Legemiddelutløste hudreaksjoner: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Legemiddelutløste hudreaksjoner omfatter alt fra forbigående morbilliforme eksantemer og urtikaria til livstruende alvorlige kutane legemiddelreaksjoner (SCAR), fremfor alt DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), akutt generalisert eksantematøs pustulose (AGEP), Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN). Den første oppgaven er ikke å navngi utslettet nøyaktig, men å identifisere høyrisikotegn: hudsmerte, ansiktsødem, purpura eller gråaktig misfarging, pustler, blærer, epidermal avløsning, slimhinneaffeksjon, feber, lymfadenopati, eosinofili, cytopeni eller tegn på organaffeksjon. Disse funnene tilsier umiddelbar seponering av mistenkte og ikke-nødvendige legemidler, akutt dermatologisk vurdering og vanligvis sykehusinnleggelse [1].

Diagnosen bygger først og fremst på morfologi, tidsforløp, fullstendig legemiddelanamnese og målrettet prøvetaking. Et ukomplisert morbilliformt eksantem oppstår oftest 2 til 21 dager etter behandlingsstart og går tilbake i løpet av omtrent to uker. AGEP utvikles ofte i løpet av ett til to døgn, DRESS vanligvis etter 2 til 8 uker og SJS/TEN oftest etter 4 til 28 dager. Hudbiopsi er særlig viktig ved blærer, pustler, purpura, mistenkt vaskulitt eller diagnostisk usikkerhet. Ved SJS/TEN skal ALDEN (algorithm of drug causality for epidermal necrolysis) brukes til kausalitetsvurdering og SCORTEN (severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis) til prognostisering.

Behandlingen starter alltid med seponering av det utløsende legemidlet. Morbilliforme eksantemer behandles med fuktighetskrem, lokal glukokortikoid og ved behov et annengenerasjons H1-antihistamin. Anafylaksi behandles umiddelbart med adrenalin 0,01 mg/kg intramuskulært, maksimalt 0,5 mg per dose. DRESS med betydelig organaffeksjon behandles vanligvis med systemisk glukokortikoid og langsom nedtrapping. AGEP krever oftest bare seponering og lokalbehandling. SJS/TEN krever multidisiplinær intensiv støttebehandling. Evidensen for systemisk immunmodulering ved SJS/TEN er svak. Etanercept kan muligens redusere mortaliteten sammenlignet med glukokortikoid (lav evidensgrad), mens evidensen for ciklosporin er svært usikker.

Bakgrunn og epidemiologi

Kutane legemiddelreaksjoner kan være immunologiske eller ikke-immunologiske. Begrepet legemiddelallergi bør reserveres for en immunologisk mediert reaksjon. En tidsmessig sammenheng mellom legemiddel og utslett påviser ikke i seg selv kausalitet. Infeksjoner, grunnsykdom, andre samtidig administrerte legemidler og interaksjoner mellom legemiddel og infeksjon kan gi det samme kliniske bildet.

Legemiddelbivirkninger kompliserer anslagsvis 10 til 20 prosent av alle sykehusopphold, mens nyoppståtte kutane overfølsomhetsreaksjoner er rapportert hos omkring 2 prosent av innlagte pasienter. Antibiotika, særlig betalaktamer, er hyppige mistenkte legemidler, men en stor andel av registrerte antibiotikaallergier kan ikke bekreftes ved strukturert utredning [2]. Feilaktige allergimerkinger fører til bruk av mer bredspektrede antibiotika, flere bivirkninger og økt risiko for helsetjenesteassosierte infeksjoner.

De fleste hudreaksjoner er lette morbilliforme eksantemer. SCAR er sjeldne, men klinisk viktige. Validerte populasjonsregistre angir en insidens av SJS/TEN på omkring 1 til 2 tilfeller per million innbyggere per år. Mortaliteten er under 10 prosent ved SJS, men kan overstige 40 prosent ved TEN. DRESS forekommer anslagsvis hos 1 av 1 000 til 1 av 10 000 eksponerte for høyrisikolegemidler og har en mortalitet på opptil omkring 10 prosent. AGEP har en insidens på omkring 1 til 5 tilfeller per million innbyggere per år og en mortalitet under 5 prosent [3].

