 2000. Det definerende kjennetegnet er ikke bare rask diabetesdebut, men et eksepsjonelt raskt og nærmest totalt tap av endogen insulinsekresjon. Det typiske misforholdet mellom svært høy plasmaglukose og bare lett forhøyet HbA1c viser at hyperglykemien har utviklet seg på kort tid. En samtidig svært lav C-peptidverdi viser at insulinmangelen allerede er nesten fullstendig [2].

Tilstanden er først og fremst studert i Japan, Kina og Korea. I en japansk nasjonal undersøkelse utgjorde fenotypen 19,4 prosent av type 1-diabetestilfellene ved deltakende sykehus og omkring 20 prosent av type 1-diabetes med ketosedebut. Av 161 identifiserte pasienter var 147 voksne og 14 barn eller ungdommer, noe som illustrerer den tydelige overvekten av voksne i de opprinnelige japanske materialene [3]. Det anslåtte antallet pasienter i Japan er oppgitt til 5 000 til 7 000 [4].

Prevalensangivelser avhenger sterkt av nevneren. I en koreansk multisenterstudie hadde 3,2 prosent av pasientene med nyoppstått type 1-diabetes fulminant sykdom, tilsvarende 14,6 prosent blant dem med ketosedebut [5]. I et kinesisk multisenterregister ble det identifisert 53 tilfeller blant 1 583 personer med type 1-diabetes, omkring 3 prosent [6]. En kohort fra Qatar fant seks tilfeller blant 242 pasienter med nyoppstått type 1-diabetes og diabetisk ketoacidose, tilsvarende 2,5 prosent. Der var pasientene med fulminant sykdom uventet unge, medianalderen var 4 år, men antallet tilfeller var lite [7].

Fulminant type 1-diabetes er sjelden i europeiske populasjoner, og insidensen i Sverige er ikke fastslått. Diagnosen risikerer derfor å bli oversett. Etnisitet skal ikke brukes til å avfeie tilstanden. Tilfeller forekommer utenfor Øst-Asia, og en fulminantlignende fenotype ses ved behandling med immunsjekkpunkthemmere uavhengig av etnisitet [2].

Internasjonal diabetesklassifikasjon er ikke helt enhetlig. Fenotypen har tradisjonelt vært regnet til idiopatisk type 1-diabetes fordi øycelleautoantistoffer vanligvis mangler, men immunologiske og histopatologiske funn viser at dette ikke betyr at sykdommen er ikke-immunologisk. Klinisk er det mer nyttig å dokumentere både fenotype og mulig utløsende faktor, for eksempel:

• Fulminant type 1-diabetes etter diagnostiske kriterier.
• Immunsjekkpunkthemmerassosiert insulinmangel med fulminant fenotype.
• Svangerskapsassosiert fulminant type 1-diabetes.
• Fulminant type 1-diabetes etter DRESS.

Patofysiologi

Rask og irreversibel betacelledestruksjon

Ved klassisk autoimmun type 1-diabetes reduseres betacellemassen vanligvis over en lengre periode. Ved fulminant type 1-diabetes skjer tapet i løpet av dager eller uker. Resultatet blir svært lav eller ikke målbar insulinsekresjon allerede ved den første kliniske presentasjonen. I et kinesisk register var medianverdien for fastende C-peptid 0,01 nmol/L og for postprandialt C-peptid 0,02 nmol/L. Den lave sekresjonen vedvarte etter ett års oppfølging [6].

Årsaken er ikke fullstendig avklart. Den mest aksepterte modellen omfatter en genetisk betinget mottakelighet, en miljømessig utløsende faktor og en kraftig akselerert medfødt og cellemediert immunreaksjon. HLA-DRB104:05-DQB104:01 er assosiert med fulminant type 1-diabetes i japanske populasjoner, mens den genetiske profilen ved svangerskapsassosiert sykdom delvis skiller seg [8]. HLA-typing har likevel ingen etablert rolle i rutinemessig diagnostikk.

Infeksjon og immunaktivering

Forutgående feber, luftveissymptomer eller gastrointestinale symptomer er vanlige. I den japanske nasjonale undersøkelsen var influensalignende symptomer betydelig vanligere ved fulminant enn ved klassisk autoimmun type 1-diabetes [3]. Enterovirus, herpesvirus og andre virus er foreslått som utløsende faktorer, men en positiv virusprøve er verken nødvendig eller diagnostisk.

