Dobbel diabetes: insulinresistens ved type 1-diabetes

Sammendrag

Dobbel diabetes er ingen etablert, separat diabetestype eller enhetlig definert diagnose. Begrepet brukes om personer med sikker type 1-diabetes som samtidig har klinisk betydningsfull insulinresistens, ofte sammen med sentral fedme, hypertensjon, dyslipidemi, metabolsk dysfunksjonsassosiert steatotisk leversykdom (MASLD) eller arvelig belastning for type 2-diabetes. Metabolsk syndrom forekommer hos omtrent en fjerdedel av personer med type 1-diabetes, men prevalensen varierer betydelig med definisjon og populasjon [1–3].

Mistenk insulinresistens ved økende vekt eller livvidde, høyt insulinbehov til tross for kontrollert injeksjonsteknikk og etterlevelse, acanthosis nigricans, hypertensjon, høye triglyserider, lavt HDL-kolesterol eller andre fedmerelaterte komplikasjoner. En høy insulindose er likevel ikke diagnostisk. Lipohypertrofi, feil karbohydrattelling, feil på insulinpumpen, glukokortikoider, infeksjon, pubertet og insulinantistoffer kan også øke insulinbehovet.

Hyperinsulinemisk euglykemisk clamp er referansemetoden, men har ingen plass i rutinemessig klinisk praksis. Estimert glukosedisposisjonsrate (estimated glucose disposal rate, eGDR) kan brukes som supplerende risikomarkør. Lavere eGDR taler for mer uttalt insulinresistens og er assosiert med kardiovaskulær sykdom og mortalitet, men det finnes ingen universell diagnostisk grenseverdi. Verdier under omtrent 8 mg/kg/min har ofte vært brukt i studier og bør tolkes sammen med antropometri, blodtrykk, HbA1c, lipidprofil og klinisk forløp.

Håndteringen bygger på fortsatt fullverdig insulinbehandling, optimalisert diabetesteknologi, strukturert vektbehandling, fysisk aktivitet og intensiv behandling av alle kardiovaskulære risikofaktorer. Insulin skal aldri erstattes av legemidler mot fedme eller type 2-diabetes. Metformin gir som tillegg vanligvis en liten reduksjon i insulinbehov og vekt, men ingen varig, klinisk betydningsfull HbA1c-reduksjon. GLP-1-reseptoragonister kan gi større vektnedgang hos personer med fedme, men bruk ved type 1-diabetes krever spesialistvurdering, langsom opptitrering og samtidig justering av insulin. SGLT2-hemmere bør ikke brukes rutinemessig ved type 1-diabetes fordi risikoen for diabetisk ketoacidose, ofte med bare moderat hyperglykemi, øker tydelig.

Bakgrunn og epidemiologi

Definisjon

Type 1-diabetes kjennetegnes av autoimmun destruksjon av betaceller og absolutt eller nesten absolutt insulinmangel. Insulinresistens er derimot ikke begrenset til type 2-diabetes. Personer med type 1-diabetes kan utvikle nedsatt insulinfølsomhet gjennom de samme genetiske, livsstilsrelaterte og metabolske mekanismene som befolkningen ellers. I tillegg kan selve sykdommen og den perifere tilførselen av insulin bidra.

Dobbel diabetes defineres vanligvis som sikker type 1-diabetes i kombinasjon med ett eller flere av følgende:

• klinisk eller fysiologisk påvist insulinresistens
• overvekt eller fedme, særlig sentral adipositas
• metabolsk syndrom eller flere av komponentene i syndromet
• høy insulindose i forhold til kroppsvekt, etter at andre årsaker er utelukket
• førstegradsslektning med type 2-diabetes
• lav eGDR

Begrepet er deskriptivt og mangler internasjonalt omforente diagnostiske kriterier [1,2]. Det bør derfor brukes for å beskrive fenotype og risiko, ikke som erstatning for korrekt klassifisering av den underliggende diabetessykdommen.

Begrepet type 1,5-diabetes bør unngås fordi det også har vært brukt om latent autoimmun diabetes hos voksne, LADA. LADA beskriver langsomt progredierende autoimmun diabetes og er ikke synonymt med insulinresistens hos en person med etablert type 1-diabetes.

Forekomst

I en metaanalyse med 27 studier og 45 811 personer hadde 23,7 prosent av personer med type 1-diabetes metabolsk syndrom. Prevalensen var 25,9 prosent hos kvinner og 22,5 prosent hos menn, men heterogeniteten mellom studiene var svært stor [3]. Forskjellene forklares blant annet av alder, diabetesvarighet, etnisitet og hvilke kriterier for metabolsk syndrom som ble brukt.