Vanlige høyrisikolegemidler ved SCAR er:

• allopurinol
• karbamazepin, lamotrigin, fenytoin og fenobarbital
• trimetoprim-sulfametoksazol og andre antibakterielle sulfonamider
• vankomycin
• dapson og sulfasalazin
• aminopenicilliner og visse andre antibiotika
• oksikamderivater blant NSAID
• nevirapin
• terbinafin
• hydroksyklorokin
• immunsjekkpunkthemmere

Risikoens størrelse og reaksjonens fenotype varierer mellom legemidlene. Et vanlig legemiddel som nylig er startet, er ikke automatisk den mest sannsynlige årsaken. Ved SJS/TEN kan for eksempel et antipyretikum som ble startet mot prodromal feber, feilaktig bli utpekt som utløsende legemiddel.

Patofysiologi

Umiddelbare reaksjoner med urtikaria, angioødem og anafylaksi skyldes vanligvis mastcelleaktivering. Den kan være IgE-mediert, men enkelte legemidler, for eksempel opioider, fluorokinoloner og vankomycin, kan aktivere mastceller uten legemiddelspesifikt IgE.

Forsinkede eksantemer og SCAR er hovedsakelig T-cellemedierte. Legemidlet eller en metabolitt kan binde seg kovalent til et protein, interagere direkte med HLA eller T-cellereseptoren, eller endre hvilke kroppsegne peptider som presenteres. De aktiverte T-cellene rekrutterer deretter ulike effektorceller avhengig av fenotype. Cytotoksiske T-celler og granulysin dominerer ved SJS/TEN, eosinofil inflammasjon ved DRESS og nøytrofil inflammasjon ved AGEP [3].

Hudresidente hukommelses-T-celler kan bidra til at reaksjonen kommer tilbake etter ny eksponering. Dette er særlig tydelig ved fiksert legemiddelutslett, der det samme hudområdet angripes ved gjentatte episoder [4].

Enkelte reaksjoner har sterke legemiddelspesifikke HLA-assosiasjoner. Viktige eksempler er HLA-B15:02 ved karbamazepinutløst SJS/TEN, HLA-B58:01 ved allopurinolutløst SCAR, HLA-B57:01 ved abakaviroverfølsomhet, HLA-B13:01 ved dapsonoverfølsomhet og HLA-A*32:01 ved vankomycinutløst DRESS. Sammenhengene varierer med genetisk bakgrunn og er ikke generelle allergimarkører.

Klinisk bilde

Høyrisikotegn på en alvorlig reaksjon

Følgende funn skal betraktes som høyrisikotegn:

• hudsmerte eller uttalt ømhet
• gråaktige, purpuriske eller atypiske målskivelignende lesjoner
• blærer, positivt Nikolskys tegn eller epidermal avløsning
• pustler, særlig utbredte ikke-follikulære pustler
• erosjoner i munn, øyne, genitalia eller annen slimhinne
• ansiktsødem, særlig periorbitalt og på ørene
• affeksjon av håndflater eller fotsåler
• høy feber, allmennpåvirkning eller lymfadenopati
• eosinofili, atypiske lymfocytter, leukopeni eller trombocytopeni
• hepatitt, nyreskade, pneumonitt, myokarditt eller annen organaffeksjon
• raskt progredierende eller svært utbredt utslett

Et positivt Nikolskys tegn er ikke spesifikt for SJS/TEN og forekommer også ved andre bulløse sykdommer.

Morbilliformt legemiddelutslett

Det vanligste legemiddelutslettet består av symmetriske erytematøse makler og små papler som starter på truncus og sprer seg til ekstremitetene. Kløe og lett feber kan forekomme, men slimhinner, ansikt, håndflater og fotsåler er vanligvis spart. Utslettet oppstår typisk 2 til 21 dager etter behandlingsstart. Ved tidligere sensibilisering kan reaksjonen komme i løpet av noen døgn [1].