Pankreasmateriale fra tre pasienter som døde kort tid etter sykdomsdebut viste enterovirusprotein, infiltrasjon av T-lymfocytter og makrofager samt sterkt uttrykk av interferon-gamma og kjemokinet CXCL10 i øycellene. Funnene støtter en modell der virusinfeksjon aktiverer en CXCL10- og CXCR3-mediert inflammatorisk krets som raskt rekrutterer cytotoksiske immunceller og forsterker betacelleskaden [9]. Proteomiske analyser av inflammerte øyer har også vist proteiner knyttet til migrasjon av CD8-positive T-lymfocytter, makrofager, medfødt immunitet og antiviral signalering [10]. Materialene er små og viser biologisk plausibilitet, ikke at alle tilfeller skyldes enterovirus.

Eksokrin pankreaspåvirkning

Forhøyet amylase, lipase, elastase-1 eller andre pankreasenzymer er vanlig. Dette taler for at prosessen ikke er strengt begrenset til betacellene. Forhøyelsen kan sammen med magesmerter føre til feildiagnosen akutt pankreatitt. Enzymstigning uten typiske bildediagnostiske funn eller karakteristiske smerter er ikke tilstrekkelig for pankreatittdiagnose.

Diffusjonsvektet MR har i en liten studie vist lavere ADC-verdier (apparent diffusion coefficient) i pankreas hos pasienter med fulminant type 1-diabetes enn hos kontroller, sannsynligvis relatert til akutt inflammasjon. Sensitiviteten var 86 prosent og spesifisiteten 71 prosent [11]. Metoden er ikke validert for rutinediagnostikk og skal ikke forsinke behandling.

Autoantistoffer utelukker ikke diagnosen

GAD-, IA-2- og ZnT8-antistoffer er oftest negative. I det opprinnelige japanske materialet var 4,8 prosent GAD-positive, og ingen hadde IA-2-antistoffer [3]. I kinesiske kohorter er GAD-positivitet rapportert hos 7,5 til 23,3 prosent [6,12]. Positiviteten kan være lavgradig eller forbigående. Autoantistoffer inngår derfor ikke blant de obligatoriske kriteriene, og en positiv prøve utelukker ikke fulminant type 1-diabetes.

Klinisk bilde

Typisk sykdomsdebut

Det kliniske forløpet er ofte dramatisk:

1. Feber, sår hals, hoste, tretthet, kvalme, oppkast, diaré eller magesmerter.
2. Raskt tiltagende tørste, polyuri, dehydrering og vekttap.
3. I løpet av noen dager ketose eller diabetisk ketoacidose.
4. Ved alvorlig ketoacidose Kussmaul-respirasjon, hypotensjon, nedsatt nyrefunksjon, bevissthetspåvirkning eller sirkulasjonssvikt.

Den korte symptomvarigheten er sentral. I et kinesisk register var medianen 2 dager ved fulminant sykdom sammenlignet med 30 dager ved klassisk type 1-diabetes. Plasmaglukose var i gjennomsnitt 34,1 mmol/L, mens HbA1c var 6,42 prosent [6]. I en annen kinesisk kohort var symptomvarigheten i gjennomsnitt 2,84 dager og fastende C-peptid 0,09 ng/mL (omkring 0,03 nmol/L) [12].

Ketoacidose forekommer hos flertallet. I det kinesiske registeret hadde 88,7 prosent diabetisk ketoacidose ved debut, sammenlignet med 40,1 prosent av matchede pasienter med klassisk type 1-diabetes [6]. Leukocytose og nøytrofili er vanlige og kan gjenspeile stress, inflammasjon eller samtidig infeksjon. De skal ikke automatisk tolkes som bakteriell sepsis.

HbA1c kan være normal, særlig ved ekstremt kort sykdomsvarighet, men er ofte lett forhøyet. En normal HbA1c utelukker dermed ikke livstruende hyperglykemi. Omvendt utelukker HbA1c over 8,7 prosent ikke en fulminant prosess hos en person som allerede hadde prediabetes, type 2-diabetes, anemi, hemoglobinvariant eller annen faktor som påvirker HbA1c.