Vektutviklingen ved type 1-diabetes har endret seg markant. I en amerikansk langtidskohort økte prevalensen av fedme fra 3,4 til 22,7 prosent i løpet av 18 års oppfølging. Andelen med overvekt økte fra 28,6 til 42,0 prosent. I samme periode økte bruken av intensiv insulinbehandling fra 7 til 82 prosent [4]. Resultatene skal ikke tolkes slik at intensiv insulinbehandling bør unngås. Den reduserer risikoen for diabeteskomplikasjoner, men vektutviklingen må følges og håndteres aktivt.

Prevalensen av dobbel diabetes kan ikke likestilles med prevalensen av fedme. Insulinresistens forekommer også hos normalvektige personer med type 1-diabetes, mens ikke alle personer med fedme har uttalt insulinresistens. Hyperinsulinemiske clampstudier viser nedsatt insulinvirkning i lever, skjelettmuskulatur og fettvev hos voksne med type 1-diabetes sammenlignet med friske kontroller [5].

Klinisk betydning

Fenotypen er viktig fordi HbA1c ikke fanger opp hele risikoen. Personer med type 1-diabetes og insulinresistens har ofte flere samtidige risikofaktorer, for eksempel hypertensjon, aterogen dyslipidemi, albuminuri og sentral adipositas. Dobbel diabetes har derfor blitt foreslått som en høyrisikofenotype for både mikro- og makrovaskulære komplikasjoner [6].

Lavere eGDR er assosiert med dårligere prognose. I en systematisk oversikt og metaanalyse var hver økning i eGDR på 1 mg/kg/min assosiert med lavere risiko for kardiovaskulær sykdom, hazard ratio 0,78, og lavere totalmortalitet, hazard ratio 0,83, hos personer med type 1-diabetes [7]. Evidensen er hovedsakelig observasjonell og viser ikke at en behandling som øker eGDR automatisk bedrer prognosen.

Metabolsk syndrom kan også predikere komplikasjoner, men de enkelte komponentene er ofte mer informative enn syndromet som helhet. I Pittsburgh-kohorten varierte prevalensen mellom 8 og 21 prosent avhengig av definisjon. Albuminuri var en særlig sterk prognostisk markør [8].

Patofysiologi

Insulinresistensen ved type 1-diabetes er multifaktoriell.

Adipositas og ektopisk fettlagring

Visceralt fettvev frigjør frie fettsyrer, cytokiner og adipokiner som svekker insulinets effekt i lever og skjelettmuskulatur. Leverens glukoseproduksjon hemmes dårligere, muskelens glukoseopptak reduseres og lipolysen undertrykkes ufullstendig. Resultatet blir høyere insulinbehov og en tendens til ytterligere vektøkning.

Subkutan insulintilførsel gir høyere insulinkonsentrasjon i den perifere sirkulasjonen og lavere relativ eksponering i portvenen enn fysiologisk insulinsekresjon. Dette kan bidra til perifer hyperinsulinemi samtidig som leverens glukoseproduksjon ikke hemmes optimalt.

Insulinbehandling og vektøkning

Når insulinbehandlingen intensiveres, reduseres glukosuri og katabolisme. Insulin hemmer lipolyse og stimulerer energilagring. Vektøkning etter bedret glukosekontroll er derfor delvis en normalisering etter tidligere insulinmangel. Den kan likevel utvikle seg til sentral fedme og skape en selvforsterkende sirkel:

1. Økt energiinntak, behandling av hypoglykemi og lavere fysisk aktivitet fører til vektøkning.
2. Insulinfølsomheten svekkes.
3. Høyere insulindoser blir nødvendig.
4. Hyperinsulinemi og gjentatt behandling av hypoglykemi kan ytterligere fremme vektøkning.

Insulin skal ikke holdes tilbake for å forhindre vektøkning. Utilstrekkelig insulinbehandling medfører hyperglykemi, ketoacidose og økt komplikasjonsrisiko.

Genetikk, pubertet og hormonelle faktorer

Arvelig belastning for type 2-diabetes øker sannsynligvis disposisjonen for insulinresistens også hos en person som har utviklet autoimmun diabetes. Pubertet, graviditet og polycystisk ovariesyndrom kan ytterligere redusere insulinfølsomheten. Glukokortikoider, enkelte antipsykotiske legemidler, infeksjon, inflammasjon og søvnmangel kan forsterke fenotypen.