En lett reaksjon kan av og til følges under fortsatt behandling dersom legemidlet er nødvendig og pasienten ikke har høyrisikotegn. Dette krever dokumentert risikovurdering, daglig klinisk revurdering og gjentatt blodprøvetaking ved minste mistanke om systemisk påvirkning. Nye høyrisikotegn innebærer umiddelbar seponering.

Urtikaria, angioødem og anafylaksi

Urtikaria består av flyktige kløende kvadler som vanligvis forsvinner i løpet av 24 timer uten gjenværende misfarging. Legemiddelutløst urtikaria kan være allergisk eller skyldes direkte mastcelleaktivering. Anafylaksi skal mistenkes ved akutt debut av hud- eller slimhinnesymptomer sammen med luftveispåvirkning, hypotensjon eller uttalte gastrointestinale symptomer. Anafylaksi kan også forekomme uten hudsymptomer [5].

Angioødem uten urtikaria hos en pasient som behandles med ACE-hemmer, er vanligvis bradykininmediert. Det responderer dårlig på antihistamin, glukokortikoid og adrenalin, men truet luftvei skal alltid håndteres umiddelbart. ACE-hemmeren skal seponeres permanent [6,7].

Fiksert legemiddelutslett

Fiksert legemiddelutslett gir én eller flere skarpt avgrensede runde eller ovale erytematøse, fiolette eller brunaktige lesjoner. De oppstår vanligvis i løpet av timer etter reeksponering og tilheler med postinflammatorisk hyperpigmentering. Det samme stedet reaktiveres ved ny eksponering, men nye områder kan komme til [8].

Generalisert bulløst fiksert legemiddelutslett kan gi omfattende blæredannelse og etterligne SJS/TEN. Kort latenstid, tidligere lignende episoder, skarpt avgrensede lesjoner, bevart hud mellom lesjonene og begrenset øyeaffeksjon taler for diagnosen.

Fototoksiske og fotoallergiske reaksjoner

Fototoksisitet ligner en kraftig solforbrenning på lyseksponert hud og kan oppstå allerede ved første eksponering. Fotoallergi er eksematøs, krever sensibilisering og kan spre seg utenfor lyseksponerte områder. Vanlige fotosensibiliserende legemidler er doksysyklin, hydroklortiazid, amiodaron, vorikonazol, naproksen, piroksikam og vemurafenib [9].

Lichenoid legemiddelreaksjon

Lichenoide reaksjoner gir symmetriske erytematøse eller fiolette papler, av og til med skjelling og uttalt hyperpigmentering. Latenstiden er ofte lang, i én sammenstilling i gjennomsnitt omkring 16 uker, og tilheling etter seponering kan ta flere måneder. Immunsjekkpunkthemmere og tyrosinkinasehemmere er nå hyppig rapporterte årsaker [10]. I motsetning til ved SCAR kan det ansvarlige legemidlet av og til fortsettes dersom nytten er stor og hudsykdommen kan kontrolleres med lokalbehandling.

Akutt generalisert eksantematøs pustulose

AGEP kjennetegnes av plutselig oppståtte små, sterile og ikke-follikulære pustler på et ødematøst erytem. Utslettet starter ofte i ansiktet eller i de store hudfoldene og generaliseres raskt. Feber og nøytrofili er vanlig. Eosinofili forekommer hos opptil en tredjedel. Slimhinneaffeksjon er vanligvis lett og begrenset til ett område [11].

Antibiotikautløst AGEP oppstår ofte i løpet av 24 til 48 timer. Andre legemidler kan gi en latenstid på én til flere uker. Lever-, nyre- eller lungeaffeksjon forekommer hos omkring 17 til 20 prosent. Pustlene etterfølges typisk av overfladisk deskvamasjon og forsvinner i løpet av noen dager til to uker etter seponering.

DRESS

DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) er et langvarig multisystemisk syndrom. Typiske funn er:

• feber
• utbredt infiltrert morbilliformt eksantem
• ansikts- og øreødem
• lymfadenopati
• eosinofili og av og til atypiske lymfocytter
• lever-, nyre-, lunge- eller hjerteaffeksjon

Latenstiden er vanligvis 2 til 8 uker, men kan være lengre for allopurinol og antiepileptika. Raskere debut forekommer ved reeksponering, betalaktamer og kontrastmidler. Eosinofili kan mangle tidlig og må ikke brukes til å avskrive diagnosen. Leveren er det hyppigst affiserte organet [12].

