Hypertyreose og tyreotoksikose

Sammendrag

Tyreotoksikose er den kliniske og biokjemiske tilstanden som skyldes økt eksponering for tyreoideahormon, uavhengig av hormonets kilde. Hypertyreose innebærer at tyreoidea selv syntetiserer og frigjør for mye hormon. Graves' sykdom, toksisk multinodulært struma og toksisk adenom gir derfor både hypertyreose og tyreotoksikose, mens destruktiv tyreoiditt og eksogent tilført tyreoideahormon gir tyreotoksikose uten økt hormonsyntese [1].

Diagnosen stilles vanligvis ved lav eller supprimert TSH sammen med forhøyet fritt T4, T3 eller begge. Ved subklinisk hypertyreose er TSH lav, mens fritt T4 og T3 ligger innenfor referanseområdet. Etiologisk diagnostikk er avgjørende fordi tyreostatika bare virker når hormonsyntesen er økt [2].

Graves' sykdom er den vanligste årsaken hos yngre voksne. Toksisk multinodulært struma og toksisk adenom blir vanligere med økende alder. Destruktiv tyreoiditt, legemidler, joderksponering og overdosering av levotyroksin er andre viktige årsaker [1,3].

Initial håndtering omfatter vurdering av sirkulasjon, arytmi, hjertesvikt, temperatur, nevrologisk tilstand og eventuell øyesykdom. Symptomatisk behandling med betablokker kan ofte startes før etiologien er fullstendig avklart, dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner. Pasienter med redusert allmenntilstand, høy feber, uttalt takykardi, atrieflimmer med hemodynamisk påvirkning, hjertesvikt, delirium, ikterus eller mistenkt tyreotoksisk krise skal vurderes akutt på sykehus.

Ved Graves' sykdom er behandlingsalternativene tyreostatika, radioaktivt jod og total tyreoidektomi. Valget skal individualiseres ut fra sykdomsgrad, strumastørrelse, komorbiditet, graviditetsplanlegging, forekomst av Graves' orbitopati og pasientens preferanser [2,4]. Ved toksisk nodulær sykdom kreves som regel radioaktivt jod eller kirurgi for definitiv behandling. Ved destruktiv tyreoiditt brukes ikke tyreostatika.

Bakgrunn og epidemiologi

Definisjoner

Tyreotoksikose er dermed et videre begrep enn hypertyreose. Distinksjonen er klinisk viktig. Tyreostatika hemmer nydannelse av hormon, men påvirker ikke allerede lagret hormon som lekker ut ved destruktiv tyreoiditt [1].

Forekomst

Prevalensen av hypertyreose er omtrent 0,8 prosent i europeiske populasjoner og rundt 1,3 prosent i USA. Manifest hypertyreose forekommer hos ca. 0,5 til 0,8 prosent. Tilstanden er betydelig vanligere hos kvinner og blir vanligere med økende alder [1].

Graves' sykdom forårsaker omtrent 60 til 80 prosent av klinisk hypertyreose i jodrike områder. Insidensen er anslått til ca. 20 til 30 nye tilfeller per 100 000 personer per år. Kvinner rammes omtrent fem til ti ganger hyppigere enn menn [4,5]. I områder med tidligere eller nåværende jodmangel er toksisk multinodulært struma og toksisk adenom relativt vanligere.

Etiologi og patofysiologi

Graves' sykdom

Graves' sykdom er en systemisk autoimmun sykdom. Stimulerende antistoffer mot TSH-reseptoren aktiverer follikkelcellene, noe som øker hormonsyntese, hormonfrigjøring og kjertelvekst. TRAb er derfor både en etiologisk markør og et diagnostisk hjelpemiddel [4,5].

Sykdommen utvikles gjennom et samspill mellom genetisk mottakelighet og miljøfaktorer. Assosierte faktorer er blant annet kvinnelig kjønn, arvelighet for autoimmun tyreoideasykdom, røyking, psykisk belastning, høy joderksponering og visse immunmodulerende legemidler. Graves' sykdom kan forekomme samtidig med for eksempel type 1-diabetes, cøliaki, autoimmun gastritt, vitiligo og primær binyrebarksvikt.

Graves' orbitopati oppstår ved immunologisk aktivering av orbitale fibroblaster som uttrykker TSH-reseptoren og insulinlignende vekstfaktor 1-reseptoren. Inflammasjon, avleiring av glykosaminoglykaner, ødem, adipogenese og senere fibrose fører til proptose, påvirkning av øyemusklene og iblant kompresjon av synsnerven [4].

Toksisk nodulær sykdom

Ved toksisk adenom eller toksisk multinodulært struma produserer én eller flere noduli hormon uavhengig av TSH. Sykdommen er vanligst hos eldre og går sjelden i spontan remisjon. Tyreostatika kontrollerer hormonproduksjonen, men kurerer ikke autonomien. Residiv er derfor forventet etter seponering dersom pasienten ikke har fått definitiv behandling [1].