Kliniske støttende funn

Graviditet

Fulminant type 1-diabetes kan debutere under graviditet eller kort tid etter fødsel, oftest i tredje trimester eller de første to ukene postpartum. Graviditet øker tilbøyeligheten til ketose, og ketoacidose kan oppstå ved lavere plasmaglukose enn hos ikke-gravide.

I et japansk materiale med 22 svangerskapsassosierte tilfeller debuterte 18 under graviditet og fire 7 til 14 dager etter fødselen. Tolv av de 18 svangerskapene der sykdommen debuterte før fødselen, endte med intrauterin fosterdød, tilsvarende 67 prosent [13]. I en senere kinesisk kohort inntraff fosterdød i sju av åtte svangerskapsassosierte tilfeller [6]. Disse høye tallene kommer fra selekterte asiatiske materialer og kan ikke direkte overføres til svenske forhold, men understreker behovet for umiddelbar obstetrisk og diabetologisk håndtering.

Immunsjekkpunkthemmere

PD-1- og PD-L1-hemmere kan forårsake abrupt og permanent insulinmangel. Fenotypen varierer fra klassisk akutt type 1-diabetes til fulminant sykdom. I en japansk serie med 22 tilfeller oppfylte halvparten kriteriene for fulminant type 1-diabetes. Gjennomsnittsalderen var 63 år, og tiden fra første dose til diabetes var i gjennomsnitt 155 dager (spredning 13–504 dager). Ketose forekom hos 85 prosent og ketoacidose hos 39 prosent [14].

En større sammenstilling av rapporterte tilfeller fant ketoacidose hos omkring 71 prosent. HbA1c var vanligvis moderat forhøyet, median 7,84 prosent, og C-peptid svært lavt eller ikke målbart [15]. I randomiserte studier er insidensen av insulinavhengig diabetes under immunsjekkpunkthemming anslått til 0,087 prosent, men underrapportering og seleksjon er sannsynlig [16].

Pasienter og behandlende onkologisk enhet skal informeres om at tørste, polyuri, kvalme, oppkast, magesmerter eller nyoppstått tretthet krever umiddelbar kontroll av glukose og ketoner. Normalt glukosenivå ved forrige behandlingsbesøk utelukker ikke rask sykdomsdebut før neste dose.

DRESS

DRESS kan etterfølges av fulminant type 1-diabetes, ofte uker eller måneder etter den akutte legemiddelreaksjonen. En litteraturgjennomgang av 27 diabetestilfeller etter DRESS klassifiserte 21 som fulminant type 1-diabetes. Intervallet var kort, i gjennomsnitt 21 dager, og virusreaktivering ble påvist hos 16 av 22 testede pasienter [17]. Samtidig er det rapportert tilfeller opptil sju måneder etter DRESS. Gjentatte glukosekontroller er derfor rimelige i minst denne perioden, særlig ved vedvarende systemisk inflammasjon, herpesvirusreaktivering eller glukokortikoidbehandling.

Utredning og diagnostikk

Akutt prøvetaking

Ved mistanke skal følgende tas uten at insulin- eller væskebehandling forsinkes:

• P-glukose.
• Blodketoner, helst beta-hydroksybutyrat.
• Venøs eller arteriell blodgass med pH og bikarbonat.
• Natrium, kalium, klorid, kreatinin og urea.
• Hematologiske prøver, CRP og leverprøver.
• HbA1c.
• S-osmolalitet ved bevissthetspåvirkning eller svært høyt glukosenivå.
• S-C-peptid med samtidig P-glukose.
• GAD-, IA-2- og ZnT8-antistoffer, ved behov også insulinantistoffer før insulinbehandling.
• Amylase og lipase.
• EKG, særlig ved kaliumforstyrrelse.
• Målrettet infeksjonsdiagnostikk etter klinisk bilde.

C-peptid bør helst tas før eller tidlig under insulinbehandlingen, men en prøve må aldri forsinke insulin ved ketoacidose. Eksogent insulin påvirker ikke selve C-peptidmålingen. Verdien kan derimot påvirkes av glukosenivå, nyrefunksjon og tidspunkt etter måltid. Ved usikkerhet gjentas fastende prøve og senere stimulert prøve når den akutte tilstanden er stabilisert.