Myokarditt er sjelden, men har høy mortalitet. Brystsmerter, dyspné, arytmi eller sirkulatorisk påvirkning tilsier umiddelbar troponinmåling, EKG og ekkokardiografi. Allopurinol, lamotrigin, vankomycin, amoksicillin og karbamazepin er blant de hyppigst rapporterte utløsende legemidlene [13].

Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse

SJS/TEN starter ofte med feber, sår hals, hoste, svie i øynene og sykdomsfølelse. Deretter tilkommer hudsmerte, atypiske flate målskivelignende lesjoner, mørkerøde eller purpuriske makler, blærer og epidermal avløsning. Smertefulle erosjoner i munn, øyne og genitalia er typiske [14].

Klassifikasjonen baseres på andelen av kroppsoverflaten med allerede avløst eller mekanisk avløsbar epidermis:

Erytem uten avløsbar epidermis regnes ikke med. Pasientens håndflate inkludert fingre tilsvarer omtrent 1 prosent av kroppsoverflaten. Utbredelsen skal dokumenteres daglig.

Utredning og diagnostikk

Akutt vurdering

Undersøk hele huden i god belysning. Inspiser munnhule, lepper, konjunktiva, genitalia og perianalt. Hos personer med mørkere hud kan erytem være diskret. Palpasjon med tanke på varme, infiltrasjon, ødem og smerte samt sammenligning med upåvirket hud forbedrer vurderingen.

Dokumenter:

• utslettets morfologi og første lokalisasjon
• kløe eller smerte
• slimhinneaffeksjon
• feber og allmennpåvirkning
• ansiktsødem og lymfadenopati
• anslått kroppsoverflate
• fotografier med pasientens samtykke
• dag for første hud- eller slimhinnesymptom

Basal prøvetaking ved høyrisikoutslett omfatter:

• blodstatus med differensialtelling og blodutstryk
• CRP
• natrium, kalium, kreatinin, urea og bikarbonat
• ALAT, ASAT, ALP, bilirubin, albumin og INR
• urinstiks og ved behov urinsediment
• glukose
• troponin, kreatinkinase og NT-proBNP ved mulig DRESS eller hjertesymptomer
• blodgass ved omfattende SJS/TEN eller respiratorisk påvirkning

Ytterligere undersøkelser styres av klinikken. Eksempler er røntgen thorax eller CT ved pneumonitt, ultralyd ved leversykdom og mikrobiologisk prøvetaking ved infeksjonstegn.

Legemiddelanamnese og kausalitet

Sett opp en tidslinje over alle reseptbelagte legemidler, reseptfrie preparater, naturlegemidler, injeksjoner, kontrastmidler og preparater som brukes intermitterende. Angi startdato, doseendringer, siste dose, tidligere eksponering og indikasjon. Ta særlig hensyn til legemidlets halveringstid samt lever- og nyrefunksjon.

Ved SJS/TEN bør ALDEN brukes for hvert mulig legemiddel. Algoritmen veier sammen latenstid, om legemidlet fortsatt var i kroppen ved reaksjonsstart, tidligere eksponering, seponering, legemidlets kjente risiko og alternative årsaker [15].

Hudbiopsi

Hudbiopsi er ikke rutinemessig nødvendig ved et typisk lett morbilliformt eksantem. Histologien kan ikke sikkert skille et slikt legemiddelutslett fra virusutslett eller tidlig graft-versus-host-sykdom [1].

Biopsi anbefales ved:

• blærer eller epidermal avløsning
• purpura, nekrose eller mistenkt vaskulitt
• pustler
• atypiske målskivelesjoner
• mistenkt autoimmun bulløs sykdom
• diagnostisk usikkerhet med allmennpåvirkning

Ved SJS/TEN ses spredte nekrotiske keratinocytter tidlig og nekrose gjennom hele epidermis med subepidermal spalting senere. AGEP viser subkorneale eller intraepidermale nøytrofile pustler, ofte med papillært dermalt ødem og eosinofile. Ved mistenkt autoimmun bulløs dermatose tas også perilesjonal biopsi til direkte immunfluorescens [16].