Destruktiv tyreoiditt

Ved subakutt smertefull tyreoiditt, stille tyreoiditt, postpartumtyreoiditt og legemiddelutløst tyreoiditt frigjøres allerede lagret hormon fra skadde follikkelceller. Hormonsyntesen er ikke økt. Forløpet omfatter ofte en tyreotoksisk fase, iblant etterfulgt av hypotyreose og senere restitusjon.

Legemidler og jod

Amiodaron kan forårsake to hovedformer av tyreotoksikose. Type 1 er jodutløst hormonsyntese, vanligvis i en kjertel med nodulær autonomi eller latent Graves' sykdom. Type 2 er en destruktiv tyreoiditt. Blandingsformer forekommer [16].

Også jodholdige kontrastmidler, jodholdige kosttilskudd, interferon, litium, alemtuzumab og immunologiske kreftlegemidler kan utløse tyreoideadysfunksjon. Anamnesen må derfor omfatte legemidler, kontrastundersøkelser og naturlegemidler.

Komplikasjoner

Ubehandlet tyreotoksikose kan forårsake:

• atrieflimmer og andre supraventrikulære arytmier
• hjertesvikt og tyreotoksisk kardiomyopati
• embolisk hjerneslag ved atrieflimmer
• muskelsvakhet og sarkopeni
• osteoporose og frakturer
• menstruasjonsforstyrrelser, subfertilitet og gynekomasti
• psykisk påvirkning, delirium eller psykose
• tyreotoksisk periodisk paralyse
• tyreotoksisk krise

Risikoen for kardiovaskulære komplikasjoner er særlig betydningsfull hos eldre. Klassiske adrenerge symptomer kan samtidig være diskrete i denne gruppen.

Klinisk bilde

Vanlige symptomer

Symptombildet avhenger av graden av hormonstigning, varighet, etiologi, pasientens alder og komorbiditet.

• hjertebank
• anstrengelsesdyspné
• varmeintoleranse og svetting
• vekttap til tross for bevart eller økt appetitt
• tretthet og proksimal muskelsvakhet
• finbølget tremor
• uro, irritabilitet og søvnforstyrrelser
• konsentrasjonsvansker
• økt avføringsfrekvens eller diaré
• menstruasjonsforstyrrelser og nedsatt fertilitet
• nedsatt libido
• kløe
• tørste og polyuri

Kliniske funn

• sinustakykardi eller atrieflimmer
• varm og fuktig hud
• finbølget håndtremor
• hyperrefleksi
• proksimal muskelsvakhet
• vekttap og redusert muskelmasse
• systolisk hypertensjon og økt pulstrykk
• struma, noduli eller bilyd over tyreoidea
• øyelokksretraksjon og stirrende blikk
• perifere ødemer eller andre tegn på hjertesvikt

Hos eldre kan apatisk tyreotoksikose forekomme. Pasienten kan da først og fremst ha tretthet, depresjon, vekttap, muskelsvakhet, kognitiv svikt, atrieflimmer eller hjertesvikt uten uttalt tremor og uro.

Etiologisk veiledende funn

Graves' orbitopati

Vanlige symptomer er grusfølelse, lysømfintlighet, tåreflod, retrobulbær smerte, trykkømhet, øyelokksretraksjon, proptose og diplopi. Røyking er den viktigste modifiserbare risikofaktoren. Både vedvarende hypertyreose og behandlingsutløst hypotyreose kan forverre øyesykdommen [14].

Akutt vurdering av øyelege kreves ved:

• nedsatt synsskarphet
• svekket fargesyn
• synsfeltdefekt
• relativ afferent pupilldefekt
• uttalt korneal eksponering
• sterk retrobulbær smerte
• mistenkt dystyreoid optikusnevropati

Mild sykdom behandles først og fremst med stabil eutyreose, røykeslutt, lokal øyebehandling og iblant selen etter spesialistvurdering. Aktiv moderat eller alvorlig orbitopati krever tverrfaglig behandling. Intravenøse glukokortikoider, ofte i kombinasjon med annen immunmodulering, er etablert behandling. Synstruende optikusnevropati krever umiddelbar høydosebehandling og iblant akutt orbital dekompresjon [15].

Tyreotoksisk periodisk paralyse

Tilstanden gir akutt, smertefri, vanligvis proksimal muskelsvakhet med hypokalemi. Beina rammes oftere enn armene. Sensibiliteten er normal. Anfallet kan utløses av karbohydratrikt måltid, hard fysisk aktivitet etterfulgt av hvile, alkohol eller adrenerg belastning. Tilstanden er vanligere hos menn og hos personer med asiatisk bakgrunn, men kan forekomme i alle befolkningsgrupper [24].

Hypokalemien skyldes hovedsakelig intracellulær forskyvning, ikke total kaliummangel. For rask eller stor kaliumtilførsel kan derfor gi rebound-hyperkalemi. Pasienten trenger EKG-overvåking, forsiktig kaliumsubstitusjon, behandling med betablokker og definitiv kontroll av hypertyreosen.

Kronisk tyreotoksikose kan også gi en mer langsomt utviklet proksimal myopati. Muskelsymptomene bedres vanligvis når eutyreose gjenopprettes [25].