Glukotoksisitet og fysisk inaktivitet

Kronisk hyperglykemi svekker insulinsignaleringen og muskelens glukoseopptak. Fysisk inaktivitet reduserer muskelmasse, mitokondriell funksjon og insulinfølsomhet. Samtidig kan frykt for hypoglykemi være et praktisk hinder for trening og føre til forebyggende karbohydratinntak som motvirker vektmålet.

Klinisk bilde

Dobbel diabetes gir sjelden et avgrenset symptomkompleks. Tilstanden identifiseres gjennom et mønster av kliniske og metabolske funn.

Funn som bør vekke mistanke

• BMI minst 25 kg/m² eller økende BMI over tid
• økt livvidde eller høy midje-høyde-ratio
• insulinbehov som øker uten tydelig endring i karbohydratinntak eller aktivitet
• totalt insulinbehov rundt eller over 1,0 E/kg/døgn, særlig ved samtidig sentral adipositas
• acanthosis nigricans
• hypertensjon
• forhøyede triglyserider og lavt HDL-kolesterol
• MASLD
• obstruktiv søvnapné
• polycystisk ovariesyndrom eller klinisk hyperandrogenisme
• albuminuri eller etablert aterosklerotisk hjerte- og karsykdom
• type 2-diabetes hos førstegradsslektning

Insulindosen må vurderes i sin sammenheng. Puberteten kan medføre et fysiologisk høyt behov. Ved lavkarbokost kan totaldosen være relativt lav til tross for insulinresistens. Ved høyt karbohydratinntak, feil karbohydrattelling eller hyppige korreksjonsdoser kan den være høy uten at det foreligger betydelig biologisk insulinresistens.

Vanlige kliniske konsekvenser

Insulinresistens kan gi høyere postprandiale glukosenivåer, lengre korreksjonstid etter hyperglykemi og større døgndoser insulin. Glykemisk variabilitet er likevel ikke spesifikk. Mange personer med dobbel diabetes har akseptabel HbA1c og god tid i målområdet, men vedvarende høy kardiometabolsk risiko.

Fedmerelaterte symptomer som anstrengelsesdyspné, snorking, tretthet på dagtid, leddsmerter, menstruasjonsforstyrrelser og nedsatt fysisk kapasitet bør etterspørres aktivt.

Utredning og diagnostikk

Bekreft diabetestypen ved usikkerhet

Hos en person med veldokumentert type 1-diabetes fra barne- eller ungdomsårene er det vanligvis ikke behov for ny klassifiseringsutredning. Dersom diagnosen er usikker, særlig ved debut i voksen alder, fedme og vedvarende lavt insulinbehov, bør følgende vurderes:

• opprinnelig sykdomsdebut og eventuell ketoacidose
• øycelleautoantistoffer, vanligvis GAD, IA-2 og ZnT8
• C-peptid sammen med samtidig glukosenivå
• familieanamnese som kan tale for monogen diabetes
• pankreassykdom, hemokromatose eller legemiddelutløst diabetes

Påvisbart C-peptid utelukker ikke type 1-diabetes tidlig i sykdomsforløpet. Negative autoantistoffer flere år etter diagnosen utelukker heller ikke tidligere autoimmun diabetes.

Klinisk basisutredning

Estimert glukosedisposisjonsrate

eGDR er utviklet som en surrogatmarkør for insulinfølsomhet ved type 1-diabetes. Tre vanlige formler er [7]:

• eGDR basert på midje-hofte-ratio:
  24,31 − (12,22 × midje-hofte-ratio) − (3,29 × hypertensjon) − (0,57 × HbA1c)

• eGDR basert på livvidde:
  21,16 − (0,09 × livvidde i cm) − (3,41 × hypertensjon) − (0,55 × HbA1c)

• eGDR basert på BMI:
  19,02 − (0,22 × BMI) − (3,26 × hypertensjon) − (0,61 × HbA1c)

Hypertensjon angis som 1 dersom kriteriet er oppfylt og 0 dersom det ikke er oppfylt. HbA1c angis i prosent. Resultatet uttrykkes i mg/kg/min. Høyere verdi tilsvarer bedre estimert insulinfølsomhet.