Diagnostiske skåringsverktøy

RegiSCAR for DRESS veier sammen feber, lymfadenopati, eosinofili, atypiske lymfocytter, hudutbredelse og morfologi, organaffeksjon, langvarig forløp og utelukkelse av alternative diagnoser. Sluttskåren klassifiserer tilfellet som ikke DRESS, mulig, sannsynlig eller sikker DRESS. Verktøyet bør brukes serielt, fordi eosinofili og organaffeksjon kan tilkomme etter at utslettet har debutert.

EuroSCAR for AGEP omfatter pustlenes utseende, erytem, distribusjon, deskvamasjon, slimhinneaffeksjon, akutt debut, tilheling innen 15 dager, feber, nøytrofili og histopatologi [11].

Ved SJS/TEN beregnes SCORTEN første og tredje innleggelsesdøgn. Hvert oppfylt kriterium gir 1 poeng:

SCORTEN er et prognostisk verktøy og ikke et diagnostisk kriterium.

Allergologisk etterutredning

Prikktest og intradermaltest brukes først og fremst ved umiddelbare reaksjoner. For penicillin har kombinasjonen av validert hudtest og negativ provokasjon svært høy negativ prediktiv verdi [2].

Epikutantest og intradermaltest med sen avlesning kan bidra ved enkelte forsinkede reaksjoner, særlig AGEP, DRESS og fiksert legemiddelutslett. Sensitiviteten varierer med legemiddel og fenotype. Ved SJS/TEN er epikutantestens sensitivitet lav, og intradermaltest bør unngås [17,18].

Kontrollert legemiddelprovokasjon er referansemetoden for å utelukke overfølsomhet etter mange lette legemiddelreaksjoner. Provokasjon med det mistenkte legemidlet er kontraindisert etter SJS/TEN og skal som hovedregel unngås etter DRESS, AGEP med organaffeksjon og generalisert bulløst fiksert legemiddelutslett. Lymfocytt-transformasjonstest og ELISpot er hovedsakelig spesial- og forskningsmetoder.

flowchart TD
A["Nytt hudutslett<br>under legemiddelbehandling"] --> B["Vurder hudsmerte, slimhinner,<br>ansiktsødem, pustler og blærer"]
B -->|"Høyrisikotegn"| C["Seponer mistenkte og<br>ikke-nødvendige legemidler"]
B -->|"Ingen høyrisikotegn"| D["Vurder som mulig<br>lett eksantem eller urtikaria"]
C --> E["Blodstatus, lever, nyre,<br>urin og målrettede organprøver"]
E --> F["Dermatologisk vurdering<br>og overvei hudbiopsi"]
F --> G["Klassifiser som DRESS,<br>AGEP, SJS/TEN eller annen reaksjon"]
G --> H["Sykehusinnleggelse og<br>fenotypespesifikk behandling"]
D --> I["Symptomatisk behandling<br>og tett klinisk oppfølging"]
I -->|"Progresjon eller nye høyrisikotegn"| C
I -->|"Regresjon"| J["Dokumenter og planlegg<br>eventuell allergiutredning"]
H --> J

Differensialdiagnoser

Erythema multiforme har vanligvis typiske tredelte målskivelesjoner akralt og er ofte infeksjonsutløst. Hos barn og unge med uttalt mukositt, men sparsom hudsykdom skal reaktiv infeksiøs mukokutan erupsjon vurderes. Generalisert bulløst fiksert legemiddelutslett har raskere debut, tydeligere avgrensede lesjoner og ofte tidligere lokaliserte episoder.

Behandling

Felles prinsipper

Det mistenkte legemidlet skal seponeres umiddelbart ved SCAR, anafylaksi, blæredannelse, vaskulitt eller organaffeksjon. Også ikke-nødvendige legemidler som er startet innenfor den relevante risikoperioden, bør pauses. Livsviktig behandling skal ikke avbrytes ukritisk dersom tidslinjen tydelig taler mot kausalitet.