Differensialdiagnoser

Tilstander som kan ligne tyreotoksikose

• angstlidelser og panikkanfall
• depresjon, mani eller agitert konfusjon
• feokromocytom
• anemi
• malignitet eller annen katabol systemsykdom
• kronisk infeksjon
• hjertearytmi av annen genese
• legemiddelbivirkning, for eksempel sentralstimulerende legemidler eller betaagonister
• menopausale vasomotoriske symptomer
• diabetes mellitus
• primær hyperhidrose
• malabsorpsjon
• nevromuskulær sykdom

Differensialdiagnostikk mellom årsaker til tyreotoksikose

Fargedoppler kan være særlig nyttig for å skille Graves' sykdom fra destruktiv tyreotoksikose. En metaanalyse viste høy diagnostisk treffsikkerhet for strømningshastighet i tyreoideaarteriene, men målingen er operatøravhengig, og lokale referanser bør brukes [7].

Tyreoglobulin kan støtte differensialdiagnostikken. Konsentrasjonen er ofte forhøyet ved destruktiv tyreoiditt og lav ved inntak av rent eksogent hormon. Antistoffer mot tyreoglobulin kan imidlertid forstyrre analysen [8].

Utredning

Anamnese

Spør etter:

• symptomdebut, varighet og progresjon
• vekttap, hjertebank, diaré, tremor og varmeintoleranse
• sår hals, feber eller smerte over tyreoidea
• øyesymptomer
• graviditet, postpartumperiode og graviditetsplanlegging
• tidligere tyreoideasykdom, kirurgi eller radioaktivt jod
• arvelighet for tyreoideasykdom og autoimmunitet
• røyking
• levotyroksin, liotyronin, amiodaron, litium, interferon og immunterapi
• nylig undersøkelse med jodholdig kontrast
• jodholdige kosttilskudd eller naturlegemidler
• biotintilskudd
• etterlevelse av forordnet behandling
• hjerte-, skjelett- og leversykdom

Status

• temperatur, puls, blodtrykk, oksygenmetning og vekt
• allmenntilstand og bevissthetsnivå
• hjerterytme og tegn på hjertesvikt
• tremor, reflekser og proksimal muskelkraft
• tyreoideas størrelse, konsistens, ømhet, noduli og bilyd
• øyelokksretraksjon, proptose, øyemotorikk, korneal påvirkning og syn
• hudforandringer
• tegn på annen autoimmun sykdom

Basisprøver

Ved mistenkt tyreotoksikose:

1. TSH.
2. Fritt T4.
3. T3, særlig ved lav TSH og normalt fritt T4 eller når sykdomsgraden synes større enn fritt T4 tilsier.
4. TRAb ved mistenkt Graves' sykdom.
5. Hematologisk status med differensialtelling og leverprøver før oppstart med tyreostatika.
6. Elektrolytter, kreatinin og glukose ved uttalt sykdom.
7. CRP eller SR ved mistenkt subakutt tyreoiditt.
8. Graviditetstest når radioaktivt jod, scintigrafi eller potensielt fosterskadelig behandling vurderes.
9. EKG ved takykardi, palpitasjoner, høy alder eller hjertesykdom.

TSH er den mest sensitive initiale prøven ved mistenkt primær tyreoideadysfunksjon. En normal TSH gjør manifest primær hypertyreose svært usannsynlig. Fritt T4 og T3 trengs for å klassifisere tilstanden og vurdere graden [6].

TSH kan være supprimert i uker eller måneder etter at fritt T4 og T3 er normalisert. Tidlig i behandlingen skal dosen derfor styres etter fritt T4 og T3, ikke bare etter TSH.

Analyseinterferens

Vurder analyseinterferens når laboratoriesvarene ikke stemmer med symptomer eller kliniske funn. Biotin kan i enkelte analysesystemer gi falskt lav TSH og falskt høyt fritt T4 eller T3. Også heterofile antistoffer, autoantistoffer mot tyreoideahormon og avvikende bindingsproteiner kan påvirke analysene. Diskuter med laboratoriet og gjenta ved behov prøven med en annen metode [6].

Akutt systemsykdom kan senke TSH og T3 uten reell hypertyreose. Tyreoideaprøver bør derfor tolkes med forsiktighet hos alvorlig syke pasienter, med mindre det foreligger tydelig klinisk mistanke om tyreotoksikose.

TRAb

Positivt TRAb hos en pasient med biokjemisk tyreotoksikose bekrefter som regel Graves' sykdom. Moderne analyser har svært høy sensitivitet og spesifisitet. TRAb er også nyttig for å:

• skille Graves' sykdom fra destruktiv tyreoiditt
• vurdere residivrisiko etter behandling med tyreostatika
• vurdere risiko for føtal eller neonatal hypertyreose
• utrede mulig Graves' orbitopati uten tydelig hypertyreose [5]

Grenseverdien er metodeavhengig. Laboratoriets eget referanseområde skal brukes.

Bildediagnostikk

Ultralyd er indisert ved palpabel nodulus, asymmetrisk eller stort struma, kompresjonssymptomer eller diagnostisk usikkerhet. Doppler kan vise kraftig økt diffus blodstrøm ved Graves' sykdom og lav blodstrøm ved destruktiv tyreoiditt [7].