Diagnostiske kriterier

De mest brukte kriteriene kommer fra Japan Diabetes Society og ble revidert i 2012 etter analyse av 382 pasienter. HbA1c-grensen under 8,7 prosent hadde i dette materialet 100 prosent sensitivitet [1].

Alle tre kriteriene kreves for formell diagnose. Stimulert C-peptid måles etter glukagon eller måltid. Hvis dette ikke er mulig akutt, bør journalen angi mistenkt fulminant type 1-diabetes inntil gjentatt vurdering er gjennomført.

HbA1c-kriteriet er mindre pålitelig hos personer med tidligere kjent glukoseintoleranse eller type 2-diabetes. Det samme gjelder ved tilstander som endrer erytrocyttomsetningen. Diagnosen må da i større grad hvile på dokumentert raskt forløp, ketose og abrupt bortfall av C-peptid.

Korttidsmarkører som glykert albumin og 1,5-anhydroglucitol er studert. Forholdet mellom 1,5-anhydroglucitol og glykert albumin, med grensen høyst 0,3, hadde høy sensitivitet, men lav spesifisitet i en liten kinesisk studie. Kombinasjonen med HbA1c høyst 7,0 prosent bedret spesifisiteten [18]. Markørene er ikke standardisert for rutinediagnostikk i Sverige.

Diagnose av diabetisk ketoacidose

Ifølge internasjonal konsensus for voksne fra 2024 krever diagnosen diabetisk ketoacidose alle følgende komponenter:

• Diabetes eller P-glukose minst 11,1 mmol/L.
• Ketose, helst beta-hydroksybutyrat minst 3,0 mmol/L.
• Metabolsk acidose, pH under 7,30 og/eller bikarbonat under 18 mmol/L [19].

Urinketoner kan brukes dersom blodketoner ikke er tilgjengelige, men er dårligere både for diagnose og oppfølging, fordi nitroprussidmetoden ikke måler beta-hydroksybutyrat og kan forbli positiv når ketoacidosen bedres.

Praktisk diagnostisk algoritme

flowchart TD
A["Ny alvorlig hyperglykemi<br>eller ketoacidose"] --> B["Start akutt behandling<br>og ta HbA1c samt C-peptid"]
B --> C["Hyperglykemiske symptomer<br>omkring 7 dager eller kortere"]
C -->|"Ja"| D["P-glukose minst 16 mmol/L<br>og HbA1c under 8,7 prosent"]
C -->|"Nei"| E["Utred annen diabetesform<br>men vurder atypiske tilfeller"]
D -->|"Ja"| F["Fastende C-peptid under 0,10 nmol/L<br>og stimulert under 0,17 nmol/L<br>eller U-C-peptid under 10 µg/døgn"]
D -->|"Nei"| E
F -->|"Ja"| G["Fulminant type 1-diabetes"]
F -->|"Ikke verifisert"| H["Gjenta C-peptid etter stabilisering<br>og klassifiser foreløpig"]
G --> I["Spør etter graviditet, DRESS<br>og immunsjekkpunkthemmere"]

Differensialdiagnoser

Akutt pankreatitt og fulminant type 1-diabetes kan forekomme samtidig. Dersom to av tre etablerte pankreatittkriterier er oppfylt (typiske smerter, pankreasenzymer mer enn tre ganger øvre referansegrense eller karakteristisk bildediagnostikk), skal begge tilstandene håndteres.

Ved pågående immunsjekkpunkthemming bør også glukokortikoidutløst diabetes, pankreasmetastaser og pankreatitt vurderes. Svært lavt C-peptid i forhold til glukose taler for immunterapiutløst insulinmangel. Samtidig binyrebarksvikt kan maskere hyperglykemien og må vurderes før eller i forbindelse med oppstart av glukokortikoid.

Behandling

Akutt diabetisk ketoacidose

Fulminant type 1-diabetes har ingen særskilt akuttbehandling utover korrekt håndtering av ketoacidose og utløsende tilstander. Den raske sykdomsutviklingen, den uttalte insulinmangelen og risikoen for alvorlige elektrolyttforstyrrelser tilsier initial behandling på en enhet som kan gi hyppige kontroller. Intensivbehandling bør vurderes ved alvorlig acidose, bevissthetspåvirkning, sjokk, betydelig hypo- eller hyperkalemi, graviditet, hjerte- eller nyresvikt eller annen organsvikt.