Konsulter dermatolog tidlig ved alle høyrisikoreaksjoner. Allergolog, klinisk farmakolog, infeksjonslege, intensivlege og organspesialist involveres avhengig av fenotype og alvorlighetsgrad.

Morbilliformt eksantem

Seponer om mulig det mest sannsynlige legemidlet. Behandle med fuktighetskrem og en lokal glukokortikoid med styrke tilpasset lokalisasjon og inflammasjon. Et annengenerasjons H1-antihistamin kan redusere kløe, selv om kløen ved T-cellemedierte eksantemer ikke alltid er histamindrevet.

Kontroller pasienten innen 24 til 72 timer dersom utslettet er utbredt, dersom legemidlet fortsettes eller dersom tidlig SCAR ikke sikkert kan utelukkes. Systemisk glukokortikoid er sjelden nødvendig.

Urtikaria og anafylaksi

Ved isolert urtikaria uten systemisk påvirkning brukes et annengenerasjons H1-antihistamin. Førstegenerasjons sederende antihistaminer bør unngås når et ikke-sederende alternativ finnes [6].

Ved anafylaksi gis adrenalin umiddelbart intramuskulært anterolateralt på låret. Dosen kan gjentas med 5 til 15 minutters intervall. Gi oksygen, etabler intravenøs tilgang og gi krystalloid 20 ml/kg ved sirkulatorisk ustabilitet. Inhalert beta-2-agonist kan gis mot bronkobstruksjon, men erstatter ikke adrenalin. Antihistamin behandler hudsymptomer, men ikke luftveisobstruksjon eller sjokk. Rutinemessig glukokortikoidbehandling er ikke vist å forebygge bifasisk anafylaksi [5].

DRESS

Ved lett sykdom uten betydelig organaffeksjon kan seponering, lokal glukokortikoid, fuktighetskrem og nøye oppfølging med blodprøver være tilstrekkelig. Systemisk glukokortikoid bør vurderes ved for eksempel uttalt hepatitt, nyreskade, pneumonitt, myokarditt, hemofagocytisk lymfohistiocytose eller annen klinisk betydelig organaffeksjon [12].

Prednisolon 0,5 til 1 mg/kg per døgn brukes ofte. Nedtrappingen må vanligvis pågå over minst 6 til 8 uker og av og til 2 til 3 måneder, fordi rask dosereduksjon ofte utløser tilbakefall [19]. Alvorlig myokarditt, pneumonitt eller fulminant hepatitt krever spesialiststyrt intensivbehandling. Ciklosporin og andre steroidsparende behandlinger er brukt ved steroidresistens eller uakseptabel steroidtoksisitet, men evidensen bygger hovedsakelig på små observasjonsstudier.

Intravenøst immunglobulin (IVIG) bør ikke brukes som rutinemessig monoterapi ved DRESS. Antiviral behandling er ikke indisert utelukkende på grunn av laboratoriepåvist HHV-6-reaktivering.

AGEP

Seponering og støttebehandling er tilstrekkelig i de fleste tilfeller. Lokal glukokortikoid, antihistamin mot kløe, febernedsettende behandling og fuktighetskrem i deskvamasjonsfasen kan brukes. Systemisk glukokortikoid kan vurderes ved omfattende inflammasjon eller organaffeksjon, men kontrollerte behandlingsdata mangler. Ciklosporin er brukt i sjeldne alvorlige eller steroidresistente tilfeller [11].

SJS/TEN

Pasienten skal behandles ved en enhet med kompetanse på intensiv hud- og slimhinnebehandling. Brannskadeavdeling kan være egnet ved omfattende avløsning, men SJS/TEN skiller seg fysiologisk fra termiske brannskader, og væskebehovet er vanligvis lavere.