Tyreoideascintigrafi er særlig verdifull når:

• TRAb er negativt eller ikke gir entydig svar
• nodulær autonomi mistenkes
• etiologien er uklar
• behandling med radioaktivt jod vurderes

Scintigrafi skal ikke utføres under graviditet og unngås ved amming. Nylig joderksponering kan gjøre undersøkelsen vanskelig å tolke.

Supplerende utredning

Vurder:

• ekkokardiografi ved hjertesvikt eller mistenkt kardiomyopati
• beintetthetsmåling ved langvarig tyreotoksikose, postmenopause, høy frakturrisiko eller uttalt subklinisk hypertyreose
• fritt kalsium og leverprøver ved alvorlig sykdom
• tyreoglobulin ved mistenkt eksogent hormon
• hypofyseutredning og MR-undersøkelse ved forhøyede hormoner med ikke-supprimert TSH

Diagnostiske kriterier

Manifest primær hypertyreose

Diagnosen krever:

1. TSH under referanseområdet, vanligvis supprimert.
2. Forhøyet fritt T4, forhøyet T3 eller begge.
3. Klinisk og etiologisk vurdering som taler for økt hormonsyntese i tyreoidea.

En lav TSH er ikke alene tilstrekkelig for diagnosen manifest hypertyreose.

Subklinisk hypertyreose

• Grad 1: TSH 0,1 til nedre referansegrense, ofte 0,4 mIE/L, med normalt fritt T4 og T3.
• Grad 2: TSH under 0,1 mIE/L med normalt fritt T4 og T3.

Diagnosen bør som regel bekreftes med en ny prøve, fordi TSH kan være forbigående lav ved sykdom, legemidler, tidlig graviditet og restitusjon etter tidligere hypertyreose. Internasjonale retningslinjer varierer betydelig med hensyn til utredning, behandlingsgrenser og oppfølgingsintervaller, noe som gjenspeiler mangelen på randomiserte behandlingsstudier [22].

Graves' sykdom

Graves' sykdom diagnostiseres ved manifest eller subklinisk hypertyreose sammen med ett av følgende:

• positivt TRAb
• typisk diffust hypervaskulært struma
• diffust økt opptak ved scintigrafi
• typisk Graves' orbitopati

Tyreotoksisk krise

Tyreotoksisk krise er en klinisk diagnose hos en pasient med tyreotoksikose og akutt svikt i ett eller flere organsystemer. Hormonnivåene trenger ikke være høyere enn ved ukomplisert tyreotoksikose.

Varselfunn er:

• høy feber
• uttalt takykardi eller atrieflimmer
• agitasjon, delirium, psykose, kramper eller koma
• hjertesvikt eller sjokk
• kvalme, oppkast, diaré eller magesmerter
• ikterus eller leverpåvirkning

Burch Wartofsky Score og japanske kriterier kan støtte vurderingen, men må ikke forsinke behandlingen. Japanske nasjonale data viste en mortalitet på rundt 11 prosent, med multiorgansvikt og hjertesvikt som viktige dødsårsaker [18,19].

Behandling

Overordnede prinsipper

1. Stabilisering av sirkulasjonen og behandling av arytmi eller hjertesvikt.
2. Symptomkontroll.
3. Etiologisk behandling.
4. Forebygging av komplikasjoner.
5. Felles beslutning om definitiv eller langvarig behandling.

Betablokkere

Betablokkere lindrer tremor, hjertebank og adrenerge symptomer. De er særlig aktuelle ved hvilepuls over 90 slag per minutt, uttalte symptomer eller kardiovaskulær sykdom, dersom kontraindikasjon ikke foreligger [2].

Vanlige alternativer er propranolol eller en beta 1-selektiv blokker. Propranolol i høyere doser reduserer også perifer konvertering av T4 til T3. Ved astma, dekompensert hjertesvikt, hypotensjon eller ledningsforstyrrelser må behandlingen tilpasses. Ved alvorlig tyreotoksisk krise og hjertesvikt bør korttidsvirkende intravenøs beta 1-blokkade vurderes i intensivmiljø, fordi kraftig betablokkade kan utløse sirkulasjonskollaps.

Atrieflimmer behandles etter vanlige prinsipper for frekvenskontroll og tromboembolisk profylakse. Antikoagulasjon vurderes ut fra etablert risiko for hjerneslag og blødning. Eutyreose kan føre til spontan konvertering til sinusrytme, særlig hos yngre og ved kort arytmivarighet.

Tyreostatika ved Graves' sykdom

I Sverige brukes vanligvis tiamazol som førstevalg. Propyltiouracil brukes hovedsakelig i første trimester av svangerskapet og i enkelte akutte situasjoner.

Tiamazol hemmer tyreoideaperoksidase og dermed jodering og kobling i hormonsyntesen. Propyltiouracil har samme hovedeffekt og hemmer i tillegg perifer konvertering av T4 til T3.