Det følgende gjelder voksne. Barn og ungdommer skal behandles etter egen pediatrisk ketoacidoseprotokoll, fordi væskeberegning og risikovurdering for cerebral skade er forskjellige.

Væske

Gi isoton natriumkloridløsning eller balansert krystalloid, vanligvis 500 til 1 000 mL per time de første 2 til 4 timene dersom hjerte- og nyrefunksjonen tillater det. Deretter tilpasses hastigheten etter blodtrykk, diurese, natrium, væskebalanse og komorbiditet. Balanserte krystalloider kan redusere hyperkloremisk acidose, men lokal tilgjengelighet og lokal ketoacidoseprotokoll styrer valg av preparat [19].

Eldre personer og pasienter med hjerte- eller nyresvikt trenger mindre bolusdoser, for eksempel 250 mL, og hyppig revurdering. Diurese, lungestatus og hemodynamikk skal følges.

Når glukose faller under 13,9 mmol/L, tilsettes 5 til 10 prosent glukose slik at intravenøst insulin kan fortsette til ketosen og acidosen er korrigert. Deretter justeres insulininfusjonen slik at P-glukose holdes omkring 11,1 mmol/L til ketoacidosen er opphevet [19].

Insulin

Start intravenøst hurtigvirkende humaninsulin med 0,1 E/kg/time. Insulinbolus er normalt ikke nødvendig dersom infusjonen kan startes uten forsinkelse. Dersom oppstart forsinkes, kan 0,1 E/kg gis intravenøst eller intramuskulært. Når P-glukose faller under 13,9 mmol/L, reduseres infusjonen til 0,05 E/kg/time og glukoseinfusjon legges til [19].

Ved lett eller moderat ukomplisert ketoacidose kan subkutan hurtigvirkende insulinanalog etter lokal protokoll være et alternativ, men intravenøs infusjon er å foretrekke ved fulminant debut, alvorlig acidose, sirkulatorisk påvirkning, graviditet eller når hyppige subkutane doser ikke kan gjennomføres sikkert.

Kalium

Totalt kroppskalium er redusert selv om initialt S-kalium er normalt eller forhøyet. Når S-kalium faller under 5,0 mmol/L, tilsettes vanligvis 20 til 30 mmol kalium per liter infusjonsvæske, med mål omkring 4 til 5 mmol/L. Ved S-kalium under 3,5 mmol/L skal insulin midlertidig holdes tilbake og kalium gis, vanligvis 10 mmol per time, til nivået overstiger 3,5 mmol/L [19]. Hyppigere og iblant raskere substitusjon kan være nødvendig under kontinuerlig EKG-overvåking og etter lokal intensivprotokoll.

Bikarbonat og fosfat

Bikarbonat gis ikke rutinemessig. Ved pH under 7,0 kan 100 mmol natriumbikarbonat i 400 mL sterilt vann vurderes og gjentas annenhver time til pH overstiger 7,0 [19]. Behandlingen kan forverre hypokalemi og skal brukes restriktivt.

Fosfat gis ikke rutinemessig. Substitusjon vurderes ved uttalt hypofosfatemi med muskelsvakhet, respiratorisk eller kardial påvirkning. Kaliumfosfat kan da erstatte en del av kaliumkloridet.

Samlede akutte doser

Overvåking og behandlingsmål

Kontroller kapillær eller venøs glukose hver time under insulininfusjon. Elektrolytter, kreatinin, fosfat, beta-hydroksybutyrat og venøs pH kontrolleres vanligvis hver annen til hver fjerde time avhengig av alvorlighetsgrad. EKG-overvåking anbefales ved uttalt kaliumforstyrrelse.

Diabetisk ketoacidose regnes som korrigert når beta-hydroksybutyrat er under 0,6 mmol/L og venøs pH er minst 7,30 eller bikarbonat minst 18 mmol/L. P-glukose bør helst være under 11,1 mmol/L. Aniongapet skal ikke alene styre avslutning, fordi behandling med natriumklorid kan gi vedvarende hyperkloremisk acidose [19].