Begrensninger:

• Formlene er ikke uten videre utskiftbare.
• Hypertensjonsdefinisjonen i de opprinnelige studiene kan avvike fra dagens behandlingsgrenser.
• HbA1c inngår i beregningen, slik at bedret glukosekontroll øker eGDR også uten sikker endring i biologisk insulinresistens.
• Etnisitet, alder og kroppssammensetning tas ikke tilstrekkelig hensyn til.
• Det finnes ingen universell grenseverdi for diagnose.

eGDR under omtrent 8 mg/kg/min har vært brukt for å identifisere økt insulinresistens eller dobbel diabetes [1,6]. Dette er en pragmatisk, forskningsbasert veiledende verdi, ikke et validert diagnostisk kriterium. Den egner seg best for risikostratifisering og oppfølging sammen med øvrige funn. Å måle fasteinsulin og beregne HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) er ikke meningsfullt ved etablert type 1-diabetes fordi sirkulerende insulin hovedsakelig kommer fra behandlingen.

Metabolsk syndrom

Metabolsk syndrom kan brukes som et signal om høy risiko, men bør ikke alene definere dobbel diabetes. Alle personer med type 1-diabetes oppfyller automatisk diabetesdelen av kriteriene. Det kan føre til overdiagnostikk, særlig ved definisjoner der én eller to ytterligere komponenter er tilstrekkelig.

Vurder derfor hver komponent for seg:

• sentral adipositas
• blodtrykk
• triglyserider
• HDL-kolesterol
• glukosekontroll
• albuminuri
• røyking og nikotinbruk
• familieanamnese og etablert hjerte- og karsykdom

Praktisk håndteringsforløp

flowchart TD
A["Type 1-diabetes med vektøkning,<br>høyt insulinbehov eller metabolsk risiko"] --> B["Gjennomgå CGM, insulin,<br>kosthold og injeksjonssteder"]
B --> C["Korrigerbar teknisk eller<br>atferdsrelatert årsak?"]
C -->|"Ja"| D["Behandle årsaken og<br>evaluer etter 4 til 12 uker"]
C -->|"Nei"| E["Mål BMI, livvidde, blodtrykk,<br>lipider, albuminuri og leverprøver"]
D --> E
E --> F["Vurder fedmekomplikasjoner,<br>legemidler og sekundære årsaker"]
F --> G["Beregn eGDR som<br>supplerende risikomarkør"]
G --> H["Strukturert kosthold, aktivitet,<br>insulinoptimalisering og risikobehandling"]
H --> I["Utilstrekkelig effekt eller<br>klinisk betydningsfull fedme?"]
I -->|"Ja"| J["Tverrfaglig vurdering av<br>fedmelegemidler eller kirurgi"]
I -->|"Nei"| K["Fortsatt oppfølging av vekt,<br>CGM og kardiometabolsk risiko"]

Differensialdiagnoser

Pseudoresistens og problemer med insulintilførselen

De vanligste alternative forklaringene på et økende insulinbehov er praktiske:

• insulin injiseres i lipohypertrofisk vev
• insulinet har vært utsatt for varme eller har passert holdbarhetsdatoen
• pumpekateteret er bøyd, løsnet eller okkludert
• nålen er for kort eller injeksjonsteknikken mangelfull
• basaldosen brukes til å kompensere for måltider
• karbohydratinntaket undervurderes
• korreksjonsdoser stables og etterfølges av hypoglykemi og ekstra karbohydratinntak
• forordnede doser tas ikke regelmessig

Inspiser og palper injeksjonsstedene. Sammenlign nedlastede pumpe- eller penndata med CGM og anamnese.

Fysiologisk eller forbigående insulinresistens

Pubertet, graviditet, lutealfase, akutt infeksjon, traume, kirurgi og søvnmangel kan øke insulinbehovet. En forbigående doseøkning skal ikke automatisk føre til diagnosen dobbel diabetes.

Legemidler

Glukokortikoider er en vanlig årsak. Også enkelte antipsykotiske legemidler, gestagener, immunsuppressive legemidler og enkelte antiretrovirale behandlinger kan påvirke vekt og insulinfølsomhet.

Endokrine sykdommer

Hypotyreose gir vektøkning, men gir ikke alltid uttalt insulinresistens. Kortisoloverskudd, akromegali og lipodystrofi bør vurderes ved typiske kliniske funn. Bred hormonscreening uten målrettet mistanke har lavt diagnostisk utbytte.

Spiseforstyrrelse og psykososiale problemer

Overspising, nattspising, frykt for hypoglykemi og bevisst insulinrestriksjon kan gi en kombinasjon av vektproblemer, glukosevariabilitet og høyt registrert korreksjonsbehov. En ikke-dømmende samtale og ved behov vurdering hos psykolog eller klinisk ernæringsfysiolog med diabeteskompetanse er sentralt.