Eksempler på vanlige startdoser hos voksne er:

• tiamazol 10 til 15 mg daglig ved mild sykdom
• tiamazol 20 til 40 mg daglig ved alvorligere sykdom eller stort struma
• propyltiouracil 50 til 150 mg tre ganger daglig

Dosen må individualiseres ut fra fritt T4, T3, strumastørrelse, komorbiditet og graviditet. Lokale svenske anbefalinger og preparatomtaler skal følges.

Titreringsbehandling er førstevalgsstrategi. Dosen reduseres gradvis til laveste dose som opprettholder eutyreose. Block and replace, med høy dose tyreostatika og tillegg av levotyroksin, gir ikke lavere residivrisiko og gir flere bivirkninger. En Cochrane-oversikt med 26 studier og 3 388 deltakere fant tilsvarende residivfrekvens, men mer hudutslett og flere behandlingsavbrudd med block and replace [9].

Standardbehandling gis ofte i 12 til 18 måneder. TRAb bør vurderes før seponering. Stort struma, alvorlig initial hypertyreose, røyking og vedvarende høyt TRAb øker residivrisikoen [4,5].

Langvarig lavdosebehandling med tiamazol er et rimelig alternativ hos utvalgte pasienter som foretrekker medikamentell behandling, har residiverende Graves' sykdom eller ikke egner seg for radioaktivt jod eller kirurgi. Nyere studier taler for lavere residivrisiko uten tydelig økning av sene alvorlige bivirkninger. I en randomisert studie som er oppsummert i en aktuell oversikt, var residivfrekvensen 17 prosent etter 60 til 120 måneders behandling sammenlignet med 56 prosent etter konvensjonell behandlingsvarighet [10]. Evidensen er likevel mindre robust enn for kortere standardbehandling, og regelmessig oppfølging er nødvendig [11].

Bivirkninger av tyreostatika

Milde bivirkninger er utslett, kløe, dyspepsi og artralgi. Alvorlige bivirkninger er sjeldne, men omfatter agranulocytose, hepatotoksisitet og vaskulitt.

Agranulocytose forekommer hos omtrent 0,2 til 0,5 prosent, vanligvis i løpet av de første tre månedene [4]. Pasienten skal før behandlingsstart få tydelig muntlig og skriftlig informasjon:

• Avbryt legemidlet umiddelbart ved feber, sår hals eller annen mistenkt infeksjon.
• Ta akutt hematologisk status med nøytrofile granulocytter samme dag.
• Gjenoppta ikke legemidlet før agranulocytose er utelukket.

Etter påvist agranulocytose skal et annet tionamidpreparat normalt ikke forsøkes på grunn av kryssreaktivitet. Pasienten trenger sykehusinnleggelse, infeksjonsbehandling og spesialistvurdering.

Leverprøver og hematologisk status tas før oppstart. Rutinemessige hyppige kontroller hos asymptomatiske pasienter er ikke sikkert vist å forebygge alvorlige bivirkninger, fordi agranulocytose ofte debuterer brått. Ved ikterus, mørk urin, lys avføring, uttalt kløe, magesmerter eller kvalme skal legemidlet seponeres og leverprøver tas. Propyltiouracil er sterkere forbundet med alvorlig hepatocellulær skade, mens tiamazol oftere gir kolestatisk påvirkning [1,4].

Radioaktivt jod

Radioaktivt jod er et definitivt behandlingsalternativ ved Graves' sykdom, toksisk adenom og toksisk multinodulært struma. Målet er å eliminere hyperfunksjonen, noe som ofte fører til permanent hypotyreose og behov for levotyroksin.

Behandlingen er særlig egnet ved:

• residiv etter tyreostatika
• alvorlig bivirkning av tyreostatika
• manglende sykdomskontroll eller etterlevelse
• ønske om definitiv behandling
• toksisk nodulær sykdom uten sterk kirurgisk indikasjon

Kontraindikasjoner er graviditet, amming, aktiv moderat eller alvorlig Graves' orbitopati og mistenkt tyreoideakreft. Graviditet skal utelukkes før behandling.

Tyreostatika seponeres vanligvis tre til sju dager før behandlingen og kan gjenopptas etter tre til sju dager hos pasienter med stor risiko for klinisk forverring. Tyreoideaprøver kontrolleres etter fire til seks uker og deretter omtrent hver annen til hver tredje måned til funksjonen er stabilisert [13].

Randomiserte studier i en Cochrane-oversikt viste mer nyoppstått eller forverret orbitopati etter radioaktivt jod enn etter tiamazol, 38 prosent sammenlignet med 19 prosent, relativ risiko 1,94. Evidensens kvalitet var lav og røyking var vanlig, men resultatet støtter forsiktighet ved øyesykdom [12].

Pasienter med mild aktiv orbitopati som likevel behandles med radioaktivt jod, bør få glukokortikoidprofylakse etter spesialistvurdering. Røykeslutt er sentralt [13,14].