Overgang til subkutant insulin

Basalinsulin skal gis 1 til 2 timer før den intravenøse insulininfusjonen avsluttes for å unngå et behandlingsopphold. Dersom pasienten allerede bruker langtidsvirkende insulin, bør det som regel fortsette også under ketoacidosebehandlingen.

Den første totale døgndosen individualiseres ut fra vekt, alder, nyrefunksjon, insulinfølsomhet og aktuelt glukosebehov. Fordi tilstanden er sjelden, mangler det evidens for en egen dosealgoritme for fulminant type 1-diabetes. Bruk de samme prinsippene som ved annen type 1-diabetes, men regn ikke med en tydelig remisjonsfase. Basal-bolusbehandling eller insulinpumpe er nødvendig.

Langsiktig insulinbehandling og teknologi

Strukturert opplæring skal omfatte karbohydrattelling, korreksjonsdoser, fysisk aktivitet, hypoglykemi, ketonmåling og håndtering av sykedager. Pasienten må vite at basalinsulin aldri må utelates, heller ikke ved faste eller oppkast. Ved pumpebehandling kan et avbrudd raskt gi ketose fordi det ikke finnes noe langtidsvirkende insulindepot.

Kontinuerlig glukosemåling bør tilbys tidlig. I en kinesisk studie var gjennomsnittlig tid i målområdet 3,9 til 10,0 mmol/L bare 49,8 prosent kort tid etter overgang til subkutant insulin, og en tredjedel hadde variasjonskoeffisient over 36 prosent [12].

Automatisert insulintilførsel er ikke spesifikt studert ved fulminant type 1-diabetes, men resultatene fra øvrig type 1-diabetes er relevante. En metaanalyse av 22 randomiserte studier med 2 376 deltakere viste at automatiserte systemer økte tid i målområdet med 10,87 prosentpoeng og senket HbA1c med 0,37 prosentpoeng uten økt risiko for alvorlig hypoglykemi eller ketoacidose [20]. Det nesten fullstendige fraværet av egen insulinsekresjon gir et særlig sterkt klinisk argument for kontinuerlig glukosemåling og, når det passer pasienten, automatisert insulintilførsel med hybrid closed loop.

Immunmodulerende behandling

Det finnes ingen etablert immunmodulerende behandling som bevarer betacellefunksjonen ved spontan fulminant type 1-diabetes. Glukokortikoider, intravenøst immunglobulin og antivirale legemidler skal ikke gis bare med dette formålet utenfor klinisk studie. Eventuell infeksjon eller DRESS behandles etter den aktuelle tilstanden.

Ved immunsjekkpunkthemmerassosiert diabetes gjenoppretter høydose glukokortikoider ikke betacellefunksjonen og anbefales ikke som diabetesbehandling [15]. Glukokortikoider kan derimot være nødvendige for annen samtidig immunrelatert bivirkning. Da kreves intensivert glukoseovervåking og høyere insulindoser.

Etter korrigert ketoacidose er diabetes i seg selv ikke alltid grunn til å avslutte kreftimmunterapi permanent. Gjenoppstart kan vurderes når pasienten er metabolsk stabil, etter tverrfaglig vurdering av kreftrespons, øvrige immunrelaterte bivirkninger og pasientens ønsker [15].

Svangerskapsassosiert sykdom

Behandle ketoacidose umiddelbart i samarbeid mellom intensivmedisin, obstetrikk, anestesiologi og diabetologi. Fosterovervåking skal startes når svangerskapslengden tillater det, men maternell sirkulasjon, væske, insulin og elektrolyttkorrigering har høyeste prioritet. Akutt forløsning korrigerer ikke morens ketoacidose og skal ikke gjennomføres bare på grunn av patologisk fosterovervåking før moren er stabilisert, med mindre det foreligger en separat obstetrisk indikasjon.