Behandling

Behandlingsmål

Målet er ikke bare lavere vekt eller lavere insulindose. Håndteringen skal samtidig forbedre eller bevare:

• tid innenfor individuelt glukosemål
• lav forekomst av hypoglykemi
• trygg ketonmetabolisme og tilstrekkelig basal insulinbehandling
• fysisk kapasitet og livskvalitet
• blodtrykk og lipidprofil
• nyre- og leverhelse
• bærekraftig vektutvikling
• psykisk helse og et fleksibelt forhold til mat

Behandlingsplanen bør følge prinsippene for strukturert opplæring i egenbehandling og personsentrert behandling ved type 1-diabetes [9].

Optimaliser insulinbehandlingen først

Insulin er livsnødvendig og forblir grunnbehandlingen. Før tilleggslegemidler vurderes, bør diabetesteamet:

1. kartlegge basal- og måltidsinsulin
2. korrigere overbasalisering
3. forbedre tidspunktet for måltidsinsulin
4. gjennomgå karbohydratfaktorer og korreksjonsfaktorer
5. kontrollere injeksjonssteder og absorpsjon
6. analysere hypoglykemimønstre og mengden redningskarbohydrater
7. vurdere insulinpumpe, CGM eller automatisert insulintilførsel der det er hensiktsmessig

Automatisert insulintilførsel kan forbedre tid i målområdet og redusere behandlingsbyrden, men motvirker ikke automatisk vektøkning. Algoritmens leverte dose skal følges når vektbehandling innledes, fordi insulinbehovet kan falle raskt.

Ernæring og vektbehandling

Kostbehandlingen bør individualiseres og gis av klinisk ernæringsfysiolog med erfaring med type 1-diabetes. Et moderat, bærekraftig energiunderskudd er vanligvis bedre enn kraftig karbohydratrestriksjon. Fokuser på:

• grønnsaker, belgfrukter, fullkorn og fiberrike matvarer
• tilstrekkelig protein for å bevare muskelmassen
• redusert mengde energitette matvarer og søte drikker
• planlagt behandling av hypoglykemi med en avmålt mengde hurtigvirkende karbohydrat
• mindre forebyggende småspising
• alkoholvaner og alkoholens innvirkning på hypoglykemirisikoen
• regelmessige måltidsmønstre når dette reduserer impulsspising

Svært lavkarbokost eller ketogen kost kan redusere insulinbehovet, men kan komplisere vurderingen av ketoner og øke risikoen ved insulinmangel. Slik kost bør ikke igangsettes uten diabetesspesialist og skal aldri kombineres med bevisst reduksjon av basalinsulin.

Systematiske studier av livsstilsintervensjoner ved type 1-diabetes er relativt små. En metaanalyse fant ingen sikker gjennomsnittlig vektreduksjon av de undersøkte kost- eller treningsintervensjonene, noe som delvis gjenspeiler at vekt ofte var et sekundært endepunkt og at intervensjonene var heterogene [10]. Det betyr ikke at strukturert livsstilsbehandling er uten verdi.

Fysisk aktivitet

Regelmessig fysisk aktivitet forbedrer kondisjon, kroppssammensetning, lipidprofil og insulinfølsomhet. Konsensusanbefalinger vektlegger kombinasjonen av aerob aktivitet og styrketrening, med individuelt tilpasset justering av insulin og karbohydratinntak [11].

Praktiske prinsipper:

• begynn med aktivitet som personen kan gjennomføre regelmessig
• inkluder styrketrening to til tre ganger per uke
• unngå mer enn to sammenhengende dager uten aktivitet om mulig
• bruk CGM-trend og aktivt insulin for å planlegge dosejustering
• reduser heller måltidsinsulin før planlagt aktivitet enn å rutinemessig tilføre store mengder ekstra karbohydrat
• vær oppmerksom på forsinket hypoglykemi etter langvarig aerob aktivitet
• kontroller ketoner ved hyperglykemi og sykdomsfølelse før intensiv trening
• avstå fra trening ved tydelig ketose

Nøyaktige insulinjusteringer må individualiseres etter aktivitetstype, intensitet, tidspunkt, insulintype og tidligere respons.

Metformin

Metformin kan vurderes som tillegg utenfor godkjent indikasjon (off label) hos utvalgte voksne med type 1-diabetes, uttalt insulinresistens og overvekt, etter optimalisering av insulin og levevaner. Forventningene skal være realistiske.