Kirurgi

Total tyreoidektomi gir rask og definitiv kontroll. Den er særlig egnet ved:

• stort struma eller kompresjonssymptomer
• mistenkt eller bekreftet malignitet
• samtidig nodulus med operasjonsindikasjon
• aktiv moderat eller alvorlig Graves' orbitopati
• behov for rask definitiv behandling
• alvorlig eller residiverende sykdom når andre alternativer er uegnede
• graviditet der tyreostatika ikke kan brukes, vanligvis i andre trimester

Pasienten bør om mulig være klinisk og biokjemisk velkontrollert før operasjonen. Kortvarig preoperativ behandling med jod kan redusere blodstrøm og blødning ved Graves' sykdom. Operasjonen bør utføres av kirurg med stor erfaring i tyreoideakirurgi, fordi dette reduserer risikoen for permanent hypoparatyreoidisme og recurrensparese [1,4].

Dersom tyreostatika er kontraindisert eller utilstrekkelig, kan jod, glukokortikoid, betablokkade, kolestyramin, litium eller plasmaferese brukes i spesialisthelsetjenesten. En systematisk oversikt viste at slik behandling kunne senke fritt T4 med ca. 53 prosent og fritt T3 med ca. 68 prosent før operasjon, men grunnlaget bestod hovedsakelig av mindre observasjonsstudier [17].

Toksisk multinodulært struma og toksisk adenom

Radioaktivt jod eller kirurgi er vanligvis definitiv behandling. Tyreostatika brukes for å gjenopprette eutyreose før behandlingen eller som langvarig behandling når definitiv behandling ikke er egnet. Spontan remisjon er uvanlig, og residiv etter seponering av tyreostatika er forventet [1].

Kirurgi foretrekkes ofte ved stort struma, kompresjonssymptomer, mistenkt malignitet eller behov for rask kontroll. Radioaktivt jod er ofte egnet ved mindre struma og høy operasjonsrisiko.

Destruktiv tyreoiditt

Tyreostatika og radioaktivt jod har ingen effekt fordi hormonsyntesen ikke er økt.

• Betablokkere brukes ved plagsomme tyreotoksiske symptomer.
• Subakutt smertefull tyreoiditt behandles med antiinflammatorisk legemiddel.
• Ved sterke smerter eller uttalt inflammasjon kan prednisolon 15 til 40 mg daglig brukes med gradvis nedtrapping over fire til seks uker [1].
• Den hypotyreote fasen behandles med levotyroksin dersom den er uttalt, symptomgivende, langvarig eller foreligger ved ønske om graviditet.

Amiodaronindusert tyreotoksikose

Håndteringen skal skje i samarbeid mellom endokrinolog og kardiolog.

• Type 1 behandles med høy dose tyreostatika, iblant med kortvarig tillegg av perklorat der dette er tilgjengelig.
• Type 2 behandles med glukokortikoid.
• Ved uklar eller blandet form kan kombinasjonsbehandling være nødvendig.
• Ved raskt forverret hjertefunksjon eller malign arytmi kan akutt tyreoidektomi være livreddende.

Dopplerultralyd er ofte veiledende. Økt blodstrøm taler for type 1, mens fravær av hypervaskularitet taler for type 2. En underliggende nodulær kjertel utelukker likevel ikke destruktiv type 2-sykdom [16].

Om amiodaron skal seponeres, avgjøres individuelt. Den lange halveringstiden innebærer at seponering ikke gir rask effekt, og fortsatt behandling kan være nødvendig ved alvorlig arytmi.

Tyreotoksisk krise

Behandling skal startes umiddelbart i intensivmiljø. Vent ikke på laboratoriebekreftelse dersom den kliniske mistanken er sterk.

Behandlingen omfatter:

1. Tyreostatika i høy dose.
2. Uorganisk jod etter eller sammen med tyreostatika i henhold til lokal prosedyre.
3. Glukokortikoid.
4. Forsiktig betablokkade tilpasset sirkulasjon og hjertefunksjon.
5. Væske, oksygen, temperaturkontroll og behandling av elektrolyttforstyrrelser.
6. Aktiv behandling av utløsende årsak, ofte infeksjon eller avbrutt behandling med tyreostatika.
7. Organspesifikk intensivbehandling ved hjertesvikt, sjokk, leverpåvirkning eller nevrologisk svikt.

Propyltiouracil har tradisjonelt vært foretrukket fordi det reduserer konverteringen av T4 til T3. Japanske data har imidlertid ikke vist noen tydelig mortalitetsforskjell mellom propyltiouracil og tiamazol ved tyreotoksisk krise [19]. Valget bør tas sammen med endokrinolog og intensivlege.

Graviditet og amming

Graves' sykdom og gestasjonell forbigående tyreotoksikose er de vanligste årsakene under graviditet. Graviditetstilpassede og metodespesifikke referanseområder skal brukes. Gestasjonell tyreotoksikose er vanligvis mild, TRAb-negativ og selvbegrensende rundt svangerskapsuke 14 til 20. Tyreostatika er sjelden nødvendig [20].

Manifest hypertyreose ved Graves' sykdom behandles med laveste effektive dose tyreostatika:

• propyltiouracil foretrekkes i første trimester
• overgang til tiamazol vurderes etter første trimester for å redusere risikoen for propyltiouracilrelatert leverskade
• fritt T4 holdes i øvre del av svangerskapets referanseområde eller like over
• block and replace skal ikke brukes

Både tiamazol og propyltiouracil passerer placenta. For kraftig behandling kan gi føtal hypotyreose og struma. Radioaktivt jod er absolutt kontraindisert. Dersom kirurgi er nødvendig, foretrekkes andre trimester [1,20].