Oppfølging og prognose

Tidlig oppfølging

Første diabetologiske oppfølging bør skje innen noen dager etter utskrivning. Følg:

• Insulindoser, injeksjonsteknikk og eventuelle pumpedata.
• Kontinuerlige glukosedata, særlig tid under 3,9 mmol/L og glukosevariabilitet.
• Hypoglykemier og evne til å kjenne symptomer.
• Ketoner, sykedagsregler og tilgang til blodketonmåler.
• Psykososial belastning etter en dramatisk og uventet diagnose.
• C-peptid dersom diagnosen ennå ikke er fullstendig verifisert.
• Resultater av autoantistoffer og eventuell utløsende sykdom.

Ingen eller svært liten bedring av C-peptid er det vanlige. I det kinesiske ettårsmaterialet var glykemisk kontroll ikke dårligere enn ved klassisk type 1-diabetes til tross for vedvarende lavere C-peptid [6]. Den qatarske kohorten fant ikke dårligere fireårsutfall, men omfattet bare seks pasienter med fulminant sykdom [7].

Hypoglykemi og glukosevariabilitet

Fravær av endogen insulinsekresjon reduserer kroppens evne til å dempe glukosesvingninger. I en japansk femårsstudie var alvorlig hypoglykemi vanligere og insulindosene høyere enn ved autoimmun type 1-diabetes, til tross for lignende HbA1c [21]. Forebyggende tiltak bør derfor omfatte kontinuerlig glukosemåling med alarmer, individualiserte glukosemål, gjennomgang av alkohol og fysisk aktivitet samt forskrivning av glukagon etter lokal praksis.

Mikroangiopati

Den samme femårsstudien rapporterte mikroangiopati hos 24,4 prosent av pasientene med fulminant type 1-diabetes sammenlignet med 2,6 prosent ved klassisk autoimmun type 1-diabetes (type 1A). Kumulativ insidens var 9,8 prosent for retinopati, 12,2 prosent for nefropati og 12,2 prosent for nevropati [21]. Materialet omfattet bare 41 pasienter og skal tolkes med forsiktighet, men taler for at tidlig og strukturert komplikasjonsscreening er viktig selv om HbA1c fremstår akseptabel.

Øyebunnsundersøkelse, urin-albumin-kreatinin-ratio, eGFR, fotstatus, blodtrykk og kardiovaskulære risikofaktorer følges etter retningslinjer for type 1-diabetes. Ved usikker sykdomsvarighet, samtidig nyrepåvirkning eller uttalt glukosevariabilitet er det rimelig å starte screeningen tidligere enn det som ellers gjøres ved sikkert fastslått nyoppstått type 1-diabetes.

Oppfølging etter immunsjekkpunkthemmere

Kontroller også TSH og fritt T4. Ved symptomer eller laboratoriefunn som gir mistanke om hypofyse- eller binyrepåvirkning, tas morgenkortisol, ACTH og relevante hypofysehormoner før glukokortikoidbehandling når det er medisinsk forsvarlig. I sammenstillinger av immunterapiutløst diabetes er andre alvorlige immunrelaterte bivirkninger rapportert hos omkring halvparten, ofte hypotyreose, binyrebarksvikt eller hypofysitt [15].

Insulinbehovet er vanligvis permanent. Pasientens kreftprognose avgjøres først og fremst av tumorsykdommen og effekten av immunterapien. Diabetes kan som regel behandles uten at den onkologiske behandlingsstrategien oppgis.

Oppfølging etter DRESS

P-glukose bør kontrolleres gjentatte ganger i minst sju måneder etter DRESS, særlig etter alvorlig organsykdom eller dokumentert herpesvirusreaktivering. HbA1c alene er utilstrekkelig for å oppdage den raske debuten. Pasienten bør få tydelige instruksjoner om at tørste, polyuri, vekttap, oppkast eller magesmerter krever umiddelbar kontroll av glukose og ketoner [17].

Prognostisk oppsummering

Akutt prognose er god dersom ketoacidose identifiseres og behandles tidlig, men forsinkelse kan føre til sjokk, arytmi, akutt nyreskade, rabdomyolyse, cerebral påvirkning og død. Den endokrine skaden er vanligvis irreversibel. Langtidsprognosen kan likevel være god med moderne insulinbehandling, kontinuerlig glukosemåling og strukturert oppfølging. Den viktigste modifiserbare prognostiske faktoren er rask diagnose fulgt av sikker, kontinuerlig insulintilførsel.