En metaanalyse av 19 randomiserte studier med 1 540 deltakere fant redusert total insulindose og bedring av enkelte metabolske risikomarkører, men ingen sikker bedring av direkte målt insulinfølsomhet. Gastrointestinale bivirkninger økte [12]. Hos ungdom ga metformin en reduksjon av insulindosen på omtrent 0,15 E/kg/døgn og en liten BMI-reduksjon, men ingen meningsfull HbA1c-reduksjon [13]. I en nettverksmetaanalyse av 58 randomiserte studier hos voksne reduserte metformin HbA1c med 0,20 prosentpoeng (95 % KI 0,06–0,35) sammenlignet med placebo og økte forekomsten av kvalme. Tilliten til evidensen var moderat til svært lav [14].

Metformin er derfor ikke rutinebehandling ved type 1-diabetes og skal ikke legges til bare på grunn av høy HbA1c. Kontroller nyrefunksjon, gastrointestinal toleranse og ved langtidsbehandling risiko for vitamin B12-mangel.

GLP-1-reseptoragonister og dobbel GIP/GLP-1-reseptoragonisme

GLP-1-reseptoragonister reduserer appetitt og energiinntak, forsinker ventrikkeltømmingen og reduserer ofte insulinbehovet. De erstatter ikke insulin. Ved type 1-diabetes er den glukosesenkende effekten mindre forutsigbar enn ved type 2-diabetes, mens vekteffekten kan være klinisk betydningsfull.

En metaanalyse av 24 randomiserte studier med fire ulike GLP-1-analoger og 3 377 deltakere hadde sterkest grunnlag for liraglutid, som reduserte vekt (omtrent 2,2 kg per mg dose) og total insulindose. Effekten var doseavhengig, men høyere dose var forbundet med økt risiko for kvalme (oddsratio 6,5; 95 % KI 5,0–8,4) og ketose (oddsratio 1,8; 95 % KI 1,1–2,8) [15]. I en randomisert 26-ukersstudie med 72 voksne som hadde type 1-diabetes, BMI minst 30 kg/m² og automatisert insulintilførsel, ga semaglutid opptil 1 mg per uke 8,8 kg større vektreduksjon enn placebo, 8,8 prosentpoeng mer tid i målområdet og 0,3 prosentpoeng lavere HbA1c. Ingen ketoacidose inntraff, men studien var liten og kortvarig [16].

Observasjonsdata støtter vektnedgang med semaglutid [17]. Tirzepatid har i en mindre retrospektiv studie vært assosiert med 18,5 prosent vektnedgang etter ett år, men resultatene er sårbare for seleksjon og frafall og kan ikke erstatte randomiserte sikkerhetsstudier [18].

Indikasjonen kan i enkelte tilfeller være fedme snarere enn diabetesbehandling. Svensk forskrivningsrett, preparatomtale og refusjonsstatus må kontrolleres. Ved samtidig type 1-diabetes bør behandlingen styres i samråd med diabetesspesialist.

Ved oppstart bør måltidsinsulin ofte reduseres forsiktig når porsjonsstørrelsen minker. Basalinsulin skal ikke seponeres. Pasienten trenger instruksjoner om ketonmåling ved kvalme, oppkast, magesmerter eller uventet hyperglykemi. Gastrointestinale bivirkninger kan ellers feilaktig tolkes som bare en legemiddelbivirkning til tross for begynnende ketoacidose.

SGLT2-hemmere

SGLT2-hemmere senker glukose gjennom glukosuri og kan redusere HbA1c, vekt og insulinbehov [14]. I randomiserte studier var den gjennomsnittlige HbA1c-reduksjonen omtrent 0,37 prosentpoeng. BMI og systolisk blodtrykk ble også redusert [19,20].

Nytten motvirkes av økt risiko for ketoacidose. I en metaanalyse av 18 studier med 7 396 deltakere var den relative risikoen for ketoacidose 2,81. Risikoen var særlig assosiert med BMI over 27 kg/m², eGDR under 8,3 mg/kg/min, stor insulinreduksjon og dehydrering [19]. Nettopp pasienten med dobbel diabetes kan altså ha både større potensiell metabolsk nytte og høyere risiko.

Ketoacidosen kan være euglykemisk eller bare forbundet med moderat hyperglykemi. En normal CGM-verdi utelukker derfor ikke ketoacidose. Ingen SGLT2-hemmer har i dag godkjent indikasjon for type 1-diabetes i EU. Dapagliflozin 5 mg mistet indikasjonen i oktober 2021, og godkjenningen for sotagliflozin ble trukket tilbake i 2022. Bruk er derfor off label, bør ikke skje rutinemessig og krever særskilt spesialistkompetanse, ketonmåler og skriftlige sykedagsregler. Behandlingen skal avbrytes ved faste, akutt sykdom, dehydrering og før kirurgi i henhold til lokale retningslinjer.