TRAb skal kontrolleres hos gravide med nåværende eller tidligere Graves' sykdom, også etter kirurgi eller radioaktivt jod, fordi antistoffene kan vedvare og passere placenta. Høye verdier gir grunnlag for obstetrisk og føtal oppfølging [5].

Moderate doser tyreostatika kan brukes under amming etter individuell vurdering. Svenske doseringsanbefalinger og oppfølging hos barnelege bør følges.

Universell screening av alle gravide identifiserer flere tilfeller, men har ikke vist tydelig bedring med hensyn til preeklampsi, prematur fødsel eller neonatal mortalitet sammenlignet med målrettet prøvetaking. Evidensen støtter derfor først og fremst prøvetaking ved symptomer eller risikofaktorer [21].

Subklinisk hypertyreose

Behandle underliggende årsak når risikoen vurderes å overstige behandlingsrisikoen. Behandling anbefales eller bør sterkt vurderes ved vedvarende TSH under 0,1 mIE/L hos:

• personer over 65 år
• pasienter med hjertesykdom, atrieflimmer eller hjertesvikt
• pasienter med osteoporose eller høy frakturrisiko
• symptomatiske pasienter
• pasienter med tydelig Graves' sykdom eller autonom nodulær sykdom

Ved TSH 0,1 til nedre referansegrense kan observasjon være rimelig hos yngre asymptomatiske pasienter uten risikofaktorer. Gjenta prøvene og utelukk legemiddeleffekt, graviditet, analyseinterferens og forbigående sykdom.

Observasjonsdata knytter subklinisk hypertyreose til arytmi, hjertesvikt, økt mortalitet og frakturer, særlig når TSH er under 0,1 mIE/L. En gjennomgang av retningslinjer rapporterte mer enn doblet frakturrisiko ved uttalt subklinisk hypertyreose, men nytten av behandling er fortsatt utilstrekkelig undersøkt i randomiserte studier [22]. En metaanalyse av 24 kohorter fant blant annet økt totalmortalitet og frakturrisiko uten noen tydelig generell kjønnsforskjell i sammenhengene [23].

Oppfølging

Etter oppstart med tyreostatika

Kontroller fritt T4 og T3 etter ca. fire uker, tidligere ved alvorlig sykdom eller graviditet. Deretter tilpasses intervallet etter sykdomsgrad og doseendringer. Når eutyreose er oppnådd, kan intervallet forlenges til to eller tre måneder.

TSH kan forbli supprimert lenge og skal ikke alene styre tidlige dosejusteringer. Når TSH har normalisert seg, kan den brukes sammen med fritt T4.

Ved planlagt seponering etter 12 til 18 måneder bør følgende vurderes:

• klinisk og biokjemisk eutyreose
• TRAb
• strumastørrelse
• tidligere sykdomsgrad
• røyking og orbitopati
• pasientens preferanse og mulighet for videre oppfølging

Etter seponering kontrolleres tyreoideaprøver tidlig, for eksempel etter seks til åtte uker, og deretter med lengre intervaller det første året. Residiv er vanligst i løpet av de første seks til tolv månedene, men kan komme senere.

Langvarig behandling med tyreostatika

Ved stabil lavdosebehandling kontrolleres TSH og fritt T4 omtrent hver tredje til sjette måned, deretter eventuelt sjeldnere. Pasienten skal også etter flere års behandling kjenne til symptomene på agranulocytose og leverskade. Sen debut av alvorlig bivirkning er uvanlig, men mulig [10].

Etter radioaktivt jod

Kontroller TSH, fritt T4 og ved behov T3 etter fire til seks uker. Fortsett hver annen til hver tredje måned til funksjonen er stabilisert. Behandle hypotyreose uten unødig forsinkelse, særlig ved orbitopati. Deretter trengs livslang kontroll, vanligvis hver sjette til tolvte måned [13].

Vedvarende hypertyreose etter seks måneder taler for behandlingssvikt og kan gi grunnlag for ny behandling eller kirurgi.

Etter tyreoidektomi

Levotyroksin startes etter total tyreoidektomi. TSH kontrolleres etter ca. seks til åtte uker, og dosen justeres. Kontroller postoperativt kalsium og symptomer på hypokalsemi. Heshet, pustebesvær, tiltakende hevelse på halsen eller parestesier krever rask vurdering.

Etter tyreoiditt

Kontroller TSH og fritt T4 gjennom det bifasiske forløpet. Stille tyreoiditt og postpartumtyreoiditt kan etterfølges av permanent hypotyreose. Årlig TSH-kontroll er rimelig etter postpartumtyreoiditt, særlig ved vedvarende TPO-antistoffer eller tidligere hypotyreot fase.

Orbitopati

Alle pasienter med Graves' sykdom bør spørres om øyesymptomer ved oppfølging. Behandlingsmålet er stabil eutyreose og fullstendig røykeslutt. Aktivitet og alvorlighetsgrad skal vurderes separat. Ny diplopi, svekket syn, forstyrret fargesyn eller korneal eksponering krever rask vurdering av øyelege [15].