Kilder

1. Imagawa A et al. Report of the Committee of the Japan Diabetes Society on the Research of Fulminant and Acute-onset Type 1 Diabetes Mellitus: New diagnostic criteria of fulminant type 1 diabetes mellitus (2012). Journal of Diabetes Investigation 2012. PMID: 24843620
2. Imagawa A, Hanafusa T. Fulminant Type 1 Diabetes-East and West. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2023. PMID: 37309685
3. Imagawa A et al. Fulminant type 1 diabetes: a nationwide survey in Japan. Diabetes Care 2003. PMID: 12882860
4. Shibasaki S, Imagawa A, Hanafusa T. Fulminant type 1 diabetes mellitus: a new class of type 1 diabetes. Advances in Experimental Medicine and Biology 2012. PMID: 23393667
5. Song SO et al. Prevalence and clinical characteristics of fulminant type 1 diabetes mellitus in Korean adults: A multi-institutional joint research. Journal of Diabetes Investigation 2022. PMID: 34313011
6. Yang D et al. Clinical Characteristics of Fulminant Type 1 Diabetes Compared with Typical Type 1 Diabetes: One-Year Follow-Up Study from the Guangdong T1DM Translational Medicine Study. Journal of Diabetes Research 2020. PMID: 32149155
7. Ata F et al. Prevalence and prognosis of fulminant type 1 diabetes mellitus in The Middle East: a comparative analysis in a 5-year nationwide cohort. BMC Endocrine Disorders 2024. PMID: 38462602
8. Imagawa A, Hanafusa T. Fulminant type 1 diabetes, an important subtype in East Asia. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2011. PMID: 22069293
9. Tanaka S et al. Enterovirus infection, CXC chemokine ligand 10, and CXCR3 circuit: a mechanism of accelerated beta-cell failure in fulminant type 1 diabetes. Diabetes 2009. PMID: 19641142
10. Nishida Y et al. Antibody-validated proteins in inflamed islets of fulminant type 1 diabetes profiled by laser-capture microdissection followed by mass spectrometry. PLoS One 2014. PMID: 25329145
11. Tokunaga A et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in the pancreas of fulminant type 1 diabetes. Diabetology International 2018. PMID: 30603375
12. Ying L et al. Fulminant type 1 diabetes: The clinical and continuous glucose monitoring characteristics in Chinese patients. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 2019. PMID: 31050819
13. Shimizu I et al. Clinical and immunogenetic characteristics of fulminant type 1 diabetes associated with pregnancy. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2006. PMID: 16278271
14. Baden MY et al. Characteristics and clinical course of type 1 diabetes mellitus related to anti-programmed cell death-1 therapy. Diabetology International 2019. PMID: 30800564
15. Zhou L et al. A comprehensive review of immune checkpoint inhibitor-related diabetes mellitus: incidence, clinical features, management, and prognosis. Frontiers in Immunology 2024. PMID: 39559363
16. Vardarli I et al. Risk and Incidence of Endocrine Immune-Related Adverse Effects Under Checkpoint Inhibitor Mono- or Combination Therapy in Solid Tumors: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2024. PMID: 37967245
17. Zhu B et al. Fulminant Type 1 Diabetes Mellitus Caused by Drug Reaction With Eosinophilia and Systemic Symptoms: A Case Report and Review of the Literature. Frontiers in Endocrinology 2019. PMID: 31379742
18. Ying L et al. Serum 1,5-Anhydroglucitol to Glycated Albumin Ratio Can Help Early Distinguish Fulminant Type 1 Diabetes Mellitus from Newly Onset Type 1A Diabetes Mellitus. Journal of Diabetes Research 2020. PMID: 32280712
19. Umpierrez GE et al. Hyperglycemic Crises in Adults With Diabetes: A Consensus Report. Diabetes Care 2024. PMID: 39052901
20. Godoi A et al. Glucose control and psychosocial outcomes with use of automated insulin delivery for 12 to 96 weeks in type 1 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Diabetology and Metabolic Syndrome 2023. PMID: 37759290
21. Murase Y et al. Fulminant type 1 diabetes as a high risk group for diabetic microangiopathy, a nationwide 5-year-study in Japan. Diabetologia 2007. PMID: 17235525