Metabolsk kirurgi

Metabolsk kirurgi kan vurderes ved alvorlig fedme etter de samme overordnede fedmekriteriene som for personer uten type 1-diabetes, men krever et tverrfaglig team med kompetanse på både fedme og diabetes.

En metaanalyse med 648 personer med type 1-diabetes viste at BMI falt fra gjennomsnittlig 42,6 til 29,4 kg/m². Insulinbehovet ble redusert med omtrent 10,6 E/døgn og HbA1c med omtrent 0,71 prosentpoeng [21]. Evidensen bygger hovedsakelig på små observasjonsstudier.

Særlige risikoer er:

• ketoacidose ved utilstrekkelig insulintilførsel
• hypoglykemi ved raskt endret energiinntak
• varierende karbohydratabsorpsjon
• vitamin- og mineralmangel
• vansker med å tilpasse insulin til små eller langvarige måltider
• alkoholrelatert hypoglykemi

Type 1-diabetes går ikke i remisjon etter kirurgi. Basal insulinbehandling må fortsette.

Behandle tilknyttet risiko og komorbiditet

Risikobehandlingen skal ikke avvente en formell diagnose av dobbel diabetes. Håndter:

• hypertensjon
• forhøyet LDL-kolesterol
• hypertriglyseridemi
• albuminuri
• røyking og nikotinbruk
• fysisk inaktivitet
• obstruktiv søvnapné
• steatotisk leversykdom
• depresjon og spiseforstyrrelse

Steatotisk leversykdom er ikke uvanlig ved type 1-diabetes. En metaanalyse anslo prevalensen til 19,3 prosent totalt og 22,0 prosent hos voksne, men resultatene varierte betydelig med diagnostisk metode [22].

Hos kvinner bør menstruasjonsforstyrrelser og hyperandrogenisme etterspørres. En metaanalyse anslo prevalensen av polycystisk ovariesyndrom til 24 prosent hos kvinner med type 1-diabetes, selv om studiene var heterogene og relativt små [23].

Oppfølging og prognose

Tidlig oppfølging etter endret behandling

Etter endring av insulin, kosthold, fysisk aktivitet eller vektlegemidler bør oppfølging skje innen 2 til 6 uker, tidligere ved høy hypoglykemirisiko. Vurder:

• vekt og livvidde
• CGM-data
• total, basal og måltidsrelatert insulindose
• hypoglykemier og mengden redningskarbohydrater
• ketoner eller symptomer på ketoacidose
• gastrointestinale bivirkninger
• etterlevelse og livskvalitet

HbA1c kan evalueres etter omtrent 3 måneder. Blodtrykk, lipider, nyrefunksjon, albuminuri og leverprøver følges i henhold til risikoprofil og valgt behandling. Ved legemiddelbehandling av fedme bør også puls, galleveissymptomer og tegn på underernæring eller for raskt muskeltap tas i betraktning.

Vurder behandlingsresponsen bredt

En vellykket behandling kan innebære:

• minst 5 prosent varig vektnedgang
• redusert livvidde
• lavere insulinbehov uten forverret tid i målområdet
• færre hypoglykemier
• bedre kondisjon eller styrke
• bedret blodtrykk og lipidprofil
• redusert albuminuri
• bedre søvn og livskvalitet

Isolert reduksjon av insulindosen er ikke et mål i seg selv. En lavere dose som er oppnådd gjennom underinsulinering, er skadelig.

eGDR kan beregnes på nytt ved årlig kontroll eller etter en større intervensjon, men skal ikke brukes som eneste mål på behandlingseffekt. Fordi HbA1c og blodtrykksstatus inngår, kan endringen gjenspeile flere samtidige faktorer.

Prognose

Prognosen bestemmes av den samlede eksponeringen for hyperglykemi, hypoglykemi, blodtrykk, lipider, albuminuri, røyking, fedme og insulinresistens. Lavere eGDR er en markør for høy kardiovaskulær risiko og mortalitet, men evidensen er observasjonell [7]. Den kliniske konsekvensen er at personer med lav eGDR eller flere trekk av dobbel diabetes bør tilbys tettere og bredere oppfølging av risikofaktorer, ikke at et bestemt eGDR-mål må nås.