Når spesialistkontakt er særlig viktig

• graviditet eller ønske om graviditet
• barn og ungdom
• alvorlig hjerte- eller leversykdom
• amiodaronbehandling
• orbitopati
• stort struma eller kompresjonssymptomer
• nodulus med mistanke om malignitet
• sentral hypertyreose
• bivirkning av tyreostatika
• residiv eller vanskelig kontrollerbar sykdom
• mistenkt tyreotoksisk krise
• tyreotoksisk periodisk paralyse

Kilder

1. De Leo S, Lee SY, Braverman LE. Hyperthyroidism. Lancet 2016. PMID: 27038492
2. Ross DS, Burch HB, Cooper DS et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid 2016. PMID: 27521067
3. Subekti I, Pramono LA. Current Diagnosis and Management of Graves' Disease. Acta Med Indones 2018. PMID: 29950539
4. Kahaly GJ. Management of Graves Thyroidal and Extrathyroidal Disease: An Update. J Clin Endocrinol Metab 2020. PMID: 32929476
5. Kalra S, Selim S, Shrestha D et al. Best practices in the laboratory diagnosis, prognostication, prediction, and monitoring of Graves' disease: role of TRAbs. BMC Endocr Disord 2024. PMID: 39707289
6. Van Uytfanghe K, Ehrenkranz J, Halsall D et al. Thyroid Stimulating Hormone and Thyroid Hormones: An American Thyroid Association Commissioned Review of Current Clinical and Laboratory Status. Thyroid 2023. PMID: 37655789
7. Li S, Ding Z, Li X et al. A meta-analysis: elucidating diagnostic thresholds of peak systolic flow velocities in thyroid arteries for the discrimination of Graves' disease and destructive thyrotoxicosis. Front Endocrinol 2024. PMID: 38911037
8. Berlińska A, Świątkowska-Stodulska R. Clinical use of thyroglobulin: not only thyroid cancer. Endocrine 2024. PMID: 38182855
9. Abraham P, Avenell A, McGeoch SC et al. Antithyroid drug regimen for treating Graves' hyperthyroidism. Cochrane Database Syst Rev 2010. PMID: 20091544
10. Giordani I, Sykiotis GP. A short review of current knowledge regarding long-term treatment of Graves' disease with antithyroid drugs. Hormones 2025. PMID: 39636385
11. Azizi F, Abdi H, Ebadi SA et al. Medical Treatment of Hyperthyroidism: Efficacy and Safety Considerations. Arch Iran Med 2025. PMID: 41852005
12. Ma C, Xie J, Wang H et al. Radioiodine therapy versus antithyroid medications for Graves' disease. Cochrane Database Syst Rev 2016. PMID: 26891370
13. Kim KJ, Song E, Kim M et al. 2025 Korean Thyroid Association Management Guidelines for Radioactive Iodine Therapy in Patients with Hyperthyroidism. Endocrinol Metab 2025. PMID: 40598903
14. Stan MN, Bahn RS. Risk factors for development or deterioration of Graves' ophthalmopathy. Thyroid 2010. PMID: 20578901
15. Li X, Li S, Fan W et al. Recent advances in Graves ophthalmopathy medical therapy: a comprehensive literature review. Int Ophthalmol 2023. PMID: 36272013
16. Cappellani D, Bartalena L, Bogazzi F. Novel concepts in the approach to patients with amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Endocrinol Invest 2024. PMID: 37731073
17. Tian K, Liang T, Yew J et al. Management of perioperative thyrotoxicosis: what to do when standard therapy is contraindicated or fails? Front Endocrinol 2024. PMID: 39722810
18. Satoh T, Isozaki O, Suzuki A et al. 2016 Guidelines for the management of thyroid storm from The Japan Thyroid Association and Japan Endocrine Society. Endocr J 2016. PMID: 27746415
19. Akamizu T. Thyroid Storm: A Japanese Perspective. Thyroid 2018. PMID: 28899229
20. Puthiyachirakal MA, Hopkins M, AlNatsheh T et al. Overview of thyroid disorders in pregnancy. Matern Health Neonatol Perinatol 2025. PMID: 40170119
21. Spencer L, Bubner T, Bain E et al. Screening and subsequent management for thyroid dysfunction pre-pregnancy and during pregnancy for improving maternal and infant health. Cochrane Database Syst Rev 2015. PMID: 26387772
22. Ursem SR, Boelen A, Bruinstroop E et al. A systematic review of subclinical hyperthyroidism guidelines: a remarkable range of recommendations. Eur Thyroid J 2024. PMID: 38758966
23. Fang H, Zhao R, Cui S et al. Sex differences in major cardiovascular outcomes and fractures in patients with subclinical thyroid dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Aging 2022. PMID: 36287183
24. Iqbal QZ, Niazi M, Zia Z et al. A Literature Review on Thyrotoxic Periodic Paralysis. Cureus 2020. PMID: 33005526
25. Rodolico C, Bonanno C, Pugliese A et al. Endocrine myopathies: clinical and histopathological features of the major forms. Acta Myol 2020. PMID: 33305169