Støttebehandlingen omfatter:

• nøye væske- og elektrolyttbalanse, med diurese på omkring 0,5 til 1 ml/kg per time som veiledning
• varmt pleiemiljø
• tidlig enteral ernæring
• adekvat smertebehandling
• tromboseprofylakse dersom ikke kontraindisert
• ikke-adherente bandasjer og skånsom håndtering
• daglig vurdering av hud, munn, øyne og genitalia
• umiddelbar oftalmologisk vurdering, også ved diskrete øyesymptomer
• dyrkning og antibiotikabehandling ved klinisk infeksjon
• ingen rutinemessig antibiotikaprofylakse

Det finnes ingen sikker evidens for aggressiv debridering fremfor konservativ sårbehandling. Løs epidermis kan ofte etterlates som biologisk bandasje dersom infeksjon og bandasjeproblemer ikke krever noe annet [14,15].

Evidensen for systemisk immunmodulerende behandling er begrenset. En Cochrane-oversikt fant evidens av lav kvalitet for at etanercept muligens reduserer mortaliteten sammenlignet med glukokortikoid, men konfidensintervallet var forenlig med både nytte og skade. Evidensen for ciklosporin, IVIG og glukokortikoider var svært usikker [17]. Behandlingsvalg bør derfor gjøres tidlig av et erfarent multidisiplinært team. Svenske rutiner, tilgjengelighet og godkjente indikasjoner kan avvike fra de internasjonale studiene. Etanercept, ciklosporin og IVIG er ikke etablerte standardbehandlinger for SJS/TEN ved alle svenske avdelinger.

Fiksert legemiddelutslett og fotosensitivitet

Lokalisert fiksert legemiddelutslett behandles med seponering, lokal glukokortikoid og symptomlindring. Generalisert bulløst fiksert legemiddelutslett krever sykehusinnleggelse og ved omfattende hudtap de samme støttebehandlingsprinsippene som SJS/TEN [8].

Ved fotosensitivitet seponeres legemidlet om mulig. Dersom behandlingen må fortsette, kreves lysbeskyttende klær, bredspektret solbeskyttelse med høy beskyttelsesfaktor og minimal UVA-eksponering. Lokal glukokortikoid brukes ved inflammatorisk reaksjon [9].

Doser ved akutte og alvorlige reaksjoner

Dosene for SJS/TEN ovenfor gjengir studerte regimer og skal ikke tolkes som likeverdige anbefalinger. Talidomid skal ikke brukes ved SJS/TEN, fordi en randomisert studie ble avbrutt etter økt mortalitet [19].

Oppfølging og prognose

Etter alle alvorlige reaksjoner skal journalen angi klinisk fenotype, mistenkt legemiddel, tidsforløp, organaffeksjon, biopsisvar og sikkerhetsgrad i kausalitetsvurderingen. Registrer ikke bare ordet allergi. Angi også hvilke strukturelt nærbeslektede legemidler som skal unngås, og hvilke alternativer som er vurdert som trygge.

Ved lett eksantem bør utslettet følges til det er tilhelet. Dersom legemidlet senere er viktig, kan allergologisk vurdering og kontrollert provokasjon vurderes. Mange gamle betalaktamallergimerkinger kan fjernes etter strukturert utredning, men dette gjelder ikke etter SCAR [2].

Etter DRESS følges blodstatus, lever- og nyreprøver til fullstendig normalisering. Ved hjerteaffeksjon kreves kardiologisk oppfølging. Tilbakefall kan oppstå under steroidnedtrapping, ved virusreaktivering eller etter oppstart av nye legemidler. Autoimmune senkomplikasjoner, blant annet tyreoiditt og diabetes, er rapportert. Klinisk oppfølging og tyreoideaprøver bør derfor fortsette i minst 6 til 12 måneder, lenger etter alvorlig eller residiverende sykdom [3,13].

AGEP tilheler vanligvis innen 15 dager uten senkomplikasjoner. DRESS kan derimot vare i måneder. Fiksert legemiddelutslett etterlater ofte langvarig hyperpigmentering og kommer raskt tilbake ved ny eksponering.

Etter SJS/TEN kreves oppfølging av øyne, munnhule, hud, negler og genitalia. Senkomplikasjoner omfatter kronisk tørre øyne, trikiasis, symblefaron, synsnedsettelse, siccasyndrom, pigmentforandringer, arrdannelse, negledystrofi og genitale strikturer. Psykologiske følger som posttraumatisk stresslidelse, angst og depresjon er vanlige og bør etterspørres aktivt [14].