Type 1-diabetes skal fortsatt behandles etter etablerte prinsipper for insulin, glukosemåling, forebygging av hypoglykemi, forebygging av ketoacidose og screening for komplikasjoner [9,24]. Begrepet dobbel diabetes tilfører verdi når det fører til tidligere identifisering av fedme, insulinresistens og kardiovaskulær risiko. Det tilfører ikke verdi dersom det brukes som en merkelapp uten konsekvens for håndteringen.

Kilder

1. Bielka W et al. Double diabetes, when type 1 diabetes meets type 2 diabetes: definition, pathogenesis and recognition. Cardiovascular Diabetology 2024. PMID: 38341550
2. Khawandanah J. Double or hybrid diabetes: A systematic review on disease prevalence, characteristics and risk factors. Nutrition & Diabetes 2019. PMID: 31685799
3. Belete R et al. Global prevalence of metabolic syndrome among patients with type I diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diabetology & Metabolic Syndrome 2021. PMID: 33653388
4. Conway B et al. Temporal patterns in overweight and obesity in Type 1 diabetes. Diabetic Medicine 2010. PMID: 20536510
5. Donga E et al. Insulin resistance in patients with type 1 diabetes assessed by glucose clamp studies: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology 2015. PMID: 25899581
6. Kietsiriroje N et al. Double diabetes: A distinct high-risk group? Diabetes, Obesity and Metabolism 2019. PMID: 31373146
7. Guo L et al. The role of estimated glucose disposal rate in predicting cardiovascular risk among general and diabetes mellitus population: a systematic review and meta-analysis. BMC Medicine 2025. PMID: 40264086
8. Pambianco G et al. The prediction of major outcomes of type 1 diabetes: a 12-year prospective evaluation of three separate definitions of the metabolic syndrome and their components and estimated glucose disposal rate. Diabetes Care 2007. PMID: 17303788
9. Holt RIG et al. The management of type 1 diabetes in adults. A consensus report by the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2021. PMID: 34590174
10. Tandon S et al. The impact of pharmacological and lifestyle interventions on body weight in people with type 1 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes, Obesity and Metabolism 2021. PMID: 33026152
11. Riddell MC et al. Exercise management in type 1 diabetes: a consensus statement. Lancet Diabetes & Endocrinology 2017. PMID: 28126459
12. Liu YS et al. Vascular and metabolic effects of metformin added to insulin therapy in patients with type 1 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2020. PMID: 32390336
13. Al Khalifah RA et al. The effect of adding metformin to insulin therapy for type 1 diabetes mellitus children: A systematic review and meta-analysis. Pediatric Diabetes 2017. PMID: 28145083
14. Avgerinos I et al. Comparative efficacy and safety of glucose-lowering drugs as adjunctive therapy for adults with type 1 diabetes: A systematic review and network meta-analysis. Diabetes, Obesity and Metabolism 2021. PMID: 33300282
15. Park J et al. Glucagon-Like Peptide 1 Analogues as Adjunctive Therapy for Patients With Type 1 Diabetes: An Updated Systematic Review and Meta-analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2023. PMID: 37561012
16. Shah VN et al. Semaglutide in Adults with Type 1 Diabetes and Obesity. NEJM Evidence 2025. PMID: 40550013
17. Garg SK et al. Efficacy of Semaglutide in Overweight and Obese Patients with Type 1 Diabetes. Diabetes Technology & Therapeutics 2024. PMID: 38444317
18. Garg SK et al. Efficacy and Safety of Tirzepatide in Overweight and Obese Adult Patients with Type 1 Diabetes. Diabetes Technology & Therapeutics 2024. PMID: 38512447
19. Musso G et al. Assessing the risk of ketoacidosis due to sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in patients with type 1 diabetes: A meta-analysis and meta-regression. PLoS Medicine 2020. PMID: 33373368
20. Chen J et al. The efficacy and safety of SGLT2 inhibitors for adjunctive treatment of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Scientific Reports 2017. PMID: 28276512
21. Kermansaravi M et al. Current Status of Metabolic/Bariatric Surgery in Type 1 Diabetes Mellitus: an Updated Systematic Review and Meta-analysis. Obesity Surgery 2022. PMID: 35211844
22. de Vries M et al. Prevalence of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Type 1 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2020. PMID: 32827432
23. Escobar-Morreale HF, Roldán-Martín MB. Type 1 Diabetes and Polycystic Ovary Syndrome: Systematic Review and Meta-analysis. Diabetes Care 2016. PMID: 27208367
24. Blonde L et al. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline: Developing a Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan, 2022 Update. Endocrine Practice 2022. PMID: 35963508