Pasienten bør få skriftlig informasjon eller legemiddelvarselkort. Ved DRESS, SJS/TEN, AGEP med organaffeksjon og generalisert bulløst fiksert legemiddelutslett gjelder permanent unngåelse av det ansvarlige legemidlet. Desensibilisering er ikke egnet etter disse reaksjonene. Profylaktisk HLA-typing før visse legemidler kan være begrunnet avhengig av legemiddel og genetisk bakgrunn, men en negativ test utelukker ikke alle SCAR [20]. Mistenkte alvorlige legemiddelbivirkninger, som SCAR, bør i Sverige rapporteres til Läkemedelsverket. Bivirkningen trenger verken være utredet eller bekreftet for å rapporteres [21].

Kilder

1. Yan A et al. Morbilliform Eruptions: Differentiating Low-Risk Drug Eruptions, Severe Cutaneous Adverse Reactions, Viral Eruptions, and Acute Graft-Versus-Host Disease. American Journal of Clinical Dermatology 2025. PMID: 39888589
2. Blumenthal KG et al. Antibiotic allergy. Lancet 2019. PMID: 30558872
3. Hung SI et al. Severe cutaneous adverse reactions. Nature Reviews Disease Primers 2024. PMID: 38664435
4. Schunkert EM et al. Skin Resident Memory T Cells May Play Critical Role in Delayed-Type Drug Hypersensitivity Reactions. Frontiers in Immunology 2021. PMID: 34497600
5. Cardona V et al. World allergy organization anaphylaxis guidance 2020. World Allergy Organization Journal 2020. PMID: 33204386
6. Kanani A et al. Urticaria and angioedema. Allergy, Asthma and Clinical Immunology 2018. PMID: 30263036
7. Lacuesta G et al. Angioedema. Allergy, Asthma and Clinical Immunology 2024. PMID: 39654054
8. Anderson HJ, Lee JB. A Review of Fixed Drug Eruption with a Special Focus on Generalized Bullous Fixed Drug Eruption. Medicina 2021. PMID: 34577848
9. Montgomery S, Worswick S. Photosensitizing drug reactions. Clinics in Dermatology 2022. PMID: 35190066
10. Maul JT et al. Cutaneous lichenoid drug eruptions: A narrative review evaluating demographics, clinical features and culprit medications. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2023. PMID: 36652271
11. Parisi R et al. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis: Clinical Features, Differential Diagnosis, and Management. American Journal of Clinical Dermatology 2023. PMID: 37156992
12. Wei BM et al. Drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms. Part II diagnosis and management. Journal of the American Academy of Dermatology 2024. PMID: 37516356
13. Liang C et al. Fatal outcome related to drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: a disproportionality analysis of FAERS database and a systematic review of cases. Frontiers in Immunology 2024. PMID: 39737180
14. Shah H et al. Update on Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: Diagnosis and Management. American Journal of Clinical Dermatology 2024. PMID: 39278968
15. Mockenhaupt M. Bullous Drug Reactions. Acta Dermato-Venereologica 2020. PMID: 32039459
16. Frantz R et al. Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: A Review of Diagnosis and Management. Medicina 2021. PMID: 34577817
17. Jacobsen A et al. Systemic interventions for treatment of Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, and SJS/TEN overlap syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022. PMID: 35274741
18. Barbaud A et al. Delayed Skin Testing for Systemic Medications: Helpful or Not? Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 2024. PMID: 38977212
19. Cho YT, Chu CY. Treatments for Severe Cutaneous Adverse Reactions. Journal of Immunology Research 2017. PMID: 29445753
20. Su SC et al. Severe Cutaneous Adverse Reactions: The Pharmacogenomics from Research to Clinical Implementation. International Journal of Molecular Sciences 2016. PMID: 27854302
21. Läkemedelsverket. Vad ska rapporteras? Misstänkta biverkningar av läkemedel. https://www.lakemedelsverket.se/sv/rapportera-biverkningar/lakemedel/misstankt-biverkning-hos-manniska/vad-ar-en-misstankt-biverkning/vad-ska-rapporteras (läst 2026-09-27)